糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)

1、糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí) 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件2 WHO: :控制糖尿病控制糖尿病, ,刻不容緩刻不容緩 糖尿病糖尿病(T2D)是四大非傳染病之一是四大非傳染病之一,是僅次于心腦是僅次于心腦 血管疾病和癌癥的第三位死亡原因血管疾病和癌癥的第三位死亡原因; 全球每全球每9秒鐘就有秒鐘就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年約死亡每年約死亡400 萬(wàn)人萬(wàn)人,失明約失明約1500萬(wàn)人萬(wàn)人; 使心臟病與腦卒中增加使心臟病與腦卒中增加34倍倍(US ,CDC 2007); 僅僅2010年全球?yàn)榇酥С瞿耆驗(yàn)榇酥С?,780億美元億美元,占全球支出占全球支出 的的12%! 錢(qián)榮立

2、錢(qián)榮立 中國(guó)糖尿病雜志中國(guó)糖尿病雜志2010;18:881882 2010聯(lián)合國(guó)糖尿病日;中國(guó)藍(lán)光行動(dòng) 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件3 糖尿病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康糖尿病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康 Source: WHO and IDF 20002030 死亡 3+ million 截肢 1+ million 腎衰 500,000+ 失明 300,000+ 醫(yī)療開(kāi)支 USD 156+ billion 糖尿病每年給全球帶來(lái)的巨大損失 全球糖尿病患者（百萬(wàn)） 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件4 中國(guó)糖尿病患者居全球之首中國(guó)糖尿病患者居全球之首 “Prevalence o

3、f Diabetes among Men and Women in China” 中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為中國(guó)成年人中糖尿病發(fā)病率為9.7%(遠(yuǎn)高于全遠(yuǎn)高于全 球平均患病率球平均患病率6.4%),現(xiàn)有患者現(xiàn)有患者9,240萬(wàn)例萬(wàn)例,約占全球約占全球 糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位為印度第二位為印度,5080萬(wàn)萬(wàn) 例例; Wenying Yang etal. N Engl J Med 2010;362:1090-1101 CDS與與IDF聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出聯(lián)合調(diào)研結(jié)果指出:我國(guó)糖尿病治我國(guó)糖尿病治 療費(fèi)用每年高達(dá)療費(fèi)用每年高達(dá)1,734億元億元(約約250億美元億美元)

4、,是非糖尿是非糖尿 病人的病人的34倍倍;占全國(guó)醫(yī)療總支出的占全國(guó)醫(yī)療總支出的13%! 2010,11,14第第4個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日個(gè)聯(lián)合國(guó)糖尿病日 IDF主席主席Mbanya報(bào)告報(bào)告 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件5 全球現(xiàn)有十一大類(lèi)抗糖尿病藥全球現(xiàn)有十一大類(lèi)抗糖尿病藥 1,胰島素及其衍生物胰島素及其衍生物; 2,磺脲類(lèi)磺脲類(lèi); 3,雙胍類(lèi)雙胍類(lèi); 4,噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi); 5,-糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑; 6,格列奈類(lèi)胰島素促泌劑格列奈類(lèi)胰島素促泌劑(Meglitinides); 7,胰島淀粉樣肽胰島淀粉樣肽(Amylin analogues);普蘭林肽注射液普蘭

5、林肽注射液 8,腸促胰島素激素?cái)M似藥腸促胰島素激素?cái)M似藥(Incretin hormone mimetics); 艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液 9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制劑抑制劑(DPP4-I);西他列汀西他列汀 10,胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑(GLP-1);利拉魯肽利拉魯肽 11,鈉鈉-葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑葡萄糖共同轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Sodium-Glucose Co- Transport Inhibitors; SGLTs-I )。 注:黃色標(biāo)記藥物系目前認(rèn)為與基因多態(tài)性密切相關(guān)者 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件6 當(dāng)前當(dāng)前T2D的控制率僅約的

6、控制率僅約40%,而而T2D 卻占全部糖尿病患者的卻占全部糖尿病患者的90%95%! Presented by Trudy N. Griffith BSc. Pharm (Hons) 13 August 2010 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件7 服用降糖藥的患者服用降糖藥的患者40%未能達(dá)標(biāo)未能達(dá)標(biāo) 尤其是單一藥物尤其是單一藥物! 過(guò)去的過(guò)去的10年年,約約40%T2D患者的患者的糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白 (glycosylated hemoglobin ,HbA1c) 未能達(dá)到未能達(dá)到 Val突變病人的有效率降低 羅格列酮PPAR PPAR Pro12Ala突變者療效

