中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定

1、1 中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定 王王 健健 山東省藥品檢驗所山東省藥品檢驗所 2 一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義和分類一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義和分類 (一） 定義：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì) 量及檢驗方法所做的技術(shù)規(guī)定，是藥品 生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗和監(jiān)督管理部 門遵循的法定依據(jù)。 制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：堅持“質(zhì)量第一”， 充分體現(xiàn)“安全、有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng) 濟(jì)合理”的原則。 3 (二)分類 1、國家藥品標(biāo)準(zhǔn) （法定） （ 1）.局標(biāo)準(zhǔn)（部標(biāo) ） （2）.國標(biāo)(藥典標(biāo)準(zhǔn)） 中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo) 4 2、新藥研究廠家申報中 a.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （非法定性） b.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非 法定性）。新注冊

2、辦法中只有藥 品標(biāo)準(zhǔn)一種。 c.局標(biāo)（試行）（法定性） d.局標(biāo)（正式）（法定性） 5 3、企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）。 為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制 定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。 非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形 成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核， 國家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家 法定標(biāo)準(zhǔn)。 6 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提 三個前提 1.處方組成固定（藥味與藥量） 2.原料穩(wěn)定 3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上） 7 （一）、處方組成固定: 1、處方藥味固定，多來源的藥物 應(yīng)表明使用那個品種或全部。 2、藥量固定。 8 表4銀翹解毒制劑處方比較表 處方 藥典(8595) 北京/內(nèi)蒙方 云 南

3、方 藥典（77） 廣西/廣東方 上海方 （片） 湖北方 （散） 貴州方 處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量 金銀花20010同 左、 但 牛 蒡 生 用 160101000010150101360 牛蒡子120炒696生6150生10810炒 連翹20010110101000010150101360 桔梗12069665000515010810 薄荷120696615010810 淡竹葉804644400041503.3545 荊芥穩(wěn)8046444000415010545 淡豆豉10058055000515010681 苷草10058055000515010681 蘆根966 板藍(lán)

4、根60006 薄荷腦1000.1 9 （二）、原料穩(wěn)定（藥材：產(chǎn)地、 藥用部位采收與加工、飲片炮制， 提取物、有效部位、有效成分、輔 料、基質(zhì)）。 藥材 1.真?zhèn)舞b別、西洋參（人 參）、西紅花（人工制成品）熊膽 （豬膽、羊膽）大黃（土大黃）。 2.地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五 加皮（香加皮）牛膝（川牛膝）、紫花地 丁（其他地丁類）。 10 3.多來源藥材:金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀 花、毛花柱忍冬）淫羊藿（淫羊藿、箭葉 、 柔毛、巫山、朝鮮）黨參（黨參、素花黨 參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉、毛、 華、無柄果) 4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、 當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地

5、榆（炭） （三）、工藝穩(wěn)定（三）、工藝穩(wěn)定 （中試工藝以上）1、投料量大于處 方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力 小。3、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時間、溫度、 次數(shù)，、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型與大生產(chǎn)一 致。）總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。 4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 舉例：柴胡注射液兩種工藝： a.蒸餾工藝 b.蒸餾+水提取工藝 工藝不同所含成分不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同 11 例： 表1 不同工藝穿心蓮總內(nèi)酯的含量 提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g） 1.乙醇提取31.3 2.乙醇熱提取，再水煎 提 23.1 3.水煎后、乙醇熱提24.6 水煎8

6、.6 12 例：去雜質(zhì)工藝比較 表2不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比較 工藝桂皮酸含量（%） 75%乙醇沉淀法0.285 高速離心法（4000轉(zhuǎn)/min)0.408 超濾法（2萬分子量）超濾膜0.473 13 例：干燥工藝對成分的影響 表3不同干燥方法對何首烏制劑有效成分的影響 干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外 常規(guī)方法 大黃素 x10-6 9.169 9.0871 5.3792 3.8825 1.1163 二苯乙烯苷 x10-4 8.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170 槲皮素 x10-5 6.647 6.3631 5.4195.5904 0.4712 14 三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容

