B-內(nèi)酰胺類抗生素資料

1、,-內(nèi)酰胺類抗生素 （-lactam antibiotics）,.,2,1. 掌握青霉素G的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程特點(diǎn)、抗菌作用及作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及其防治措施。 2. 熟悉-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用機(jī)制、耐藥性；耐酶青霉素類、廣譜青霉素類及頭孢菌素類的抗菌作用特點(diǎn)，臨床應(yīng)用、頭孢菌素類的主要不良反應(yīng)。 3. 了解其它-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。,目的要求,一、 概述 二、青霉素類抗生素 三、頭孢菌素類抗生素 四、非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,主要內(nèi)容,-內(nèi)酰胺類抗生素（-Lactam antibiotics） 系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，為 臨床最為常用的藥物：

2、 典型：青霉素類、頭孢菌素類 非典型：頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、 氧頭孢烯類及-內(nèi)酰胺酶抑制藥,-內(nèi)酰胺類抗生素的共性,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu) 為7-氨基頭孢烷酸,青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為6-氨基青霉烷酸,頭 孢菌素化構(gòu)和酶 解部位圖,（二） 有交叉過敏反應(yīng),半合成青霉素,（三） 抗菌機(jī)制相同,（1） 通過抑制細(xì)菌的黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs），阻礙細(xì)胞壁的 黏肽合成，造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，大量的水分涌進(jìn)細(xì)菌 體內(nèi)，使細(xì)菌腫脹、破裂、死亡； （2）促發(fā)自溶酶活性，使細(xì)菌溶解。,抑制胞壁黏肽合成酶（PBP

3、S) N-乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸,交聯(lián) 黏肽合成酶,黏肽 其他成分,胞壁,-內(nèi)酰胺類,抑制,藥物通過G+菌胞壁、G-菌外膜穿透屏障的難易度； 對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性； 與靶位的親和力不同。,影響-內(nèi)酰胺類抗菌作用的因素,G+與G-菌的細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖,-內(nèi)酰胺類藥物作用六種類型：,I 類：窄譜抗生素如青霉素G及青霉素V，容易透過G+菌的黏肽層，但不能透過G-菌的外膜屏障，屬于僅對G+有效而對G-桿菌無效的窄譜抗生素； II 類：廣譜-內(nèi)酰胺類如氨芐西林、羧芐西林、阿洛 西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能 適度透過G+菌的黏肽層，又能很好的透過G-菌的外膜，因

4、而具有廣譜抗菌作用，但對G+菌的作用不如青霉素G, 類：對G+產(chǎn)酶菌耐藥如青霉素G，能被G+ 球菌細(xì)胞外的_內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達(dá)PBPS 部位，因此產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性； IV 類：對G+產(chǎn)酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，不被細(xì)胞外酶滅活，但對染色體突變而改變 PBPS結(jié)構(gòu)者無效；,V 類：對G-球菌胞膜外間隙少量的酶有效，大量酶 時(shí)則被水解失活如羧芐西林、阿洛西林、美洛 西林及一、二代頭孢菌素 VI 類：對G-球菌產(chǎn)生大量的酶有效，但對因染色 體突變改變了PBPS結(jié)構(gòu)的細(xì)菌則失去抗菌作用 -如三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等， 對酶十分穩(wěn)定。,1.

5、產(chǎn)生水解酶 2. 酶與藥物牢固結(jié)合（牽制機(jī)制） 3. 靶位結(jié)構(gòu)改變 4. 胞壁外膜通透性改變（G-） 5. 自溶酶缺少,（四） 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制相同,1. 產(chǎn)生水解酶 最常見的機(jī)制 金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶 青霉素 綠 膿 桿 菌 頭孢菌素酶 2. 酶與藥物牢固結(jié)合 牽制機(jī)制（非水解） 廣譜青霉素 -內(nèi)酰胺酶 23代頭孢菌素 形成屏障作用 藥物滯留膜外間隙 不能與PBPs結(jié)合,頭孢菌素,+,結(jié)合,3. 靶位結(jié)構(gòu)改變 PBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌 PBP2 高度耐藥 PBP的量：增加或親和力降低 低、中度耐藥 4. 胞壁或外膜通透性改變 -內(nèi)酰胺類 OmpF外膜孔道蛋白 進(jìn)入菌體（殺菌）

6、 銅綠、大 腸 OmpF丟失 耐藥 5. 缺少自溶酶 有些細(xì)菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥,突變,生成,青霉素類抗生素 （Penicillin Antibiotics）,青霉素類抗生素為6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， 母核中的_內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需， 已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。 分類 天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有F、G、K、X 及雙氫F 等成分，其中 以青霉素G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn) 量高，用于臨床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素 母核上的側(cè)鏈而獲得。,一、天然青霉素 青霉素 G（Penicillin G

7、）,第一個(gè)用于臨床的抗生素（1940） 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈為芐基，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,.,21,英國細(xì)菌學(xué)家 Alexander Fleming,澳大利亞病理學(xué)家 Howard Florey,德國-英國生物化學(xué)家 Chain，Ernst Boris,1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),【體內(nèi)過程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴； 2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過 血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度；