7、更佳 易發(fā)生藥源性水腫 瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CAUC增高 CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40% 那格列奈OATP1B1SLCO1B1 T521CCmax和AUC 增高 CYP2C9CYP2C9*3血漿清除率下降 發(fā)生低血糖的機(jī)率增高 涉及降糖藥的PGx 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件21 為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無(wú)效為什么有些人應(yīng)用二甲雙胍無(wú)效? ? FDA;1995 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件22 二甲雙胍是治療二甲雙胍是治療T2D的一線(xiàn)藥物的一線(xiàn)藥物 減少肝糖的輸出減少肝糖的輸出 增加胰島素敏感增加

8、胰島素敏感 降低降低LDL和和TG 降低降低C反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 減輕體重或保持減輕體重或保持 不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)不引發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn) 可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉可引發(fā)惡心痙攣及腹瀉 罕見(jiàn)乳酸中毒罕見(jiàn)乳酸中毒 禁忌證禁忌證:CHF,腎功不良腎功不良,80歲老人歲老人! 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件23 在服用二甲雙胍的患者中在服用二甲雙胍的患者中, 有有35-40%禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)禁食血糖水平未達(dá)標(biāo)! Diabet. Care 1994, 17, 1100-1109 Diabet. Med. 1994, 11, 953-960 Metformin is not without ad

9、verse events such as diarrhea and nausea that occur in about 30% of patients; or a more serious but very rare side effect, lactic acidosis. Despite an exceptional efficacy and safety profile, several T2Ds (about 38%) still fail to reach glycemic goals in metformin therapy. Pharmacogenomics and Perso

10、nalized Medicine 2009:2 7991 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件24 臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼臨床證明單用二甲雙胍易出現(xiàn)繼發(fā)性發(fā)性失效失效 Secondary Failure of Metformin Monotherapy in Clinical Practice 作者報(bào)告作者報(bào)告,在在20042006年間年間,用二甲雙胍共治用二甲雙胍共治 療療T2D患者患者1,799例例,以以7%! 注注:繼發(fā)性失效定義繼發(fā)性失效定義 1,需加用或換用第二種降糖藥需加用或換用第二種降糖藥; 2,隨后的隨后的HbA1C7.5%。 Diabetes Care

11、2010;33:501506 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件25 二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)二甲雙胍在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子二甲雙胍為一親水性有機(jī)陽(yáng)離子(pKa 12.4) ,是有是有 機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(organic cation transporters ;OCTs) 包括包括OCT1, OCT2的底物的底物, OCT1主要在肝細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞表達(dá), OCT2則在腎細(xì)胞中表達(dá)則在腎細(xì)胞中表達(dá),二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至二者分別將二甲雙胍轉(zhuǎn)運(yùn)至 肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi)肝細(xì)胞內(nèi)和腎臟上皮細(xì)胞內(nèi). Pharmaceuticals 2010;3:2

12、610-2646 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件26 二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制二甲雙胍的攝取及其作用機(jī)制 LKB, alias of serine-threonine kinase 11 (STK11); PGC-1, peroxisome proliferator activated receptor coactivator 1 ; TORC2, target of rapamycin complex 2. J. Clin. Invest 2007:17:1422-1431 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件27 涉及二甲雙胍的涉及二甲雙胍的PGx

13、轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性基因多態(tài)性 OCTs :Organic cation transporter gene (有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體基因) OCT 1: 由由SLC22A1編碼編碼,承載肝攝取承載肝攝取; OCT 2: 由由SLC22A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄; MATE :Multidrug and toxin extrusion gene (多藥與毒素外排基因多藥與毒素外排基因) MATE1:由由SLC47A1編碼編碼,承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)承載從肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 至膽汁至膽汁; MATE2:由由SLC47A2編碼編碼,承載腎排泄承載腎排泄. Acta Pharm 60;387