7、和格式 （一）中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一）中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 名稱、基源（科、 種、拉丁名、藥用部位，采收加工）、性狀 （形狀、質(zhì)地、嗅、味）鑒別（傳統(tǒng)、顯微、 理化、光譜、色譜）檢查（雜質(zhì)、水分、灰分、 酸灰、重金屬、砷鹽、銅、鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、 黃曲霉毒素）浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物） 含量測定（各種成分：單體、總成分）炮制 （凈藥材炮制）性味與歸經(jīng)、功能與主治用法 與用量注意貯藏 15 （二）、中藥制劑 ： 處方（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）。 制法（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)） 性狀（顏色、性狀、劑型、氣、味。） 鑒別（除經(jīng)驗鑒別外、其他同前） 檢查（制劑通則+其他） 浸出物（乙醇、正丁

8、醇、乙醚、氯仿） 指紋圖譜（僅對中藥注射劑） 含量測定（總成分、單一成分） 功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、 貯藏 有效期 16 四、名稱及命名方法（僅對中藥制劑）四、名稱及命名方法（僅對中藥制劑） （一）、命名原則 （1）簡短、明確、不易混淆誤解，不夸大功 能。 （2）一方一名，同方同名，避免同方異名， 同名異方。 （3）中藥不設(shè)商品名。已有萬種之多，再設(shè) 商品名必亂。 17 （二）、命名方法 （1）單味制劑：原料名+劑型：穿心 蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞股 藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、 獨一味片、羚羊角膠囊、益母草口服 液、板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液。也有 其他命名法，例：益心酮片。

9、 18 （2）復(fù)方制劑命名）復(fù)方制劑命名： a、主藥味+劑型：參芪膠囊、參芍片、葛根 芩連膠囊（2味以上）。 b、主藥+功效+劑型：木香順氣丸、防風(fēng)通 圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。 c、功效+劑型: 利膽腓石片、消栓通絡(luò)片、 心通口服液、急支糖漿、舒胸片、健步丸。 d、藥味數(shù)+主藥（功效）+劑型：六味地黃 丸、十全大補丸、十香返生丸、九味羌活丸。 e、復(fù)方+主藥+劑型 ： 復(fù)方甘草合劑、復(fù)方 丹參滴丸、復(fù)方黃連素片，復(fù)方大青葉合劑。 19 （三）、不宜采用的命名法（三）、不宜采用的命名法 a.復(fù)方制劑、不以主藥+劑型命名。天麻丸、 蘇合香丸。 b.不以人名、地名、代號命名、黃氏響聲丸、 65

10、42注射液。 c.不宜用夸大詞語，如 寶、 靈 。 天寶寧 （銀杏葉片）、通便靈膠囊、青春寶片、腎 寶合劑。 d.不要起深奧、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆粒、 奧斯?fàn)柲z囊， 20 （四）（四）、以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、 總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等 例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷 絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷 （五）（五）、以有效成分為處方 黃楊寧片：環(huán)維黃 楊星d，黃連素片（小薜堿） 五、五、處方書寫格式的要求處方書寫格式的要求： （ 一）一）、名稱，應(yīng)與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一 致，不應(yīng)用習(xí)用名：北沙參-沙參 、 金銀花-雙 花 、 川貝母-貝母 、 地黃-生地 、 制川烏(川烏 （制）)

11、、 制何首烏(何首烏（制）) 、 人參-(白 參) 、紅參(人參)、五味子（北五味子)、炙甘草 (甘草（炙）)、煅石膏（石膏（煅）、西洋參 （花旗參）、地標(biāo)品種名稱與國標(biāo)同名異源者應(yīng) 改名。 21 （二）、（二）、.處方藥味排列順序： a 君、臣、佐、使、輔料 b 主藥、次主藥、輔料 （三）（三）、炮制品應(yīng)注明: 例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒）但制何首烏不應(yīng) 寫為（何首烏（制） （四）、（四）、處方計量單位及處方量 單位：g、ml 處方量以制成1000個制劑單位計 片:1000片 膠囊:1000粒 顆粒劑:1000g 口服液:1000ml 酒劑:1000ml、洗劑：1000ml 注射劑:1000

