再生障礙性貧血2009

1、再生障礙性貧血再生障礙性貧血 （aplastic anemia,aaaplastic anemia,aa） 南昌大學一附院血液科南昌大學一附院血液科 李李 菲菲 company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 company logo 定義和概述定義和概述 原發(fā)性骨髓造血功能衰竭綜合癥原發(fā)性骨髓造血功能衰竭綜合癥 （獲得（獲得 性）性） 骨髓造血功能低下、全血細胞減少骨髓造血功能低下、全血細胞減少 貧血、出血、感染貧血、出血、感染 免

2、疫抑制劑治療有效免疫抑制劑治療有效 v發(fā)病率：發(fā)病率：我國為我國為7.4/1007.4/100萬，萬，可發(fā)生于各年可發(fā)生于各年 齡段，以青壯年占多數(shù)，男女發(fā)病率無明齡段，以青壯年占多數(shù)，男女發(fā)病率無明 顯差別。顯差別。 company logo 重型再障重型再障 （severe severe aplastic aplastic anemia,saaanemia,saa） aaaa 非重型再障非重型再障 （non-severe non-severe aplastic aplastic anemia,nsaaanemia,nsaa） 分分 型型 極重型再極重型再 障障vsaavsaa 急性再障急性

3、再障 (acute (acute aplastic aplastic anemia,aaaanemia,aaa） aaaa 慢性再障慢性再障 （chronic chronic aplastic aplastic anemia,caaanemia,caa） 分分 型型 重型再障重型再障-型型 (saa- )(saa- ) 重型再障重型再障-型型 (saa- ) (saa- ) 慢性再障病程中病情惡化與慢性再障病程中病情惡化與 急性再障相同急性再障相同 company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查

4、 4 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 病病 因因 發(fā)病原因不明確，可能為：發(fā)病原因不明確，可能為： 病毒感染：肝炎病毒、微小病毒病毒感染：肝炎病毒、微小病毒b b 1 19 9 (human parvovirus b (human parvovirus b19 19) ) 化學因素：氯霉素、苯化學因素：氯霉素、苯 放射線放射線 免疫異常免疫異常 各各類可以引起骨髓抑制的藥物類可以引起骨髓抑制的藥物( (氯霉氯霉素及素及抗腫瘤藥、磺抗腫瘤藥、磺 胺類胺類) )和工業(yè)用化學物品和工業(yè)用化學物品( (苯苯) )。 與劑與劑量有關量有關( (如苯及各種抗腫瘤藥如苯及各種抗腫瘤

5、藥) )，只要接受了足夠，只要接受了足夠 的劑量，任何人都能發(fā)生再生障礙性貧血的劑量，任何人都能發(fā)生再生障礙性貧血。 抗抗生生素素, ,磺磺胺胺藥藥, ,殺殺蟲劑等引起再障與劑量關系不大，蟲劑等引起再障與劑量關系不大， 而和個人的敏感性有關。后者的后果往往較為嚴重。而和個人的敏感性有關。后者的后果往往較為嚴重。 一一 藥物與化學品藥物與化學品 1 1. .生物分子的電離和生物分子的電離和/ /或激或激發(fā)發(fā) 2.2.水的原發(fā)輻解產(chǎn)物，水的原發(fā)輻解產(chǎn)物，損害損害dnadna的分子結的分子結構構 3.3.抑制有絲分裂抑制有絲分裂，如細胞在分裂期受到嚴重，如細胞在分裂期受到嚴重 抑制，則細胞迅速瀕于死

6、抑制，則細胞迅速瀕于死亡亡 4.4.破壞了骨髓微環(huán)破壞了骨髓微環(huán)境境 5.5.遲發(fā)效遲發(fā)效應應 二二 電離輻射電離輻射 血行播散性肺結核、傷寒等的細菌毒素對血行播散性肺結核、傷寒等的細菌毒素對 造血功能有抑制作用造血功能有抑制作用 病毒性肝炎患者，乙型或丙型肝炎病毒病毒性肝炎患者，乙型或丙型肝炎病毒 三三 生物因素生物因素 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿： pnh-aa pnh-aa綜合癥，約綜合癥，約20%30%20%30%的的 pnhpnh可伴有再障，可伴有再障，15%15%再障可發(fā)再障可發(fā) 生顯性的生顯性的pnhpnh。 免疫因素，妊娠免疫因素，妊娠 四四 其他其他 (1