14、406 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件28 OCTs的表達(dá)及其基因多態(tài)性的表達(dá)及其基因多態(tài)性 OCT1 主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá)主要在肝細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)二甲雙胍介導(dǎo)二甲雙胍 在這些細(xì)胞的攝取在這些細(xì)胞的攝取; OCT2,主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá)主要在遠(yuǎn)端腎小管細(xì)胞表達(dá),介導(dǎo)、促進(jìn)包括二介導(dǎo)、促進(jìn)包括二 甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄甲雙胍在內(nèi)的許多生物異源性物質(zhì)在尿中的排泄 OCT1的變異已知有的變異已知有12個(gè)個(gè): S14F, R61C, F160L,S189L, G220V, P341L, R342H, G401S, V408M, 420de

15、l,G465R, R488M,其中標(biāo)記為其中標(biāo)記為蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體蘭色者為功能降低的轉(zhuǎn)運(yùn)體。 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件29 為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥為什么二甲雙胍必需個(gè)體化給藥? 應(yīng)用最廣泛應(yīng)用最廣泛;在美國(guó)處方量排名前在美國(guó)處方量排名前15位位! 治療指數(shù)窄治療指數(shù)窄; 為多因素病為多因素病; 療效差異大療效差異大;有的有效有的有效,有的無(wú)效有的無(wú)效,有的甚至發(fā)生乳酸中毒有的甚至發(fā)生乳酸中毒! (MALA range from three to

16、 nine cases per 100,000 patient-years) once it develops, it has been associated with a 50% to 75% mortality rate. N Engl J Med. 1998; 338:265-6. Letter; Diabetes Care. 1999; 22:925-7. Ellenhorns medical toxicology: 1997;728-731. 在肝臟起效在肝臟起效;轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或肝功能影響很大 主經(jīng)腎排泄主經(jīng)腎排泄;轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大轉(zhuǎn)運(yùn)體或腎功能影響很大 202

17、0/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件30 OCT1等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響等位基因?qū)Χ纂p胍攝取的影響 *P 180 mg/dl)高達(dá)高達(dá)34%,而羅格列酮為而羅格列酮為 15%;二甲雙胍為二甲雙胍為 21% ; UKPDS試驗(yàn)表明試驗(yàn)表明,每年約有每年約有1%服用磺脲類(lèi)的患者發(fā)服用磺脲類(lèi)的患者發(fā) 生嚴(yán)重低血糖生嚴(yán)重低血糖!. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):24272443 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件38 磺脲類(lèi)降糖機(jī)制磺脲類(lèi)降糖機(jī)制 Schematic Representation of the Pancreatic Be

18、ta Cell, Illustrating the Role of the ATP-Sensitive Potassium(KATP) Channel in Insulin Secretion. N Engl J Med 2004;350:1838-49. 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件39 影響磺脲類(lèi)作用的基因多態(tài)性影響磺脲類(lèi)作用的基因多態(tài)性 Acta Pharm. 60 (2010) 387406 transcription factor 1 (TCF1 transcription factor 2 (TCF2) 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件4

19、0 涉及磺脲類(lèi)的基因多態(tài)性涉及磺脲類(lèi)的基因多態(tài)性 Kir6.2 pore : 為為KATP channels的亞單位的亞單位,由由KCNJ11 gene編碼編碼, 系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn); SUR1 subunits:為為KATP channels的亞單位由的亞單位由ABCC8 gene編編 碼碼, 系系SU的靶點(diǎn)的靶點(diǎn); Inactivating mutations cause the channel to be closed and thus the -cells to over-secrete insulin, causing hyperinsulinaemic hypoglycaemia

20、.Activating mutations cause the -cell to be unresponsive to glucose and therefore are a cause of neonatal diabetes mellitus(NDM) TCF7L2:直接影響直接影響SU的療效的療效; CYP2C9,CYP2C19:SU的代謝的代謝; HNF1 IRS1:直接影響直接影響SU的療效的療效; NOS1AP:降低降低SU的療效的療效. Acta Pharm 2010;60:387406 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件41 兩種最重要的兩種最重要的CYP2C

21、9基因多態(tài)性基因多態(tài)性 CYP2C9*2: 是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 3位由位由C T), 其活性?xún)H是正常功能者的其活性?xún)H是正常功能者的40%左右左右; CYP2C9*3:是單核苷酸中的外顯子是單核苷酸中的外顯子 7位由位由A C), 其活性?xún)H是正常功能者的其活性?xún)H是正常功能者的10%左右左右; 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件42 CYP2C9基因多態(tài)性顯著降低磺脲類(lèi)的療效基因多態(tài)性顯著降低磺脲類(lèi)的療效 A recent population-based study of incident sulfonylurea users found that Typ