12、ml 栓劑:1000粒 對于水、蜜丸：沒有上述要求 22 （五）、（五）、處方中所有原料，輔料（基質(zhì)）應(yīng)均 有標(biāo)準(zhǔn)、用量。 （六）、制劑中的檢驗項目當(dāng)屬某藥味，但 法定標(biāo)準(zhǔn)中沒有，應(yīng)補充：含測項應(yīng)補限度。 阿魏酸（當(dāng)歸、川芎），丹參素（丹參）， 桂皮酸（桂技、肉桂）、元胡（延胡索乙素）。 檢測方法應(yīng)一致.hplc、gc、tlcs、uv （七）、單方制劑 只能用國家標(biāo)準(zhǔn)的原料 （八）、復(fù)方制劑 允許有些原料為地方標(biāo) 準(zhǔn)。但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)， 應(yīng)按中藥材申報要求，附上相關(guān)資料同時上報， 可批為國家標(biāo)準(zhǔn)。 23 六、性狀：六、性狀： (一)、內(nèi)容:成品的顏色，形態(tài)、劑型、氣、 味、引

13、濕性、沉淀、溶解度 （二）、包衣制劑：觀察除去包衣的顏色。 （ 三）、軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。 （ 四）、口服液、注射液觀察原包裝內(nèi)的 顏色 （五）、在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量 不變者可描述變化前后的性狀。 例1：分清五淋丸：本品為白色至灰白色光 亮的水丸；味甘、苦。 24 例2：生脈飲：本品為黃棕色至淡紅棕色的澄 清液體，久置可有微量渾濁。氣香、味酸、 甜、微苦。 例3、利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色 的顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。 例4、消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯 棕褐色；味苦。 例5、地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容 物為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦。 例6、注射

14、用雙黃連（凍干）：本品為黃棕色 無定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味 苦、澀。 25 七、鑒別七、鑒別 （一）、鑒別藥味數(shù)選擇 1.單味制劑，沒有選擇余地。 2.復(fù)方制劑: 按照君、臣、佐、使、依 次選擇 3.首選君藥、貴重藥、毒劇藥。 4.對每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo) 準(zhǔn)的盡量多的藥味，但最少也要過1/3藥味。 5.有顯微鑒別的可同時進(jìn)行其他鑒別 26 6、有原粉入藥者，應(yīng)有顯微鑒別。 (二)、鑒別方法 1.顯微（有原粉入藥的）。 2.理化（應(yīng)用較少）。 3.光譜(uv、ir、nmr） 4.色譜(hplc、gc、tlc、pc） 5.其他(pag、dna、 x衍射、熱分析） 27 （三）

15、、顯微鑒別 1.優(yōu)點:方便、直觀、迅速、設(shè)置簡單、通 用。 2.原粉入藥一般要有顯微鑒別。 3.收載情況：2000年版藥典一部 中藥材329贈7 (32295) 制劑226贈11 (21595) 中藥材占59% 、 制劑28%（2000年版） 28 4、收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性 （機率）：大黃（大簇晶）、人參簇晶 （少）、人參（樹脂道）、甘草（晶鞘纖 維）、半夏（草酸鈣針晶束）、厚樸（纖維 壁厚、波浪狀） 5.缺點與不足，結(jié)果不易判斷，陰性難判、 陽性較易判。 原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。 29 表5 中國藥典95、2000年版收載主要項目比較表（中藥材） 項目2000年版95年版