8、 3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經(jīng)腎小管分泌。 因此，合用丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時(shí)間。,延長青霉素有效血濃度的措施,（1）減慢吸收（改進(jìn)劑型） 普魯卡因青霉素油劑（溶解度?。?芐星青霉素（長效西林） 1次/15d 不用于急性或重癥感染（血濃度低） （2）減慢排泄：合用丙磺舒（提高血藥濃度）,【抗菌作用】 青霉素對繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用； 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋體，屬窄譜抗生素。 1、G+球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除產(chǎn)酶金葡菌以外）等 G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng) 桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜

9、桿菌、丙酸 桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 2、G-菌： 腦膜炎雙球菌、淋球菌高敏（流感桿菌與百 日咳桿菌中敏） 3、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 4、放線菌 但對大多數(shù)的G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的_內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定,根據(jù)抗菌機(jī)制理解下述問題,1.機(jī)制決定其抗菌譜：對G+菌作用強(qiáng)，而對G-桿菌基本無效？ 2. PNCG為殺菌作用？ 3.對急性感染療效好？ 4.對人體毒性小,難于通過G-桿菌外膜,作用于細(xì)胞壁,大量合成細(xì)胞壁,無細(xì)胞壁,【臨床應(yīng)用】 首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病 人對青霉素不過敏。 1、G+菌：A組溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、 猩紅熱、

10、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎； 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎； G+桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清 以中和外毒素； 2、G-球菌：腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶 淋球菌引起的淋病； 3、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 4、放線菌病,【不良反應(yīng)】 1. 過敏反應(yīng) 主要不良反應(yīng) （1）輕型：藥熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，12周發(fā)生，停藥可恢復(fù)。 （2）過敏性休克（5%6），多在20分鐘內(nèi)發(fā)生。,腎上腺素救治過敏性休克,升壓 1 外阻 BP 1 CO 改善呼吸困難 抑制肥大細(xì)胞（ 2）釋放組胺、白三烯等過敏介質(zhì),2 支氣管平滑肌松弛

11、1 支氣管粘膜下血管收縮,粘膜水腫,支氣管分 泌,過敏性休克防治措施： 詳問病史（用藥史、過敏史），住院病人核對（床位、 姓名、性別、藥物） 皮試： A .15-20min出現(xiàn)紅暈、丘腫1cm（） B. 停藥3d以上重作皮試 C .不同廠家、不同批號重作皮試 專用注射器，藥物新鮮配制 避免饑餓時(shí)注射或局部用藥，注射后觀察30min 必備急救藥物：腎上腺素、氫化可的松、氨茶堿；輸 液、輸氧、人工呼吸,赫氏反應(yīng) 用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象 表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等 機(jī)制 ：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解 釋放內(nèi)毒素 預(yù)防：

12、初次小劑量給藥 3. 其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等 （曾加苯甲醇減輕疼痛臀肌攣縮癥）,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素類 （二）耐酶青霉素類 （三）廣譜青霉素類 （四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 （五）主要作用于G-菌的青霉素,（一） 耐酸青霉素類苯氧青霉素類 青霉素V（penicillin V） 非奈西林（phenethicillin） 特點(diǎn)： 耐酸不耐酶 可口服 抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染,（二） 耐酶青霉素類 異惡唑類青霉素和甲氧西林 雙氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin

13、） 特點(diǎn)： 耐酸耐酶（甲氧不耐酸） 抗菌活性：雙氯氟氯氯唑、苯唑 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,（三） 廣譜青霉素類-側(cè)鏈增加氨基 藥物：氨芐西林（Ampicillin ) 、阿莫西林、匹氨西林等 耐酸可口服， 不耐酶對耐藥金葡菌感染無效； 對G-桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。 匹氨西林、海他西林水解釋放氨芐,（四） 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林 （Carbenicillin）、替卡西林（ticarcillin）、磺芐西林（sulbenicillin）、阿洛西林（azlocillin）、美洛西林（mezlocillin）及哌拉西林（piperac

14、illin)等 特點(diǎn)： 不耐酸不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效； 對大多數(shù)G-菌有效可用于G-桿菌所致的呼吸道、 膽道及泌尿道感染； 對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)主要用于銅綠假單胞菌所 致的感染如燒傷創(chuàng)面感染 抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛美洛磺芐替卡、羧芐,（五）主要作用于G-菌的青霉素類 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin） 特點(diǎn)： 1. 對G-菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 2. 匹美西林水解為美西林發(fā)揮作用 3. 應(yīng)用：G-菌感染（尿路、軟組織）； 產(chǎn)酶G-菌感染,小 結(jié),各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性 天然青霉素： 耐酸青霉素類：

