huagong_有機合成基PPT課件

1、學習要求：,了解有機合成的意義和要求，掌握碳骨架的建立，理解逆合成法分析和合成路線的選擇，理解選擇性控制。,教學內(nèi)容,17.1有機合成的意義和要求 17.2碳骨架的建立 17.3選擇性控制 7.4有機合成路線設計,作業(yè) P636-637：,171、172、 175（8）（9） （10） （12）（14）,科學,自然科學,理學,化學,無機化學,有機化學,分析化學,物理化學,高分子化學, ,四大基礎化學！,有機化學 Organic chemistry,有機分析化學 Organic analytic chemistry,物理有機化學 Physical organic chemistry,有機合成化學

2、 Organic synthetic chemistry,有機分析化學: 天然產(chǎn)物的分離、鑒定和結構測定,長春新堿，抗腫瘤藥,物理有機化學:研究反應的機理，探索反應過程,有機合成化學：從簡單的、商品化的原料合成復雜的、天然的有機化合物,Organic synthesis stands at the heart of the Chemistry!,17.1.1 有機合成的定義,是指通過一系列有機反應（用簡單的、安全的、環(huán)境友好的、資源有效的操作），快速定量地把價廉、易得的起始原料轉化為結構較為復雜的有機化合物的過程。,17.1有機合成的意義和要求,即設計、合成具有重要理論意義的指定構象（conf

3、ormation, 構型(configuration)的目標分子 (target molecule)；設計合成具有特殊物理，化學，生物，生理和醫(yī)藥功能的有機分子。,人類最基本的需求：生存（食品-農(nóng)藥） 人類最高級的渴望：長壽（疾病-醫(yī)藥） 有機合成是一門藝術。分子建筑風格。,17.1.2 有機合成化學的任務,天然存在的有機物畢竟種類有限，甚至有的含量甚微，而人們需要的絕大多數(shù)有機物是純品，幾乎都靠人工合成。,在老的自然界旁邊再放進一個新的自然界，而這個自然界在質和量上都遠遠超過老的自然界,17.1.2 有機合成化學的任務,一、為科學技術的發(fā)展、社會進步、改善人們的物質文明生活提供具有各種性能的

4、分子，并建立有效的生產(chǎn)方法。,二、有機合成化學要為理論工作提供具有多種特殊性能的分 子，以驗證和發(fā)現(xiàn)新的理論。,圖 1-2 Woodward和維生素B12,化學家Corey,?？舅?C60發(fā)現(xiàn)者Robert F. Curl Jr. 柯爾,17.1.3 有機合成反應和方法學,有機合成化學是有機化學的重要組成部分和有機化學工業(yè)的基礎。它在化學這門科學中占有獨特的核心地位。21世紀有機合成化學面臨著新的機遇和挑戰(zhàn)，從概念、理論、方法等方面豐富、發(fā)展有機合成化學是生命科學、材料科學以及環(huán)境科學對有機合成化學提出的新要求。,17.1.3 有機合成反應和方法學,一、有機合成的基礎是各種各樣的基元合成反應

5、,碳-碳鍵的形成,碳-碳鍵的斷裂,有機反應,重組,官能團的轉換,17.1.3 有機合成反應和方法學,二、合成反應方法學上的一個重大進展是大量的合成新試劑的出現(xiàn)，特別是元素有機和金屬有機試劑及催化劑。,三、尋找高選擇性試劑和反應已成為有機合成化學中最主要的研究課題之一，其中包括化學和區(qū)域選擇性控制、立體選擇性控制等。,四、不對稱合成是近年來發(fā)展較快的領域，而不對稱催化反應，在不對稱合成中占有突出的位置。 五、復雜有機分子，包括天然界獲得的或結構化學家所設計的分子，它們的合成一直是最受關注的領域，體現(xiàn)合成化學的水平。特別是有廣泛應用前景的復雜分子的全合成，給新試劑、新反應、新方法的發(fā)現(xiàn)以巨大的推動

6、力。最近的重要趨勢則是與生物科學相結合的合成工作，分子功能和活性已進入了合成化學的舞臺。 六、光化學反應(光誘導反應)目前已達到了很高程度地化學、區(qū)域和立體控制的水平。光化學機理研究和合成應用也是當前的研究熱點。,17.1.3 有機合成反應和方法學,七、電有機合成近年來得到了進一步的重視和發(fā)展，在精細化工合成上可能有發(fā)展前景，在基礎研究方面正努力進一步改善電合成的選擇性，并開拓其應用范圍。 八、無溶劑有機合成反應，由于沒有溶劑參與，表現(xiàn)出較溶液反應更高的反應效率。節(jié)能、少污染以及反應的選擇性，使其已成為化學合成的重要組成部分。因此作為有機合成的一種新的反應方式已引起人們的廣泛關注。 九、固相有