16、2000年版增加數(shù) 顯微鑒別3293227 理化鑒別2254-252 薄層鑒別22815078 水分49427 雜質(zhì)24240 膨脹度330 總灰分89809 酸灰28809 其他檢查63558 浸出物583721 含量測定17010565 30 表5 中國藥典95、2000年版收載主要項目比較表 （中藥制劑） 項目2000年版95年版2000年版增加數(shù) 顯微鑒別22621511 薄層鑒別374(584項)267(414項)107(170項) 其他鑒別20918227 含量測定1385286 31 6.新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者， 應(yīng)該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明 中說明理由。 3

17、2 （四）理化鑒別 1，收載原則: 靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡便、 快速。 2,收載現(xiàn)狀:見 表5,應(yīng)用越來越少。原因:干擾大， 結(jié)果難判斷。 3,巧用理化鑒別 a.升華法: 冰片（理化、tlc） b.氣相反應(yīng): 苦杏仁（苦味酸反應(yīng)） c.礦物藥 白礬(kalso4) 、 海螵哨(ca+),石膏 （caso4)、石決明(caco3)。泡沫反應(yīng)泡沫反應(yīng),生物堿沉生物堿沉 淀反應(yīng)淀反應(yīng),三氯化鐵反應(yīng)三氯化鐵反應(yīng),蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。 33 (五)色譜鑒別（tlc） 1、概況：新藥研究、cp、bp, usp、jp 廣泛應(yīng)用 cp中收載情況見表5: cp,85版-70(10.6

18、%) cp,90版-161(20.5%) cp,95版-521(668) cp,2000版-602(812) jp,92版-50(25%) 34 2、吸附劑(或載體)： 硅膠g、硅膠gf254、硅膠h、硅膠hf254 硅膠g-cmc（0.1-0.5%）硅膠g-naac、硅 膠g-naoh(1%)。厚度(0.25-0.5mm)。 3、對照品選擇： a.化學(xué)對照品， 芍藥苷、人參皂苷rg1、 re1、 rb1。 b.對照藥材 人參、三七、黃連、當(dāng)歸 c.提取物 銀杏葉提取物 d.總成分（最好有效成分） 總皂苷、總黃酮 35 4、應(yīng)用 單用化學(xué)對照品或其它。 多用化學(xué)+藥材、化學(xué)+提取物、化學(xué)+ 總

19、成分 一般都要使用對照品。 例外：白術(shù)-蒼術(shù) 醇（桃紅色）。 舉例：黃連（小檗堿+黃連藥材） 西洋參 （rg1、 re1、 rb1 藥材）苦參（苦參堿+藥 材） 當(dāng)歸、川芎共存時（當(dāng)歸、川芎） cp2000版收載：化學(xué)對照品208（六六六有 四個構(gòu)體）， 中藥材對照品152種 36 5、新藥報批出現(xiàn)的問題： a.缺少陰性對照 b.陰性對照不規(guī)范、陰性對照出現(xiàn)不應(yīng)有的 斑點 c.多來源藥材應(yīng)比較tlc圖是否一致性 ：甘 草(烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽 （四個來源） d.斑點拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失 真，特征斑點難以觀察（柴胡、黨參）。 e.背景太深，影響觀察特征斑點。 37 f.

20、顯色劑選擇不當(dāng)、應(yīng)首選專用顯色劑。如 aici3，碘化鉍鉀，茚三酮（麻黃堿，氨基 酸）、如不理想再選通用顯色劑如10%硫酸 乙醇、5%磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。 （熒光顯色有價值或碘蒸氣+熒光法。） g.口服液用非極性溶媒(乙醚、氯仿）提取、 進(jìn)行tlc，這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不 宜選用。 樣品本身為提取物不必用索氏提取，費工 費時，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。 顆粒劑中生物堿 直接用堿性氯仿（乙醚）提 取，不如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。 38 h.彩照不符合要求：rf值不一致，對照品斑 點太、樣品斑點很小。顏色不符合要求（黃 連素、延胡素乙素斑點非黃色）。一張照片 僅有一