22、e 2 diabetes patients with CYP2C9*2/*2, *2/*3 or *3/*3 genotypes were 3.4-times more likely to achieve a treatment HbA1c of less than 7% compared with CYP2C9 wild-type homozygotes . Furthermore, patients with at least one copy of the CYP2C9*2 or *3 allele were less likely to experience sulfonylurea

23、monotherapy treatment failure Clin. Pharmacol. Ther. 2009;87(1):5256 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件43 CYP2C9基因多態(tài)性顯著增加磺脲類(lèi)的基因多態(tài)性顯著增加磺脲類(lèi)的ADR CYP2C9 polymorphisms may also serve as useful predictors of adverse effects. For example, a different study showed that sulfonylurea-treated patients who possessed th

24、e CYP2C9*3/*3 or *2/*3 genotype had 5.2-times the odds of a severe hypoglycemic event than the other CYP2C9 genotype groups . Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;60(1):103106. 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件44 CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類(lèi)的療效基因多態(tài)性影響磺脲類(lèi)的療效 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2的患者可輕度減少格列的患者可輕度減少格列 本脲本脲的腎清除的腎清除,較攜帶純合子較攜帶純合子CY

25、P2C9*2/*2 者降者降 低低10%; 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*3 和和 CYP2C9*2/*3的患的患 者可減少甲苯磺丁脲者可減少甲苯磺丁脲腎清除率腎清除率50%; 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*3/*3的患者可顯著減少格的患者可顯著減少格 列本脲列本脲的腎清除。的腎清除。 Acta Pharm 2010;60:387406 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件45 攜帶雜合子攜帶雜合子CYP2C9*1/*2和和 純合子純合子 CYP2C9*3/*3的患者的患者,與攜帶野生型與攜帶野生型 CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少

26、甲苯磺丁甲苯磺丁 脲、格列本脲以及格列吡嗪脲、格列本脲以及格列吡嗪的腎清除率的腎清除率16%、 50%和和20%, 攜帶純合子攜帶純合子CYP2C9*2/*2的患者的患者,與攜帶野與攜帶野 生型生型CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可分別減少可分別減少甲苯甲苯 磺丁脲、格列本脲磺丁脲、格列本脲的腎清除率的腎清除率75%和和90%。 CYP2C9基因多態(tài)性影響磺脲類(lèi)的療效 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件46 為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類(lèi)易發(fā)生為什么有些國(guó)人應(yīng)用磺脲類(lèi)易發(fā)生ADR? Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74. 因?yàn)閬喼奕?/p>

27、的PM占10-25%,而白人僅有2-6% 。 如攜帶CYP2C19 PM的中國(guó)男性患者,服用格列 齊特后的AUC ,與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患者相 比增加3.4-fold 95% CI 2.5, 4.7; P 0.01 ; 其半衰期 也從15.1h延長(zhǎng)至44.5 h (P 0.01); 相似的差別,在多劑量研究時(shí)也同樣存在,攜帶 CYP2C19 PM的患者與攜帶野生型CYP2C9*1/*1的患 者相比,AUCss, AUC0 and Cmax 分別增加 3.4倍 (95% CI 2.9, 4.0)、4.5倍 (95% CI 3.8, 5.4) 和 2.9 倍 (95% CI 2.4

28、, 3.4) ,(P 0.01) ,其半衰期也從13.5 h延長(zhǎng) 至24.6 h (P 1/2, 依此給患者調(diào)整劑量極為重要。依此給患者調(diào)整劑量極為重要。 Acta Pharm. 2010; 60 : 387406 近期近期Zeller等提岀將等提岀將格列苯脲格列苯脲淘汰岀局淘汰岀局,因顯著因顯著 增加增加AMI死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)死亡率。是否與患者基因變異相關(guān)? JCEM 2010;95;49935002 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件48 CYP2C9基因多態(tài)性基因多態(tài)性與磺脲類(lèi)等的清除率與磺脲類(lèi)等的清除率 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課