7、機合成最廣泛用于多肽、寡聚核苷酸和蛋白質、酶等化學合成。方法簡單、快速，甚至可用儀器自動化地進行反應。近年來，一些試劑、保護基團的固相化也給合成帶來很多便利，如選擇性、產(chǎn)物的分離提純等。 十、相轉移催化技術近二十年來得到了迅猛發(fā)展。它已廣泛地應用于有機合成、高分子聚合反應，并逐步地滲透到分析、造紙、印染、制革等領域，為制藥工業(yè)和精細有機化工帶來了可觀的經(jīng)濟效益。,17.1.3 有機合成反應和方法學,十一、微波技術的利用，聲化學合成方法和超高壓技術等也都是值得注意的合成反應的研究方法。 十二、許多生物過程是通過天然有機和高分子化合物的有序組合來完成的。這種組合是由這些化合物通過分子間力象氫鍵、靜

8、電力和范德華力相互作用形成的。如DNA雙螺旋體、蛋白質(包括酶與抗體)的高級結構便是如此。近年來人們已開始把研究重心從分子中化學鍵的斷裂與重組向分子間相互作用締合成有序結構，而產(chǎn)生特定功能的方向轉移，并逐漸形成了一門新的前沿學科超分子化學。,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,1 有機合成反應的速率控制和平衡控制,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,1 有機合成反應的速率控制和平衡控制,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,1 有機合成反應的速率控制和平衡控制,選擇性,化學選擇性 Chemoselectivity 區(qū)域選擇性 Regioselectivity 立體選擇性 Stereo

9、selectivity,不對稱合成 Asymmetric synthesis,2 有機合成反應的選擇性,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,化學選擇：分子中的官能團，不需要加以保護和特殊的活化，某一官能團本身就有選擇性的反應。,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,區(qū)域或位置選擇：區(qū)域選擇是指在反應中，反應試劑定向地進攻反應物的某一區(qū)域，或定向地發(fā)生在作用物的某一區(qū)域，而生成指定結構的產(chǎn)物。,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,區(qū)域選擇：Whl, A. Ziegler

10、, K (鄔爾-齊格勒)反應,N-溴代琥珀酰亞胺 NBS,是一個很有用的溴化劑，具有高度的選擇性，只進攻弱的CH鍵即進攻與雙鍵或苯環(huán)相連的-H,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,區(qū)域選擇：Diels-Alder反應,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,區(qū)域選擇：Diels-Alder反應,17.1.4 有機合成反應中的重要問題,2 有機合成反應的選擇性,立體選擇反應：凡是在一個反應中，一個立體異構體的產(chǎn)生超過或是大大超過另外其他可能的立體異構體，就叫做立體選擇反應。這種反應常與作用物的位阻，過渡狀態(tài)的立體化學要求以及反應條件有關。,

11、17.1. 5 有機合成化學的研究方法,查閱文獻,設計合成路線,實驗,總結,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,H.Koble，他于1845年實現(xiàn)了從元素單質合成乙酸，并第一次用到“合成”這個詞來描述從其他物質制取化合物的過程。,有機合成的另一個里程碑是1856年W.H.Perkin的苯胺紫合成，這是第一個合成染料，被視為第一個工業(yè)精細有機合成。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,19世紀最重要的全合成是 E.Fischer完成的（）葡萄糖合成。,(+)- 葡萄糖,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,E.Fischer獲1902年諾貝爾化學獎。,Robinson在19

12、17年通過仿生途徑，從丁二醛，甲胺和丙酮二羧酸出發(fā)，僅用一步合成了托品酮 。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,Robinson獲1947年諾貝爾化學獎。,20世紀50年代，NMR技術開始運用在有機化合物的結構鑒定，大大推動了有機合成的發(fā)展。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,300M核磁共振儀,有機合成進入R. B. Woodward時代。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,奎寧的結構,R. B. Woodward 獲1965年諾貝爾化學獎。,J.C. Sheehan領導的小組在二戰(zhàn)結束后的1957年才最終完成青霉素V的全合成。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、

13、現(xiàn)狀及趨勢,青霉素V為白色結晶或結晶性粉末，無臭或微臭，微苦。適用于青霉素敏感菌株所致的輕、中度感染，包括鏈球菌所致的扁桃體炎、咽喉炎、猩紅熱、丹毒等；肺炎球菌所致的支氣管炎、肺炎、中耳炎、鼻竇炎及敏感葡萄球菌所致的皮膚軟組織感染等。 青霉素V也可用于螺旋體感染和作為風濕熱復發(fā)和感染性心內(nèi)膜炎的預防用藥。,有機合成進入Corey時代-合成?？舅?一是系統(tǒng)建立了逆合成分析方法; 二是在全合成中設計、發(fā)展新的合成試劑與方法 。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,日本化學家岸義人(Yoshito Kishi) 教授于1989年完成了巖沙?？舅兀≒alytixin）羧酸的全合成，是天然產(chǎn)