21、個批號樣品（應(yīng)三個批號）。最好不 要用電腦掃描得到的照片，雖然國家沒有明 文規(guī)定不讓用。 39 6、樣品常用純化方法 液-液率?。?）有機酸（阿魏酸） （l-l） （2）生物堿（延胡素乙素） （3）苷類（皂苷） 液-固率取 （1）中性氧化鋁柱（芍藥苷、 乳疾靈 （l-s) 逍遙丸 ） （2）聚酰胺柱（黃酮） （3）大孔吸附樹脂柱（皂苷）d101、 d201 （4）硅烷鍵合硅膠柱c8、c18 （ 氨基酸、苷類 ） 40 （六）光譜鑒別法 （1）紫外光譜法 原理：吸收的疊加。 應(yīng)用：對于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性、 （cp00.519)復(fù)方丹參滴丸水液283nm最 大吸收 （2）紅外光譜（指紋圖譜

22、） 原理:各化合物化學(xué)鍵能級躍遷的綜合結(jié)果。 應(yīng)用：較少、報道較多、建議收載、信息量， 對樣品要求高：銀黃葉口服液、復(fù)方丹參注 射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性 41 八、浸出物、總固體 （一）、必要性：能夠反應(yīng)量效關(guān)系 的重要指標(biāo)，新藥研究，國家藥典均 重視該項目。 （二）、內(nèi)容： a、乙醇浸出物 b、正丁醇浸出物（了解成分， 有針性） c、乙醚浸出物 42 （三）、設(shè)立條件 1.在沒有可行的含量測定方法時可單上。 2.在含量低于萬分之一時，應(yīng)同時上。 3.在含量偏低時可以上，建議上。 國家鼓勵含量測定與浸出物項并存。 4.酒劑可制定總固體項目。 43 九、檢查九、檢查 （一）制劑通則：中藥制劑的劑型

23、很 多、每個制劑都有檢查項的要求，中 國藥典收載制劑23種見表6 44 表6 cp2000年版一部收載制劑一覽表 劑型cp95cp2000 增加 合計 劑型cp 95 cp2000 增加 總計 丸2055210膏劑44 片471458膠劑33 散49150軟膏劑213 顆粒劑171229注射劑112 合劑171027錠劑22 膠囊6915滴丸劑11 浸出流浸膏1010茶劑22 糖漿劑819栓劑11 煎膏劑77滴眼劑11 酊劑325其他55 酒劑55 45 舉例 1.顆粒劑 粒度不得過8.0% 溶化性應(yīng)符合規(guī)定 水分不得過5.0% 裝量差異應(yīng)符合規(guī)定 標(biāo)示裝量裝量差異限度 1.0或1.0g以上1

24、0% 1.0g以上至1.5g8% 1.5g以上至6g7% 6g以上5% 46 （二）、（二）、.環(huán)境污染引入雜質(zhì) 重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅、新藥研究必 做重金屬、砷鹽考察：10ppm、2ppm以下。 （三）三）、水分、干燥失重、總灰分、酸不溶性灰分、 熾灼殘渣 （四）、.微生物限度、活螨。 （五）、雜質(zhì)檢查、摻偽（土大黃素、人參） （六）、有毒物質(zhì)的限度檢查 如附子（烏頭堿） 制川烏、制草烏、農(nóng)殘量、 （七）、新藥研究的要求 應(yīng)提供三批以上完整的 檢查數(shù)據(jù)。對于重金屬、砷鹽、含量偏高的要列入 正文限度。新制劑可增加新的檢驗項目. 47 十、含量測定十、含量測定 （一）含量測定項目的選擇（一

25、）含量測定項目的選擇 （1）藥味的選擇 首選君藥、依次臣藥 處方中含有毒劇藥 應(yīng)設(shè)兩個含量測定 處方有貴重藥 首選貴重藥（人參、三七、 熊膽）。 如：君藥無合適含量測定方法，可依次遞選， 劇毒藥：馬錢子、生川烏、生草烏、蟾酥、 斑蝥。應(yīng)制定含量限度范圍。 48 (2)處方中有白、赤芍，當(dāng)歸、川芎；黃連、 黃柏；枳實、枳殼。一般不選擇含量項，但 當(dāng)為君藥應(yīng)選。如果沒有其他可選擇也可以 選。 （3）中西藥復(fù)方制劑，應(yīng)有兩個含量測定， 必需建立西藥的含量項。 （4）當(dāng)復(fù)方制劑含量限度低于萬分之一時， 應(yīng)增加浸出物測定或再增加一個含量項。 49 (二）含量測定方法選擇二）含量測定方法選擇 1、(1)h