29、件49 相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性相關(guān)生物標(biāo)記物的基因多態(tài)性 對(duì)磺脲類(lèi)作用的重要影響對(duì)磺脲類(lèi)作用的重要影響 There are several other KCNJ11 variants (which include F333I, F35V, R201H, R201C, Q52R, I296L, L164P, G53S,G53R) and ABCC8 variants (which include I182V, H1023Y, I1424Y, F132L) Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 2020/12/15糖尿病與

30、基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件50 CYP2C19基因多態(tài)性基因多態(tài)性對(duì)格對(duì)格 列齊特列齊特PK的影響的影響(單劑量單劑量) Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件51 CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)格格 列齊特列齊特PK的影響的影響(多劑量多劑量) Br.J. Clin. Pharmacol.2007, 64, 67-74 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件52 磺脲類(lèi)與磺脲類(lèi)與TCF7L2變異變異 GoDARTS (Genetics of Diabetes Audit and R

31、esearch Tayside)study 方法方法:1997 July 2006 ,901例口服磺脲類(lèi)例口服磺脲類(lèi),945例口服二甲例口服二甲 雙胍雙胍,研究研究轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子7-相似物相似物2 (Transcription factor 7-like 2 ;TCF7L2) 的等位基因的等位基因 rs12255372 和和rs7903146是否影是否影 響兩類(lèi)藥物的作用響兩類(lèi)藥物的作用;無(wú)效指標(biāo)是用藥無(wú)效指標(biāo)是用藥312個(gè)月后個(gè)月后HbA1C 7%。 Diabetes 56:21782182, 2007 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件53 磺脲類(lèi)與磺脲類(lèi)與TCF7L2

32、的變異的變異 結(jié)果結(jié)果: 攜帶攜帶rs12255372 T/T等位基因的患者與攜帶等位基因的患者與攜帶 rs12255372 G/G的患者相比的患者相比,無(wú)效率的無(wú)效率的Odds ratio (OR) 為為1.95 (95% CI 1.233.06; P 0.005), 如以基線(xiàn)如以基線(xiàn) HbA1C相比相比,則則OR為為 2.16 95% CI 1.213.86, P = 0.009); 攜帶攜帶rs等位基因的患者其結(jié)果相似等位基因的患者其結(jié)果相似; 在二甲雙胍組未見(jiàn)此相關(guān)性。在二甲雙胍組未見(jiàn)此相關(guān)性。 Diabetes 56:21782182, 2007 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙

33、孫忠實(shí)PPT課件54 涉及涉及格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)/二甲雙胍二甲雙胍/ 噻唑烷二酮噻唑烷二酮的基因多態(tài)性的基因多態(tài)性 Acta Pharm. 60 (2010) 387406 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件55 涉及格列奈類(lèi)的基因多態(tài)性涉及格列奈類(lèi)的基因多態(tài)性 CYP2C9其基因變異有其基因變異有CYP2C9*3 CYP2C8其基因變異有其基因變異有CYP2C8*3 SLCO1B1: solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有其基因變異有521TT, 521TC,521CC OATP:其基

34、因變異有其基因變異有OATP 1B1 IGF2BP2(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2 ) Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件56 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 轉(zhuǎn)運(yùn)體/藥酶基因多態(tài)性影響格列奈類(lèi)的療效 2020

35、/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件57 2C9基因多態(tài)性影響格列奈類(lèi)的清除基因多態(tài)性影響格列奈類(lèi)的清除 研究表明研究表明 CYP2C9*3可減少格列奈類(lèi)的清除可減少格列奈類(lèi)的清除, 而而CYP2C8*3 則增加格列奈類(lèi)的清除。則增加格列奈類(lèi)的清除。 Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件58 2C9基因多態(tài)性影響格列奈類(lèi)的療效基因多態(tài)性影響格列奈類(lèi)的療效 攜帶攜帶CYP2C9*3的患者的患者,可顯著降低那格列奈的清可顯著降低那格列奈的清 除率除率;而攜帶而攜帶CYP2C9*2的患者的患者,其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