14、物合成的一個里程碑。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,B. Merrifield發(fā)展固相合成技術與組合化學,B. Merrifield多肽固相合成技術獲得1984年諾貝爾化學獎,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,20世紀90年代的有機合成有三個顯著特點： 一.是許多具有重要藥用前景的新化合物相繼被發(fā)現(xiàn) ； 二.是許多結構新穎、復雜的海洋天然產(chǎn)物被分離、鑒 定，成為有機合成的新挑戰(zhàn) ； 三.是不對稱合成成為合成研究的主流。,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,W. S. Knowles、R. Noyori和B. M. Sharpless因在催化不對稱合成方面的杰出成

15、就而共享2001年諾貝爾化學獎。,Taxol紫杉醇,Epothione埃博霉素-強大的抗癌活性。,Brevetoxin B短裸甲藻毒素-神經(jīng)性貝類毒素,萬古霉素，抗生素-對超級病菌見效。,諾貝爾化學獎得主 1902年E.Fischer合成糖和嘌呤衍生物 1905年A.von Baeyer研究有機染料和芳香族化合物 1910年O.Wallach研究脂環(huán)族化合物 1912年V.Grignard發(fā)現(xiàn)用鎂做有機反應的試劑 P.Sabatier 研究有機化合物的催化氫化反應 1918年F.Haber發(fā)明合成氨法 1930年H.Fischer研究血紅素和葉綠素，合成血紅素 1937年 W.Haworth

16、研究碳水化合物和維生素C的結構 P.Karrer 研究類胡蘿卜素、核黃素、維生 素A和B2的結構 1947年 R.Robinson 研究生物堿的合成 1950年O.Diels K.Alder 發(fā)現(xiàn)雙烯合成反應 1963年 K.Ziegler K.Alder研究乙烯聚合的催化劑 1964年 D.C.Hodgkin測定維生素B12等大分子結構 1965年 R.B.Woodward人工合成維生素B12、膽固醇、葉綠素等復雜有機物,17.1.6 有機合成發(fā)展歷史、現(xiàn)狀及趨勢,1969年 D.H.R.Barton, D.H.R.Barton研究有機化合物的三維構象 1973年 E.O.Fischer 制

17、備和測定了夾心面包結構的金屬有機化合物 1975年 J.W.Cornforth,V.Prelog 有機分子及其反應的立體化學 1976年 W.N.Lipscomb 研究硼烷和碳硼烷的結構 1979年 H.C.Brown 在有機合成中利用硼和磷的化合物 G.Wittig 發(fā)現(xiàn)維蒂希重排反應，提供了新的制烯方法 1981年 福井謙一 創(chuàng)立前線軌道理論 R.Hoffmann 提出分子軌道對稱守恒原則 1984年 B.Merifield 研究多肽的合成 1987年 C.Pedersen， J.-M.Lehn, D.Cram 合成能模擬重要生物過程的有機化合物 1990年 E.J.Corey 提出有機合

18、成的逆合成分析原理 1991年 R.R.Ernst 發(fā)展高分辨核磁共振波譜學方法 1994年 G.A.Olah 研究碳正離子化學 1996年 H.W.Kroto,R.F.Curl,Jr., R.E.Smalley 發(fā)現(xiàn)富勒烯 2000年 艾倫黑格，白川英樹，艾倫馬克迪爾米德， 有關導電聚合物的發(fā)現(xiàn) 2001年 W. S. Knowles, B. M. Sharpless,野依良治,不對稱合成 2005年 Y. Chauvin, R.H. Grubbs,R.R. Schrock, 烯烴復分解反應,17.1.7 有機化學的發(fā)展前沿和研究熱點,20世紀的有機化學，從實驗方法到基礎理論都有了巨大的進展

19、，顯示出蓬勃發(fā)展的強勁勢頭和活力。世界上每年合成的近百萬個新化合物中約70%以上是有機化合物。其中有些因具有特殊功能而用于材料、能源、醫(yī)藥、生命科學、農(nóng)業(yè)、營養(yǎng)、石油化工、交通、環(huán)境科學等與人類生活密切相關的行業(yè)中，直接或間接地為人類提供了大量的必需品。與此同時，人們也面對著天然的和合成的大量有機物對生態(tài)、環(huán)境、人體的影響問題。展望未來，有機化學將使人類優(yōu)化使用有機物和有機反應過程，有機化學將會得到更迅速的發(fā)展。,有機合成化學 金屬有機化學和有機催化 天然有機化學 物理有機化學 生物有機化學,17.1.7 有機化學的發(fā)展前沿和研究熱點,17.1.8 新世紀的有機合成化學,金屬參與的有機合成反應