26、pl c（2）gc （3）tlcs （4）uv （比色法） （5）hpce（6）容量法（7）n 測定法（8）原子吸收（9）其他（sfe-sfc） 2、新藥研究中應(yīng)用最大的hplc、 tlcs 、 uv、 gc 3、hplc cp2000版中 收載105個，佔 34%(308)，增9倍。 cp95中收載11個占7%（157） 4、tlcs也較多品種應(yīng)用，僅次于hplc法 cp 95 版 17 cp2000版. 56個（17.3%) 5、uv(比色）cp2000版 50個 50 （三）含量測定方法學(xué)考察（三）含量測定方法學(xué)考察 1、提取方法選擇、提取方法選擇 （1）.冷浸法（需時較長） （ 2）.

27、熱回流（含原粉可用） （ 3）.索氏提?。ê劭捎茫?（ 4）.超聲波處理(常用w、hz） 舉例.雙黃連栓 超聲20分鐘 。 仲景胃靈丸 超聲20分鐘 。 全天麻膠囊 超聲30分鐘 。 利咽解毒顆粒超聲20分鐘 。 乳疾靈顆粒 超 聲20分鐘。 金水寶 超聲20分鐘 (w=250 hz33 ) 。 腫節(jié)風(fēng) 超聲10分（w=300 25hz） 51 2、提取液取舍方法、提取液取舍方法 （ 1）.全量法(索氏） （ 2）.半量法（超聲、冷浸、熱回流) 3、提取條件選樣、提取條件選樣 提取方法 、 溶劑、時間、溫 度、ph、可采用正交設(shè)計優(yōu)選、與經(jīng)典法對比。 4、分離純化去雜質(zhì) 純化目的 ：去除雜

28、質(zhì)干擾 a. uv（比色法）、樣品、對照品吸收曲線基 本一致最大吸收波長在 2nm以內(nèi)。 b .tlcs、背景清晰、斑點分離度合格。 c.hplc保護(hù)柱減少污染，使分離度1.5，有時 不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心通口服液； 純化方法請參考鑒別 項。 52 4、測定條件選擇、測定條件選擇 (1)uv法(比色法)入max、顯色劑用量、反 應(yīng)時間、溫度。 (2)tlcs.入s.入r選擇，薄層板，展開系 統(tǒng)、顯色劑等。 （3）hplc.：檢測器：uv、示差、蒸發(fā) 光散射。色譜柱（c18）、流動相配比，理 論板數(shù)、分離度，拖尾因子。 （4）gc：固定相、涂布濃度、柱溫、理論 板數(shù) 53 5、陰性對

29、照、陰性對照：制備陰性對照 （1） hplc：在待測成分保留時間處無 色譜峰。 （2） tlcs：在待測成分斑點相應(yīng)位置無 斑點。 （3） gc：同hplc （4） uv、（比色法）在樣品最大吸收處， 陰性無吸收或吸收很?。ㄉ儆?%）可認(rèn)為 無干擾。 54 6.線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線） （1）uv（比色法）目的確定濃度和吸收 度的線狀關(guān)系和線性范圍，確定取樣量、 利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對照計算含量。提供操作曲 線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)（r0.999以上） （2）hplc 目的：確定線性 關(guān)系和范圍、 確定進(jìn)樣量。提供工作曲線，回歸方程、 r在 0.999以上。 （3）tlcs 目的：