7、)(1)苯及其有關物苯及其有關物 (2)(2)電離輻射電離輻射(x(x線線, ,放射性核素放射性核素,射線射線) ) (3)(3)烷化劑烷化劑: :氮芥及其衍生物氮芥及其衍生物 (4)(4)抗代謝物抗代謝物:6:6巰基嘌呤巰基嘌呤 (5)(5)某些抗腫瘤藥物某些抗腫瘤藥物: :絲裂霉素及阿霉素絲裂霉素及阿霉素 與劑量有關的致病因素與劑量有關的致病因素 (1)(1) 抗生素抗生素: :氯霉素氯霉素等等 (2)(2) 有機砷有機砷 (3)(3) 磺胺類磺胺類 (4)(4) 抗癲癇藥物抗癲癇藥物: :苯妥英鈉苯妥英鈉 (5)(5) 抗甲狀腺藥抗甲狀腺藥: :他巴唑他巴唑, ,甲基硫氧嘧啶甲基硫氧嘧啶

8、 (6)(6) 抗風濕藥：抗風濕藥：阿司匹林阿司匹林 (7)(7) 鎮(zhèn)靜藥：鎮(zhèn)靜藥：氯丙嗪氯丙嗪等等 (8)(8) 抗組織胺藥：異丙嗪抗組織胺藥：異丙嗪 (9)(9) 抗結核藥：抗結核藥：異煙肼異煙肼 (10)(10)抗瘧藥抗瘧藥 (11)(11)殺蟲劑殺蟲劑 (12)(12)其他：其他：染發(fā)劑染發(fā)劑，汞等，汞等 偶偶爾引起再障的因素爾引起再障的因素 company logo 發(fā)發(fā) 病病 機機 制制 造血干造血干/ /祖細胞缺陷祖細胞缺陷 t t細胞介導的骨髓免疫損傷細胞介導的骨髓免疫損傷 造血微環(huán)境損傷造血微環(huán)境損傷 company logo 發(fā)發(fā) 病病 機機 制制 表現(xiàn)表現(xiàn): :造血干造血

9、干( (祖祖) )細胞量和質的改變細胞量和質的改變 v cd34cd34 細胞 細胞 v g-cfug-cfu、cfu-e cfu-e 、cfucfugmgm集落形成集落形成 能力能力 v骨髓移植可使部分患者造血重建骨髓移植可使部分患者造血重建 1. 1. 造血干造血干/ /祖細胞缺陷（種子學說）祖細胞缺陷（種子學說） 發(fā)病機制發(fā)病機制 表現(xiàn)表現(xiàn): : 骨髓基質細胞培養(yǎng)生長差骨髓基質細胞培養(yǎng)生長差 血竇破壞血竇破壞 骨髓基質細胞受損的病人骨髓移植后植骨髓基質細胞受損的病人骨髓移植后植 入的細胞不能很好增殖，故認為患者的入的細胞不能很好增殖，故認為患者的 發(fā)病可能與造血微環(huán)境缺陷有關。發(fā)病可能與

10、造血微環(huán)境缺陷有關。 2. 2. 造血微環(huán)境損傷（土壤學說）造血微環(huán)境損傷（土壤學說） 發(fā)病機制發(fā)病機制 表現(xiàn)表現(xiàn): : th th1 1細胞、細胞、cd8cd8 t t抑制細胞 抑制細胞 cd25cd25 t t細胞、 細胞、tcrtcr t t細胞 細胞 ilil2 2、ifnifn 、tnftnf 多數(shù)患者免疫抑制治療有效。多數(shù)患者免疫抑制治療有效。 3.t3.t細胞介導的骨髓免疫損傷（蟲子學說）細胞介導的骨髓免疫損傷（蟲子學說） company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4 診斷標

11、準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 臨臨 床床 表表 現(xiàn)現(xiàn) 快速進展的貧血快速進展的貧血 感染、發(fā)熱感染、發(fā)熱 廣泛出血廣泛出血 ，甚至顱內出血，甚至顱內出血 重重 型型 再再 障障 非重型再障：起病和進展較緩慢，病情較重型輕非重型再障：起病和進展較緩慢，病情較重型輕 急慢性再障的主要區(qū)別急慢性再障的主要區(qū)別 主要區(qū)別主要區(qū)別急性型急性型慢性型慢性型 起病起病多急性多急性多慢性多慢性 出血癥狀出血癥狀部位多，程度重，內臟出血多見部位多，程度重，內臟出血多見部位少，程度輕，多限于體表部位少，程度輕，多限于體表 感染感染多見，且較嚴重，常合并敗血癥多見，且較嚴重，常合并敗血癥少見，