36、與攜帶其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與攜帶 野生型野生型CYP2C9*1的患者卻相似的患者卻相似; 攜帶攜帶CYP2C9*3 /*3的患者與攜帶野生型的患者與攜帶野生型 CYP2C9*1/*1的患者相比的患者相比,可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn),特別特別 是那格列奈劑量超過(guò)是那格列奈劑量超過(guò)120 mg時(shí)時(shí)! Mol Diagn Ther. 2007;11(5):291-302 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件59 SLCO1B1基因多態(tài)性對(duì)格列奈類(lèi)的影響基因多態(tài)性對(duì)格列奈類(lèi)的影響 SLCO1B1 有三個(gè)等位基因有三個(gè)等位基因:521TT, 521TC,521CC; 攜帶雜合子攜帶雜合

37、子521TC和純合子和純合子 521CC的患者與攜帶純合的患者與攜帶純合 子子521TT相比相比,可分別顯著增加那格列奈的血濃度可分別顯著增加那格列奈的血濃度 83%和和 76%;半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)78% ,(p = 0.036) ; 提示提示SLCO1B1基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度基因多態(tài)性可顯著增加那格列奈血濃度, 可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致。可能是減少了肝細(xì)胞的攝取所致。 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件60 涉及噻唑烷二酮類(lèi)的基因多態(tài)性涉及噻唑烷二酮類(lèi)的基因多態(tài)性 PPAR- gene:過(guò)氧化物體增殖激活受體過(guò)氧化物體增殖激活受體-基因變異有基因變異有

38、PPAR- heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro). lipoprotein lipase gene: 其基因變異有其基因變異有 S447S和和S447X CYP2C8 gene:其基因變異有其基因變異有 CYP2C8*1/*3 CYP2C8*3/*3 ACDC gene:adipocyte C1q and collagen domain-containing (ACDC) gene,編碼編碼adiponectin其基因變異有其基因變異有SNP45, SNP276, SNP1137

39、7 SLCO1B1 : solute carrier organic anion transporter family,member 1B1)其基因變異有其基因變異有521TT, 521TC,521CC ADIPOQ:其基因變異有其基因變異有 rs1501288 和和 rs2241766 PGC-1(PPAR-coactivator):其基因變異有其基因變異有Thr394和和Gly482 Pharmaceuticals (Basel). 2010 August 1; 3(8): 26102646 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2

40、 7991 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件61 為什么有些患者為什么有些患者TZDs無(wú)效無(wú)效? TZDs未達(dá)標(biāo)率未達(dá)標(biāo)率: 羅格列酮羅格列酮(2mg/bid ;26week) 45.8% 羅格列酮羅格列酮(4mg/bid ;26week) 36.1% 吡格列酮吡格列酮(45 mg/d ;26 weeks) 25.0% (空腹血糖降低不超過(guò)空腹血糖降低不超過(guò)10%; 12%患者患者HbA1c僅降低僅降低0.5%1.0%) The Journal of Clinical Endocrinology 26:825831 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件62

41、ACDC/S447S基因多態(tài)性對(duì)基因多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響 Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2009:2 7991 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件63 脂蛋白酯酶脂蛋白酯酶(LDL)基因基因 多態(tài)性對(duì)多態(tài)性對(duì)TZDs的影響的影響 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),中國(guó)中國(guó)T2D患者服用吡格列酮患者服用吡格列酮,如攜帶如攜帶 純合子純合子S447S,其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更其達(dá)標(biāo)率較攜帶其他基因多態(tài)性者更 高高,反之如攜帶反之如攜帶S447X,則達(dá)標(biāo)率較攜帶則達(dá)標(biāo)率較攜帶S447S患者降患者降 低低 1/2, 提示檢測(cè)提示

42、檢測(cè)LPL基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)吡格列酮基因多態(tài)性可預(yù)測(cè)吡格列酮 的療效。的療效。 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件64 脂聯(lián)素脂聯(lián)素ADIPOQ等位基因等位基因 對(duì)羅格列酮療效的影響對(duì)羅格列酮療效的影響 Pharmaceuticals (Basel). 2010 Aug 1;3(8):2610-2646. 2020/12/15糖尿病與基因長(zhǎng)沙孫忠實(shí)PPT課件65 PGx與噻唑烷二酮類(lèi)的療效與噻唑烷二酮類(lèi)的療效 首先首先,過(guò)氧化物體增殖激活受體過(guò)氧化物體增殖激活受體-( PPAR-)基因基因 變異有變異有 heterozygous genotype (rs1801282; Pro12Ala)和和 homozygous genotype (Pro12Pro). 如攜帶如攜帶P