高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識解讀

1、高尿酸血癥和痛風(fēng)治療 中國專家共識解讀 目 錄 共識要點 高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害 高尿酸血癥的分型和診斷標(biāo)準(zhǔn) 高尿酸血癥的篩查與預(yù)防 高尿酸血癥的治療 中國HUA呈高流行、年輕化、男性高于女性、 沿海高于內(nèi)地趨勢 HUA是多種心血管危險因素及疾病的獨立危險因素 HUA治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于藥物選擇 生活指導(dǎo)、避免引起HUA的因素是預(yù)防HUA的核心策略 痛風(fēng)應(yīng)嚴(yán)格控制SUA在360mol/L以下，最好到 300mol/L， 并長期維持) 核 心 信 息 對于無癥狀的HUA，建議應(yīng)予以積極、分層治療 前 言 HUA的患病率達(dá)5%23.5% ，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平 HUA是代謝性疾病

2、的獨立危險因素，與痛風(fēng)更是密不可分 對于無癥狀HUA是否有必要治療及治療標(biāo)準(zhǔn)等問題，尚未達(dá) 成一致意見 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會組織專家共同制定高尿酸血癥 和痛風(fēng)治療中國專家共識，為臨床提供指導(dǎo)作用 目 錄 共識要點 高尿酸血癥的流行病學(xué)及其危害 高尿酸血癥的分型和診斷標(biāo)準(zhǔn) 高尿酸血癥的篩查與預(yù)防 高尿酸血癥的治療 HUA流行病學(xué) HUA的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性 HUA有一定地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)有一定地區(qū)差異，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA患病率高患病率高 與攝入過多高嘌呤食品以及大量飲用啤酒等因素有關(guān)與攝入過多高嘌呤食品以及

3、大量飲用啤酒等因素有關(guān) 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，1998,2（2）：75-78；疾病控制雜志2003年7月第7卷第4期：305-308； 中國熱帶醫(yī)學(xué).2004年第6卷第6期：1083-1084 平均 男性 女性 30 25 20 15 10 5 0 1998上海 2003南京 2004廣州 (%) HUA的危害 大量的研究證據(jù)顯示：大量的研究證據(jù)顯示： HUA與代謝綜合征（與代謝綜合征（Metabolic Syndrome，MS）、）、2型糖尿病、型糖尿病、 高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生 發(fā)展的獨立危險因素

4、發(fā)展的獨立危險因素 The American Journal of Medicine, Vol 125, No 7, July 2012：679-687 美國2007-2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果 （注：5707例痛風(fēng)患者，年齡20歲） 高血壓 2期以上CKD 肥胖 糖尿病 腎結(jié)石 心梗 心衰 腦卒中 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 74% 71% 53% 26% 24% 11% 美國痛風(fēng)患者伴發(fā)病情況 14% 10% HUA與代謝綜合征顯著正相關(guān) 美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（美國第三次全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（1988-1994）對）對8669例年齡在例年

5、齡在20歲歲 以上的患者分析表明，隨著血尿酸（以上的患者分析表明，隨著血尿酸（SUA)升高，升高，MS發(fā)生率明顯增加發(fā)生率明顯增加1。 研究同時發(fā)現(xiàn)，研究同時發(fā)現(xiàn)，SUA水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)2,3。 1.The American Journal of Medicine (2007) 120： 442-447；2.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005, 25: 1038-1044； 3.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62. 600 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10

6、% 0% 18.90% 36% 40.80% 59.70% 62% 70.70% SUA水平與MS發(fā)生率 MS HUA對代謝病危害的相關(guān)機(jī)理（IR） 胰島素抵抗與血尿酸之間存在相互促進(jìn)， 相互影響的關(guān)系 HUA既是胰島素抵抗的原因也是胰島素抵 抗的結(jié)果 SUA是糖尿病發(fā)生的強(qiáng)大而獨立危險因素是糖尿病發(fā)生的強(qiáng)大而獨立危險因素 1.Endocrine, 2011, 40: 109-116；2. Diabetes Care, 2009, 32: 1737-1742； 3. DIABETES CARE , VOLUME31, NUMBER2, F EBRUARY 2008 模型1：校正年齡與性別后；模