12、且較輕少見，且較輕 血象血象全血細胞減少嚴重，網(wǎng)織紅細胞全血細胞減少嚴重，網(wǎng)織紅細胞 151510109 9/l,n/l,n0.50.510109 9/l,bpc /l,bpc 202010109 9/l/l 全血細胞減少輕，網(wǎng)織紅細胞全血細胞減少輕，網(wǎng)織紅細胞 可正?？烧?骨髓象骨髓象多部位增生減低，非造血細胞增加多部位增生減低，非造血細胞增加有的部位增生活躍，有的部位有的部位增生活躍，有的部位 增生減低，伴有巨核細胞減少增生減低，伴有巨核細胞減少 預后預后病程短，多于半年內死亡病程短，多于半年內死亡病程較長，經(jīng)過治療約病程較長，經(jīng)過治療約33%33%治愈治愈 或緩解，或緩解，33%33%

13、進步，進步，33%33%遷延不遷延不 愈，少數(shù)死亡。愈，少數(shù)死亡。 company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 實實 驗驗 室室 檢檢 查查 saasaa呈重度全血細胞呈重度全血細胞 n0.5n0.510109 9/l/l pltplt202010109 9l l 網(wǎng)織紅細胞絕對值網(wǎng)織紅細胞絕對值151510109 9l l vsaa:vsaa:中性粒細胞計數(shù)中性粒細胞計數(shù)0.20.5n0.510109 9/l, plt20/l,

14、 plt2010109 9l,l, 網(wǎng)紅可正常，但網(wǎng)紅絕對值減低。網(wǎng)紅可正常，但網(wǎng)紅絕對值減低。 一、血象一、血象 外周三系減少，淋巴細胞比例升高外周三系減少，淋巴細胞比例升高 nsaansaa血象：紅細胞形態(tài)大致正常，血象：紅細胞形態(tài)大致正常， 可見淋巴細胞、中性粒細胞可見淋巴細胞、中性粒細胞 和血小板和血小板 saasaa血象：紅細胞形態(tài)大致正常，血象：紅細胞形態(tài)大致正常， 白細胞僅見一個淋巴細胞。白細胞僅見一個淋巴細胞。 血小板極少血小板極少 脂肪滴較多，多部位增生低下，有核細胞減少，脂肪滴較多，多部位增生低下，有核細胞減少， 巨核細胞少，常找不到，有時干抽巨核細胞少，常找不到，有時干抽

15、 淋巴細胞、非造血細胞比例淋巴細胞、非造血細胞比例 骨髓活檢：造血組織均勻減少骨髓活檢：造血組織均勻減少 造血組織造血組織2525，脂肪細胞，脂肪細胞7575（正常（正常1 11 1） 二、骨髓象二、骨髓象 有有saasaa骨髓象：有核細胞增生骨髓象：有核細胞增生 重度減低重度減低 nsaansaa骨髓象：有核細胞增生骨髓象：有核細胞增生 減低減低 saasaa骨髓象骨髓象: :骨髓造血島呈空網(wǎng)骨髓造血島呈空網(wǎng) 狀，僅見成纖維細胞（狀，僅見成纖維細胞（1 1）、）、 淋巴細胞和大量網(wǎng)狀纖維，未淋巴細胞和大量網(wǎng)狀纖維，未 見造血細胞見造血細胞 nsaansaa骨髓象骨髓象: :淋巴細胞較多，可淋

16、巴細胞較多，可 見中性晚幼粒細胞。桿狀核和見中性晚幼粒細胞。桿狀核和 分葉核粒細胞，晚幼紅細胞核分葉核粒細胞，晚幼紅細胞核 高度致密，濃縮呈高度致密，濃縮呈“炭核炭核”樣樣 若增生正?；蚧钴S，可通過以下手段若增生正常或活躍，可通過以下手段 協(xié)助診斷：協(xié)助診斷： 1.1.多部位穿刺多部位穿刺 2.2.巨核細胞數(shù)量巨核細胞數(shù)量 3.3.骨髓活檢：造血細胞減少骨髓活檢：造血細胞減少 4.cfu-gm4.cfu-gm、cfu-ecfu-e測定測定 5.spect5.spect骨髓掃描骨髓掃描 正常骨髓組織再障骨髓組織 （脂肪組織填充） 骨髓活檢骨髓活檢 三、發(fā)病機制檢查三、發(fā)病機制檢查 cd4cd4