15、 耐酶青霉素類： 廣譜青霉素類： 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素： 主要作用于G-菌青霉素類：,不耐酸不耐酶,耐酸不耐酶,耐酸耐酶,耐酸不耐酶,不耐酸不耐酶,耐酶,半合成,頭孢菌素類抗生素,頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)_內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素相比它有如下特點(diǎn)： 1、抗菌譜廣，作用強(qiáng) 2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低（與PNC部分交叉）,常用頭孢菌素的分類,第一代：頭孢噻吩 cefalothin 頭孢唑啉 cefazolin 頭孢氨芐 cefalexin 頭孢拉定 cefradin 等 第二代：頭孢呋辛

16、 cefuroxime 頭孢孟多 cefamandole 頭孢克洛 cefaclor 頭孢丙烯 cefprozil 等 第三代：頭孢噻肟 cefotaxime 頭孢曲松 ceftriaxone 頭孢他定 ceftazidime 頭孢哌酮 cefoperazone等 第四代：頭孢匹羅 cefpirome 頭孢 吡肟 cefepime 頭孢利定 cefolidin 頭孢噻利 cefoselis,（一）體內(nèi)過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 頭孢氨芐、拉定、克洛、克肟可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣， 可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 頭孢哌酮、頭孢克肟主

17、要經(jīng)膽汁排泄,（二）抗菌作用 抗菌譜：1. 第一代和第二代對G+菌作用較強(qiáng)，對 G-菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱 或無效； 2. 第三代和第四代對G-菌作用較強(qiáng)，對 G+菌作用弱（三代） 作用機(jī)制：與青霉素類抗生素相同 與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合 黏肽的形成 阻礙細(xì)胞壁合成 殺菌藥,(-),（三）臨床應(yīng)用 第一代：主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏 感菌所致的輕、中度感染 第二代：主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及 敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌 感染可作首選藥 第三、四代：主要用于重癥耐藥G-桿菌感染及免疫功能 低下的嚴(yán)重感染（四代對耐藥G+球菌高敏） 銅綠假單胞菌感染 厭氧菌混合感染（可

18、合用甲硝唑）,（四）不良反應(yīng)（較少） 1. 過敏反應(yīng)：發(fā)生率與嚴(yán)重程度比青霉素低，與青霉素 有交叉過敏（約510） 2. 腎毒性：第一代第二代 注意：避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素及多黏菌素類抗生素等 3. 靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮； 防治：Vit K 4. 高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽 5. 其他：二重感染 、“醉酒樣”反應(yīng)等,頭孢菌素類藥物中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢克洛等，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會(huì)發(fā)生“醉酒樣”反應(yīng)。 原因：是

19、在其母核7 -氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其與輔酶競爭乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起“醉酒樣”反應(yīng)。 頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團(tuán)，在應(yīng)用期間飲酒不會(huì)引起“醉酒樣”反應(yīng)。,“醉酒樣”反應(yīng),（五）各代頭孢菌素的特點(diǎn) 第一代頭孢菌素 1. 體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 抗菌譜：對G+菌（含耐藥金葡菌）作用強(qiáng) 23 代頭孢菌素 對G-菌作用弱 對銅綠假單胞菌、厭氧菌無效 3. 酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性24代 4. 不良反應(yīng)：有腎毒性,第二代頭孢

20、菌素 1. 抗菌譜 G+菌：作用與第一代相仿或稍遜； G-菌：比第一代強(qiáng)； 銅綠假單胞菌：無效 厭氧菌：部分藥物有效 2. 對多種_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 3. 腎毒性較第一代降低,第三代頭孢菌素 1. 分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液； t1/2延長 2. G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：對腸桿菌科細(xì)菌等具有強(qiáng)大抗菌作用 銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強(qiáng)作用 對多種_內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 4. 對腎臟基本無毒性,第四代頭孢菌素 1. 對G+ 、 G-作用均強(qiáng) 2. 對_內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo) 的酶穩(wěn)定 3. 無腎臟毒性,各代頭孢菌素的特點(diǎn)比較,藥名 抗菌譜 酶穩(wěn)定性 用途 腎毒性

21、 G+ G- 第一代 強(qiáng) 弱 青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶 銅綠假單胞菌 -內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染 及厭氧菌無效 第二代 強(qiáng) 稍強(qiáng) -內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥G- 銅綠假單胞菌 穩(wěn)定 桿菌感染； 降低 無效，部分對 敏感G+菌 感染 厭氧菌有效 第三代 弱 強(qiáng) 高度穩(wěn)定 重癥耐藥G- 基本無毒 銅綠假單胞菌 桿菌感染 及厭氧菌有效 第四代 強(qiáng) 更強(qiáng) 更穩(wěn)定 同上 (G+) 無毒,大,非典型-內(nèi)酰胺類抗生素,化學(xué)結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán) 藥物分類： （一）頭霉素類 （二）碳青霉烯類 （三）氧頭孢烯類 （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 （五） -內(nèi)酰胺酶抑制藥,（一）頭霉素類 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole）,1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強(qiáng)，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對厭氧菌高敏，對MRSA敏感性差，對銅綠假單孢菌無效； 2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯類 亞胺培南（Imipenem),1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對多數(shù)G+、G-菌有效， 對厭氧菌是-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者 2、不僅對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用 3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特