7、型2：模型1+BMI+腰圍；模型3：模型2+靜/動脈壓+高密度脂蛋白 HUA是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素 SUA是高血壓發(fā)病的獨立危險 因素 對對18個前瞻性隊列個前瞻性隊列 研究共研究共55607例參試?yán)齾⒃?者的系統(tǒng)回顧和者的系統(tǒng)回顧和 Meta分析顯示：分析顯示： HUA明顯增加高血明顯增加高血 壓發(fā)生的風(fēng)險壓發(fā)生的風(fēng)險(校正校正 RR 1.41, 95% CI 1.230mol/L，高，高 血壓發(fā)生的血壓發(fā)生的1.58) SUA水平每增加水平每增加 60mol/L相對危險相對危險 增加增加13% (95% CI 1.06 1.20) Arthritis Care Res (Hob

8、oken), 2011, 63: 102-110 0 1 3 Selby 1990 Taniguchi 2001 Imazu 2001 Nakanishi 2003 Sundstrom 2005 Peristein 2006 Mellen 2006 Krishnan 2007 Forman 2009 Forman 2007 總計 I-平方=74.5% p=0.000 Shankar 2006 2.19(1.20,3.98) 1.96(1.51,2.53) 2.03(1.02,3.90) 1.58(1.26,1.99) 1.59(1.22,2.07) 1.64(1.41,1.93) 1.08(0

9、.93,1.39) 1.23(1.10,1.38) 1.14(1.09,1.20) 1.08(0.71,1.63) 1.89(1.26,2.82) 1.41(1.23,1.56) 研究ID風(fēng)險比(95%CI) HUA加重代謝綜合征與其互 為因果 HUA是如下代謝綜合征的獨立危險因素：是如下代謝綜合征的獨立危險因素： 2型糖尿病、高血壓型糖尿病、高血壓 HUA與如下代謝綜合征顯著相關(guān)：與如下代謝綜合征顯著相關(guān)： 高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥 SUA可預(yù)測心血管及全因死亡 1.Arthritis Rheum, 2009, 61: 225-232；2.Atheroscle

10、rosis, 2013, 226:220-227 3.Atherosclerosis, 2011, 219: 334-341 我國臺灣一項前瞻性隊列研究中，對41,879 41,879 例男性 和48,514 48,514 例女性（年齡均3535歲），平均隨訪8.2 8.2 1.3 1.3 年。結(jié)果顯示： 血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危 人群（高血壓和糖尿?。┮约暗臀Ｈ巳夯颊叩娜?死亡、總心血管事件和缺血性卒中的獨立危險因素 （TC150 mg/dl, Glu100 mg/dl, BMI27kg/m2 , TC150 mg/dl, Glu100 mg/dl, BMI27kg/m

11、2 , SBP85 mm Hg,SBP85 mm Hg,無降糖和降壓 用藥史） HUA增加缺血性卒中的發(fā)生率 卒中發(fā)生率卒中發(fā)生率 Arthritis 124(22):3629-3634 ACR：尿蛋白肌酐比 MDRD：腎病飲食調(diào)整 P0.05 SUA是慢性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測因素 血尿酸血尿酸392mol/L，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險，發(fā)生慢性腎衰風(fēng)險 明顯增加：明顯增加： 男性增加男性增加94%（HR 1.94 ，95% CI 1.203.14,P=0.007) 女性增加女性增加420%（HR 5.20 ,95% CI 1.9014.2, P=0.01) Nephrol Dial Trans