17、cd8cd8 t t細胞 細胞, , thth1 1:th:th2 2 t t細胞 細胞 血清血清ilil2 2、ifnifn、tnf tnf 骨髓細胞染色體核型正常，若核型異常，考慮診斷骨髓細胞染色體核型正常，若核型異常，考慮診斷 mdsmds，或，或aaaa發(fā)生轉化為克隆性疾病發(fā)生轉化為克隆性疾病 骨髓鐵染色示貯鐵骨髓鐵染色示貯鐵，napnap染色強陽性染色強陽性 溶血檢查均陰性溶血檢查均陰性 company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治

18、療治療 7 診診 斷斷 標標 準準 全血細胞減少全血細胞減少 網(wǎng)織紅細胞網(wǎng)織紅細胞1%,1%,淋巴細胞比例升高淋巴細胞比例升高 一般無肝、脾腫大一般無肝、脾腫大 骨髓多部位增生骨髓多部位增生 骨髓活檢造血組織骨髓活檢造血組織 除外引起全血細胞減少的疾病除外引起全血細胞減少的疾病 一般抗貧血藥物治療無效一般抗貧血藥物治療無效 舉例：一例saa患者血常規(guī)結果 wbc 1.30109l n 0.36109/l hgb 58g/l plt 15109l company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4

19、 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（pnhpnh） 骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征（mdsmds） 自身抗體介導的全血細胞減少自身抗體介導的全血細胞減少 白細胞不增高性白血病白細胞不增高性白血病 惡性組織細胞病惡性組織細胞病 急性造血功能停滯急性造血功能停滯 fanconifanconi貧血貧血 鑒別診斷鑒別診斷 與全血細胞減少的其他疾病相鑒別與全血細胞減少的其他疾病相鑒別 發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿 血血hamham試驗陽性，尿含鐵血黃素試驗（試驗陽性，尿含鐵血黃素試驗（rousrous）陽性）

20、陽性 蛇毒因子溶血試驗陽性蛇毒因子溶血試驗陽性 微量補體溶血敏感試驗（微量補體溶血敏感試驗（mclstmclst）陽性）陽性 骨髓或外周血骨髓或外周血cd55cd55 、 、cd59cd59 細胞 細胞 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（pnhpnh） 骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征（mdsmds） ( (一一) )臨床表現(xiàn)：不明原因的進行性貧血和或伴有出血、感染。臨床表現(xiàn)：不明原因的進行性貧血和或伴有出血、感染。 部分患者有肝、脾、淋巴結腫大，腫大程度多不顯著部分患者有肝、脾、淋巴結腫大，腫大程度多不顯著 ( (二二) )實驗室檢查：實驗室檢查： 1.1.外周血象：一系

21、、二系或外周血象：一系、二系或全血細胞減少全血細胞減少，偶可有白細胞增多。，偶可有白細胞增多。 血涂片可見幼稚細胞、巨大紅細胞、小巨核細胞或其他病態(tài)細胞血涂片可見幼稚細胞、巨大紅細胞、小巨核細胞或其他病態(tài)細胞 2.2.骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈骨髓象：增生大多明顯活躍，少數(shù)呈增生低下增生低下。至少有二系病。至少有二系病 態(tài)造血：如粒、紅細胞類巨幼樣變、小巨核細胞增多等態(tài)造血：如粒、紅細胞類巨幼樣變、小巨核細胞增多等 3.3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細胞異常定骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細胞異常定 位（位（alipalip現(xiàn)象）現(xiàn)象） 4.4.細胞遺傳學

22、檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見的有細胞遺傳學檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見的有5q-5q-， -7,+8-7,+8等等 5.5.造血祖細胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少造血祖細胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少 mdsmds病態(tài)造血病態(tài)造血 pelger-het畸形畸形 環(huán)形中性桿狀核粒細胞環(huán)形中性桿狀核粒細胞 雙核晚幼紅細胞雙核晚幼紅細胞 巨核系病態(tài)造血巨核系病態(tài)造血 淋巴樣小巨核細胞淋巴樣小巨核細胞 1.1.難治性貧血難治性貧血(refractory anemia, ra)(refractory anemia, ra) 2. 2.環(huán)形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血環(huán)形鐵粒幼細胞增多的難治性貧血(re

23、fractory anemia with ring(refractory anemia with ring sideroblast, ras) sideroblast, ras) 3. 3.原始細胞增多的難治性貧血原始細胞增多的難治性貧血(ra with excess of blasts, raeb)(ra with excess of blasts, raeb) 4.5q 4.5q- -綜合征綜合征 5.5.難治性血細胞減少伴有多系增生異常（難治性血細胞減少伴有多系增生異常（refractory cytopeniarefractory cytopenia with multilineage

