靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）

1、靶向藥物的不良反應及處理（課件分享） 作者：作者：Dr.FengDr.Feng 靶向藥物的不良反應及處理（課件分 享） 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）2 1.皮膚不良反應 不同靶向藥物所致皮膚不良反應的發(fā)生率和臨床表現(xiàn) 迥異。EGFR抑制劑的生物效應包括抑制角化細胞的分 化、 增殖和存活及細胞的過早分化和凋亡， 導致白細 胞聚集并引起組織破壞和炎癥,皮膚毒性是EGFR抑制劑 最常見的不良反應之一， 發(fā)生率約為79%88%,多表現(xiàn) 為痤瘡樣皮疹、 皮膚干燥瘙癢或甲溝炎。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）3 皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多 表現(xiàn)為皮膚脫屑、 斑丘疹

2、或水皰疹， 主要分布于軀干 或四肢， 發(fā)生率為19%40% 。c kit抑制劑能夠抑制黑 色素細胞， 小鼠接受c kit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯 著變化。有c kit活性的MTKIs如舒尼替尼， 還會導致皮 膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對皮膚不良反 應的推薦治療包括皮質(zhì)激素、 四環(huán)素、 甲硝唑和皮膚 保濕劑。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）4 EGFR TKIs相關皮膚毒性反應 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）5 分級 中國專家組推薦在NCICTCAE3.0版本基礎上進行簡化，根據(jù)皮膚 損害的范圍，有無主觀癥狀、對日常生活的影響與否及有無繼發(fā)感 染來評定，使之更好地指導臨床的

3、分級治療，并將皮膚毒性分為3 級。 I級（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭 面部和上軀干部），幾無主觀癥狀，對日常生活不產(chǎn)生影響，不伴 有繼發(fā)性感染。 II級（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對日常生活產(chǎn)生輕 微影響，無繼發(fā)感染征象。 III級（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴重，對日常生活影響較大， 有繼發(fā)感染的可能。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）6 預防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機雙肓研究的總結(jié) 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）7 EGFR TKIs治療相關性皮疹的臨床意義皮疹的臨床意義 EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活

4、質(zhì)量外，皮疹嚴 重程度與藥物療效明顯相關。多組臨床研究已經(jīng)證實皮疹的出現(xiàn)及 其嚴重程度可能是EGFR TKIs臨床獲益的標志,尤其在厄洛替尼治療 中此種相關性得到廣泛研究。一項厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的 期臨床研究結(jié)果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個月，1 度及23度皮疹的中位生存期分別為8.5個月及19.6個月（p0.05）。 隨后兩項期臨床試驗：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細 胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）, 進一步證實皮疹與總生存（OS）顯著相關性：在BR21研究中，與 無皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長 （HR

5、:0.41,P0.001; HR:0.29, P0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中- 重度皮疹與總體生存及無病進展生存期( PFS)明顯相關（P0.001）， 被認為是重要的預后因素。TRUST試驗臺灣地區(qū)中期分析結(jié)果亦顯 示無皮疹及1度皮疹者中位無進展生存期為18.0周，而2度以上皮疹 者36.0周（p1g 的病人， 血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以 下。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）25 12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 （RPLS） 是VEGF抑制劑的一種少 見 （1%） 但是十分嚴重的不良反應。最早見于貝伐單抗的

6、 報告， 此后在舒尼替尼的臨床應用中也有所報告。臨床表現(xiàn) 各異， 包括頭痛、 意識障礙、 視覺障礙或癲 發(fā)作等。影像 學表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫， 多位于頂葉或枕葉 。一旦出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征， 應立即停用VEGF抑 制劑， 并給予降壓等對癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可 緩解， 沒有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應。因此， 早期快速診 斷、 及時停藥是病人預后的關鍵。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）26 13.間質(zhì)性肺炎（間質(zhì)性肺炎（ ILD ） ILD是EGFR TKIs致命性的不良反應，EGFR TKIs引起ILD的損傷機制、 發(fā)生率、嚴重程度、臨床表現(xiàn)和危險因素目前尚未完全闡

7、明。在吉 非替尼的III期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.471.14%。美國FDA 報道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；在日本病人中，ILD發(fā)生率為2%左 右，而美國患者中為0.3%。根據(jù)2004年9月阿斯利康安全性資料（I II期臨床和EAP資料），在185,000多例患者中，吉非替尼相關性 ILD的發(fā)生率為0.8%；日本人ILD發(fā)生率遠高于其它人種（1.6% vs 0.3%）。這些資料得到ISEL試驗的證實，日本人ILD的發(fā)生率3-4%， 而其它人種為1%。吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無關，在INTACT 1 和INTACT 2兩個研究中，吉非替尼250mg組ILD發(fā)生率為 1.14%,500mg組也為1.14%,兩組ILD發(fā)生率完全一致。 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）27 危險因素 靶向藥物的不良反應及處理（課件分享）28 處理 目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗治療。當懷疑時，停用 可疑藥物，吸氧，全身應用激素。支持治療包括機械通氣，采用低 潮氣量的通氣模式，限制輸液。EGFR TKIs相關性ILD的臨床經(jīng)過， 影像學特征，肺部組織病理改變和死亡率均可能與急性肺損傷相似， 除了經(jīng)驗性治療外，其它治療措施是相似的。 盡管EGFR TKIs引發(fā)ILD較罕見，但是會威脅到患者生命。對于