12、plant (2011) 26: 25582566 隨訪時間（年） 男性 女性 累 計 風(fēng) 險 Q5組(392-480mol/L) Q1-4組 Q5組(392-480mol/L) Q1-4組 SUA是急性腎功能衰竭發(fā)生的強(qiáng)有力預(yù)測因素 2449例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā)例不同尿酸水平的參試者的隊列研究顯示：血尿酸是急慢性腎衰發(fā) 生的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。生的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。 SUA每升高每升高60mol/L，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險增加，發(fā)生急性腎衰的風(fēng)險增加74% （95% CI 33127%） Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 2

13、5582566 隨訪時間（年） 累 計 風(fēng) 險 Q1-4組 Q5組(392-480mol/L) HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因 血尿酸血尿酸0.6mmol/L（10mg/dL）時痛風(fēng)的發(fā)生率為）時痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5% 血尿酸血尿酸0.42mmol/L（7mg/dL）時痛風(fēng)的發(fā)生率僅為）時痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6% Roddy and Doherty Arthritis Research 60(10) : 618-620. 2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304 血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低 267例有過例有過1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，血尿酸次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，血尿酸300

14、mol/L，痛風(fēng)復(fù)，痛風(fēng)復(fù) 發(fā)率不到發(fā)率不到10%，而血尿酸，而血尿酸540mol/L復(fù)發(fā)率將近復(fù)發(fā)率將近80%，是，是 300mol/L患者的患者的8倍之多倍之多 1.Arthritis Rheum 2004;51:3215. 2. 2012 American College of Rheumatology Guidelines for Management of Gout. Arthritis Care 64(10): 1431-1446 英國風(fēng)濕協(xié)會痛風(fēng)指南建議痛風(fēng)控制目標(biāo)為： 血尿酸300mol/L，以利于痛風(fēng)石的溶解 血尿酸越低，痛風(fēng)石溶解越快 研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率

15、呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持 在240mol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快。 （mol/L) SUA濃度 痛 風(fēng) 石 溶 解 速 度 （ m m / 月 ） Arthritis 2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103 薈萃分析顯示： 即使經(jīng)過嚴(yán)格的飲食控制也只能降低10%18%10%18%的SUASUA 或使SUASUA降低6 6090mol/L090mol/L 適當(dāng)堿化尿液 當(dāng)尿pH 6.0以下時，需堿化尿液。尿pH 6.2 6.9有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但 尿pH7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此 堿化尿液過程中要檢測尿pH。 常用藥物：碳酸氫鈉或

16、枸櫞酸氫鉀鈉。 積極治療與SUA升高相關(guān)的危險 因素 積極控制肥胖、MS、T2DM、高血壓、高 脂血癥、CHD或卒中、慢性腎病等。 二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙 坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時， 均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選 擇。 HUA的治療 避免長期使用可能造成尿酸升高的藥避免長期使用可能造成尿酸升高的藥 物物 權(quán)衡利弊后去除可能致尿酸升高藥物，如噻嗪類權(quán)衡利弊后去除可能致尿酸升高藥物，如噻嗪類 及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等 需服用利尿劑且合并需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應(yīng)用噻嗪的患者，避免應(yīng)用噻嗪 類利尿劑類利尿劑 積

17、極治療與積極治療與SUA升高相關(guān)的代謝性及升高相關(guān)的代謝性及 心血管危險因素心血管危險因素 對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避 免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林 （420mol/L(男) SUA360mol/L(女) SUA540mol/L 420（男） 360(女) SUA540mol/L 生 活 指 導(dǎo) + 降 尿 酸 治 療 生活指 導(dǎo)3-6 個月 痛風(fēng)治療路徑 有CV危 險因素 或CV及 代謝性 疾??？ 高 尿 酸 血 癥 有 無 有 無 每3個月檢測SUA，觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生 長期控制目標(biāo)：SUA360mol/L(痛風(fēng)者300mol/L) 無效 中華內(nèi)分泌代謝雜志20