24、dysplasiawith multilineage dysplasia，rcmdrcmd） 6.mds6.mds不能分類不能分類 who2000who2000年年mdsmds分類分類 rasras骨髓象骨髓象 急性造血功能停滯急性造血功能停滯: :溶貧發(fā)生危象時，某些溶貧發(fā)生危象時，某些 嚴重的病毒或細菌感染時，應用某些藥物后嚴重的病毒或細菌感染時，應用某些藥物后 可引起。其全血細胞低下，可引起。其全血細胞低下，rcrc降低，酷似降低，酷似aaaa 。但本病是一種自限性的疾病，經(jīng)病因治療。但本病是一種自限性的疾病，經(jīng)病因治療 或停藥后可漸恢復?；蛲Ｋ幒罂蓾u恢復。 免疫性全血細胞減少、白血病、

25、巨幼貧、轉免疫性全血細胞減少、白血病、巨幼貧、轉 移瘤等，經(jīng)仔細的臨床及實驗室檢查不難鑒移瘤等，經(jīng)仔細的臨床及實驗室檢查不難鑒 別。別。 company logo 再生障礙性貧血再生障礙性貧血 定義定義 1 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制 2 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 3 實驗室檢查實驗室檢查 4 診斷標準診斷標準 5 鑒別診斷鑒別診斷 6 治療治療 7 治治 療療 原原 則則 1.1.全面檢查，仔細詢問，找出病因，并脫離接全面檢查，仔細詢問，找出病因，并脫離接 觸觸 2.2.造血未重建前，以輸血維持其血紅蛋白水平，造血未重建前，以輸血維持其血紅蛋白水平， 保護重要臟器功能保護重要臟器功能 3.3.防治

26、出血和感染防治出血和感染 4.4.以各種方法刺激骨髓再生以各種方法刺激骨髓再生 5.5.考慮是否可行考慮是否可行bmtbmt 治治 療療 1 1支持治療支持治療 預防感染預防感染 防止出血防止出血: :輸注血小板制劑輸注血小板制劑 糾正貧血糾正貧血: :成份輸血成份輸血 2 2對癥治療對癥治療 控制感染控制感染 護肝藥物護肝藥物 algalgatg:atg:馬馬 alg 10alg 1015mg/kg15mg/kg5 5天天 兔兔 atg 3atg 35mg/kg 5mg/kg 5 5天天 適合于急性再障適合于急性再障 用藥前做過敏試驗，用藥中用糖皮質激素防用藥前做過敏試驗，用藥中用糖皮質激素

27、防 止過敏反應；可與環(huán)胞素止過敏反應；可與環(huán)胞素a a組成強化免疫抑制組成強化免疫抑制 方案。副作用是超敏反應、血清病和出血加重方案。副作用是超敏反應、血清病和出血加重 3.3.免疫抑制治療免疫抑制治療 環(huán)孢素環(huán)孢素a a：3 35mg/(kgd)5mg/(kgd) 適合于全部再障適合于全部再障 注意藥物不良反應（如肝、腎功能損害、牙齦增注意藥物不良反應（如肝、腎功能損害、牙齦增 生及消化道反應生及消化道反應 環(huán)胞素作用機理：環(huán)胞素作用機理：抑制抑制tsts細胞。抑制白介素細胞。抑制白介素-2-2的釋放。的釋放。 免疫調節(jié)作用，它可以調整免疫調節(jié)作用，它可以調整th/tsth/ts的比值的比值

28、 其他：其他：cd3cd3單克隆抗體、麥考酚嗎乙酯、環(huán)磷酰胺單克隆抗體、麥考酚嗎乙酯、環(huán)磷酰胺 大劑量甲基強的龍、大劑量靜脈注射丙種球蛋白大劑量甲基強的龍、大劑量靜脈注射丙種球蛋白 治療再障治療再障 3.3.免疫抑制治療免疫抑制治療 雄激素治療雄激素治療 適用于全部再障適用于全部再障 康力龍康力龍 2mg tid2mg tid或或 安雄安雄 40mg tid40mg tid 造血生長因子造血生長因子 適用于全部再障，特別是用于適用于全部再障，特別是用于saasaa gmgmcsfcsf、g gcsfcsf、epoepo 4.4.促造血治療促造血治療 5.5.造血干細胞移植造血干細胞移植 4040歲以下歲以下 無感染及其他并