30、確定sx，確定線狀關(guān) 系和范圍、直線是否過原始、選用一點法 或兩點法計算。提供操作曲線，回歸方程。 r在0.998以上。 55 7.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察 目的選擇最佳測定時間 （1）紫外（比法） 12h 穩(wěn)定 （2）hplc 24h 穩(wěn)定性 （3）tlcs 13h 穩(wěn)定性 （4）gc 12h以上 穩(wěn)定性 56 8、精密度、精密度 a. uv(比色)測同一供試品5次(對照品)以上 b. hplc 測同一供試品（對照品）5次以上 c . gc 同hplc。 d. tlcs 同一斑點（5次）以面積計 同板不同斑點（5個）以面積計 異板5個斑點（5次）以面積計求 rsd% 9、重現(xiàn)性、重現(xiàn)性 測同一批

31、號5個樣品以上.提供取樣 量（批號）、測定結(jié)果，rsd% 57 10.加樣回收率試驗加樣回收率試驗 (1)取樣 半量+純品、依法測定 使在 線性范圍內(nèi) （2）方法 a.加樣法 b陰性加樣 法 c.加藥材法，應(yīng)選a法。 （3）計算方法 a.樣品中所含成分 b.加入純品量 c. 測定量 %100 b a-c 加樣回收率 少用加樣回收率另有%(100 ba c 58 （四）、含量測定常見問題（四）、含量測定常見問題 a.采用重量取樣法時，不宜用容量瓶直接 溶解樣品至刻度。 b.uv（比色法）中，樣品、對照品吸收曲 線，入max位置在2nm，可用。如不一致， 方法不成立 c.計算分光法一般不收載中藥質(zhì)

32、量標(biāo)準(zhǔn)， 因干擾因素不定，現(xiàn)hplc、tlcs的應(yīng)用， 可代替計算分光法 d.回收率試驗、加入對照品太遲，沒有參 與提取純化，不符合要求。 59 e.選對照品時，總成分不能做對照品、因組 成不固定。（西洋參總皂苷（三七總苷） f.樣品中含有多種不同來源的同一類成分， 不能依某種對照品測總含量（如皂苷）人 參、知母、黃芪、赤芍。黃芪甲苷，人參 皂苷re、rg1。 （五）、含量限度（五）、含量限度 （ 重要、關(guān)鍵）重要、關(guān)鍵） a. 制定10批20個數(shù)據(jù)（中試）取最小含量 為限度或去掉一個最低含量，取第二個最 小含量為限度，或最低含量的90%。 b.含量限度表示法 (1)mg/片 (2)膠囊mg/

33、粒(軟膠囊、硬膠囊) 60 (3)水蜜丸、小蜜丸、水丸mg/g (4)大蜜丸mg/丸 (5)滴丸mg/丸(按丸服用) (6)口服液（合劑）mg/支（mg/ml或 % ） (7)顆粒劑mg/袋 (8)糖漿劑mg/ml或%） (9)微丸mg/g (10)酊劑（mg/ml或%） (11)浸膏（%） (12)散劑袋 (13)注射劑mg/ml 有毒成分應(yīng)制定含量 限度范圍，華 山參 片有毒性，含生物堿以 莨菪堿計 應(yīng)為標(biāo)示量的8.0-12.0%。 61 十一、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)十一、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）、（一）、中藥注射劑的新藥類別：一類（單 體成分），二類（藥材、有效部位），四類 （小水針，

34、粉針，大輸液互相改變，不改變 給藥途徑）。原劑型未按二類新藥作臨床研 究，應(yīng)按二類新藥上二期臨床，申請試生產(chǎn)， 試生產(chǎn)期間，作四期臨床試驗。按新的藥品 注冊辦法，沒有規(guī)定注射劑的類別。 （二）、名稱 ： 粉針劑稱；“注射用”，液 體針劑稱：“ 注射液”“滴注液” （三）、處方 a 少而精，b組成，單方，復(fù) 方，有效成分，有效部位，c藥味 ，復(fù)方可 有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國家標(biāo)準(zhǔn)。 62 （四）、制法 應(yīng)提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成 1000個制劑單位。a 詳述制備工藝全過程 （以有效部位，有效成分為組分）或附國家 標(biāo)準(zhǔn) 。以凈藥材為組分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控 標(biāo)準(zhǔn) ，有害有機溶劑的檢查。b附加劑應(yīng)慎 重