18、13 年11 月第29 卷第11 期 Chin J Endocrinol Metab, November 2013, Vol. 29, No. 11 降尿酸藥物的選擇 目前臨床常見藥物包含目前臨床常見藥物包含 抑制尿酸合成的藥物抑制尿酸合成的藥物-黃嘌呤氧化酶抑制黃嘌呤氧化酶抑制 劑（劑（XOI） 包括別嘌呤醇，非布索坦包括別嘌呤醇，非布索坦 增加尿酸排泄的藥物：增加尿酸排泄的藥物： 包括：苯溴馬隆，丙磺舒包括：苯溴馬隆，丙磺舒 代表藥物：苯溴馬?。阂种颇I小管尿酸代表藥物：苯溴馬隆：抑制腎小管尿酸-陰離子交換陰離子交換 劑劑URAT1，抑制尿酸鹽在腎小管的主動再吸收，增，抑制尿酸鹽在腎小管的主

19、動再吸收，增 加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸加尿酸鹽的排泄，從而降低血尿酸 Cleve Clinic J Med, 2002, 69: 594-608. 密切監(jiān)測別嘌呤醇的超敏反應(yīng) 別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原別嘌呤醇相關(guān)的嚴(yán)重超敏反應(yīng)與白細(xì)胞抗原 HLA- B*5801密切相關(guān)密切相關(guān) 中國漢族、泰國中國漢族、泰國 基因陽性率基因陽性率6-10%，朝鮮族，朝鮮族 12%，白人僅為，白人僅為2% 2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會（年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）建議：亞裔人群使用前，應(yīng)行）建議：亞裔人群使用前，應(yīng)行HLA- B*5801快快 速速PCR檢測，陽性者禁用檢測，陽性者禁用 最常見的是剝

20、脫性皮炎，死亡率達(dá)最常見的是剝脫性皮炎，死亡率達(dá)20%25% 使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險因素使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險因素 Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461 嚴(yán)重藥疹 中毒性表皮壞死 松解癥 Stevens- Johnson綜合征 系統(tǒng)性疾病 （嗜酸性粒細(xì)胞 增多癥、脈管炎 ） 別嘌呤醇 作用機(jī)制 結(jié)構(gòu)和嘌呤類似非選擇性抑制酶活性 影響其他嘌呤及嘧啶代謝。 除了抑制黃嘌呤氧化酶（XO）之外，還抑制嘌呤和嘧啶 通路的其他酶嘌呤和嘧啶代謝中的其它酶類( 如:鳥嘌呤脫 氨酶、嘧啶核苷磷酸化酶、嘌呤核

21、苷磷酸化酶等)。 導(dǎo)致不良反應(yīng)較多，毒副作用比較大 服用該藥的患者中，約有5%的患者不耐受，因為它的毒 副作用而終止治療，可能出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)、腎損 害以及致命的過敏性肝壞死。約有2%的病人不良反應(yīng)嚴(yán) 重，這其中的20%甚至死亡。 只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶(XO) 需重復(fù)大劑量給藥維持較高的藥物水平 導(dǎo)致藥物蓄積, 從而產(chǎn)生藥物毒性。 別嘌呤醇 起始劑量100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的 患者起始劑量 50mg/d 每周可遞增50100mg，一日最大量 600mg 肌酐清除率檢查腎功能： - Ccr60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d - Ccr20ml/min的腎

22、功能 不全患者 成人50mg起始，每日一次，早餐后服用 約90%患者在1周內(nèi)降到360mol/L，個別未達(dá)標(biāo)者在此后2周 內(nèi)可增加劑量至75-100mg/天 初始用藥前2周，注意堿化尿液，使尿液PH維持在6.26.9之間 初期保持充足飲水15002000ml，以促進(jìn)尿酸排泄 丙磺舒 用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至 一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平 調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。 注意事項：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫 氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品 時應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成

23、 腎結(jié)石，必要時同時服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和 尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。 禁忌證：對本品及磺胺類藥過敏者。肝腎功能不全者 。伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、 放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有 尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人 、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控 制時不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng) 用原來的用量，同時給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治 療。 尿酸酶（uricase） 尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊 素，從而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase）， 又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起 的高尿酸血癥患者； 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）， 靜脈注射使用。二者均有快速、強(qiáng)