35、加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)c溶劑容器應(yīng)符合藥用 要求 （五）、形狀 應(yīng)描述顏色，狀態(tài)等，同批 顏色必一致，不同批顏色應(yīng)在一定色差范圍， 不宜過深。 （六）、鑒別 選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn) 性好的項目。原則上，各組份的鑒別均應(yīng)列 為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 63 7、檢查、檢查 參見 中國藥典現(xiàn)行版注射劑項下的 檢查項目，并根據(jù)不同給藥方法的要求，研 究考察以下項目。a、色澤、色澤 ，色差應(yīng)不超過 1個色號 , b 、ph值值 應(yīng)在4.09.0，同一 品種應(yīng)不超過2.0,c 、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì) 1ml加30%磺基 水楊酸試液1ml,5分鐘,不得出現(xiàn)混濁或沉淀, 也可加鞣酸。d、鞣質(zhì)、鞣質(zhì) 1ml加1 %蛋清生理鹽 水5

36、ml,10min,不得出現(xiàn)混濁和沉淀e、樹脂、樹脂， 5ml加鹽酸1滴，30min應(yīng)無樹脂狀物產(chǎn)生。 f、 草酸鹽草酸鹽 靜脈注射液 2ml、 ph5-6加3 % 氯化鈣溶液23滴， 10min,不得出現(xiàn)混濁或 沉淀。 64 g、 鉀離子鉀離子 2ml ,炭化、灰化，加稀醋酸， 以法測定。（1mg/ml）h、重金屬、重金屬 10ppm i、砷鹽、砷鹽2ppm j、枳燒殘渣 不得過1.5%(g/ml) k、水份、 按中國藥典水份測定法第三法。 l、異常毒性。m、溶血試驗n、刺激性試驗 o、過敏試驗。 9、總固體測定 （mg / g ） 10、含量測定、含量測定 a 、以有效部位為組分配制的注射劑

37、：測定、以有效部位為組分配制的注射劑：測定 單一成分、單一成分、 或指標(biāo)成分和該有效部位的含量，或指標(biāo)成分和該有效部位的含量， 65 有效部位的含量不少于總固體的70%，（靜 脈用不少于80%，）應(yīng)扣除調(diào)節(jié)滲透壓附加 劑的量。如有效部位測定有干擾，可測單一 成分。按平均值比例折算成有效部位量?？?固體、單一成分、有效部位均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)。 b 、依凈藥材為組分配制的注射液，應(yīng)測定 有效成分、指標(biāo)成分和總類成分。所測成分 的總含量應(yīng)不低于總固體的20%（靜脈用不 低于25%），調(diào)滲附加劑扣除。 c有效成分、有效部位為組分的注射劑的含量 均以標(biāo)示量的上下限范圍表示，以凈藥材為 組分的注射劑含量以

38、限度表示。 66 d、含有毒性藥味時，必須制定有毒成份的限 量范圍。 e 處方中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨測定化學(xué) 藥品的含量，由總固體中扣除，不計算含量 測定的比例數(shù)中。 f處方中凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含量測定 均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，應(yīng)與成品含量相適 應(yīng)，必要時，三者均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保 證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。 g 含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實測數(shù)制定 臨床：三批，6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)，10批，20個 67 數(shù)據(jù)。 10、功能與主治，用法與用量，注意事項， 不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)臨床研究結(jié)果制訂。 11、規(guī)格 根據(jù)臨床要求確定裝量，并須標(biāo) 示被測成分的含量。 12、除應(yīng)避光外，應(yīng)根據(jù)成分性質(zhì)，制定貯 存條件。 13、有效期 根據(jù)穩(wěn)定