20、,Schrock 催化劑,Grubbs 催化劑,一、有機合成方法學,金屬參與的有機合成反應,98% ee 20:1 trans: cis,88%,順式 反式,自由基介導的合成反應,Advantages of Domino/Cascade/Tandem Reactions,Formation of several bonds in one operation without isolating the intermediates, changing the reaction conditions, or adding further reagents. High bond forming eff

21、iciency (BFE) Rapid construction of molecular diversity and complexity Minimization of waste production Minimization of expenditure of human labor,一個反應瓶內(nèi)的多步反應,串聯(lián),級聯(lián),骨牌,一步反應形成：6個CC鍵，2個CH鍵,Domino Reaction,多組分反應 Multicomponent reaction,Asymmetric Aza-Diels-Alder Reaction,有機合成與學科交叉,有機材料化學 生命有機化學 綠色化學 計算

22、機輔助有機合成,切斷：一種分析法，這種方法是將分子中的一個鍵切斷使 目標分子轉變成為一種可能的原料； 官能團互換：把一個官能團換寫成另一個官能團，以使切 斷成為可能的一種方法；通常用FGI表示。 合成等價物：一種能起合成子作用的試劑。合成子常由于 其本身太不穩(wěn)定而不能直接使用； 合成子：在切斷時所得出的概念性的分子碎片，通常是個 離子； 目標分子：最終要合成的分子；通常用TM表示。,常用術語,好的合成路線的要求： 1、 步驟少 （多則總產(chǎn)率低、時間、原材料消耗多）； 2、產(chǎn)率高 （副反應少，分離簡便）； 3、原料便宜易得 ； 4、反應條件、設備易于實現(xiàn)； 5* 符合綠色化學要求： 原子經(jīng)濟性，

23、 無毒或少 毒，污染盡可能少。,合成設計中幾個彼此相關的因素,碳骨架 合成指定結構 功能團種類和位置 的化合物 分子構型,合成合適的碳骨架： 碳鏈增長最主要（由小分子 大分子）； 碳鏈縮短有時也用到（如大的化合物天然或合成易得）； 成 環(huán)對環(huán)狀化合物是關鍵； （重 排）,17.2碳骨架的建立,17.2.1 增長碳鏈的方法 17.2.2 縮短碳鏈的方法 17.2.3 形成碳環(huán)的方法,碳鏈增長的方法,*1 金屬有機化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應； *2 金屬有機化合物與羰基，氰基的加成反應； *3 金屬有機化合物與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應； *4 各類縮合反應； *5 炔烴，芳環(huán)，酮，酯，-二羰基化合物和-

24、羰基 腈的烷基化和?；磻?； *6 酮的雙分子還原； *7 酯的雙分子還原； *8 環(huán)加成反應； *9 烯烴的羰基化反應。,*4 各類縮合反應,重要的縮合反應包括： 醇醛縮合； Claisen 縮合反應； 酯縮合反應（Claisen-Schmidt 縮合）； Mannich 反應； Knoevenagel 反應； Darzens 反應； Reformatsky 反應； Benzoin 縮合反應； Perkin 反應； Wittig 反應； Michael 加成反應； Robinson 縮環(huán)反應,1、碳鏈的增長：( 現(xiàn)有的反應從機理上分三類) 自由基反應： 太活潑，難于定向控制 合成應用少 離

25、 子 反 應 ： 電子受體 電子給體 （親電） （親核） 協(xié) 同 反 應 ： 環(huán)加成的重要方法。,用于形成新的CC鍵的反應： （1）、親核取代： 電子給體（親核試劑）：碳負離子或潛在的碳負離子都是 金屬化合物（由鹵代烴，端炔制備） 如： 格氏試劑 RMgBr 烷基鋰 RLi 烷基銅鋰 R2CuLi 金屬炔化物 RC三C- +MgX（+Na）,吸電子基位上的 H 在堿存在下 轉變成烯醇鹽電子給體：,為了保證烯醇鹽有足夠的濃度，必須根據(jù) H活性大小，選擇合適的堿。,生成新的 CC 鍵的反應：,（1）、親核取代：,（2）、負碳離子對羰基的親核加成,芳環(huán)上的親電取代：,第17章 有機合,成基礎,17.

26、2.1增長碳鏈的方法,1.任意增長,炔烴,R C CH,R C CNa,Na,RX,R C CR,芳烴（付-克反應）ArH,Ar-R ArCOR,RX AlCl3 RCOX AlCl3,鹵代烴,2RX,RX,R-R,Li,R-R,Na,(武爾慈反應),RLi CuI,R2CuLi RX,R2C=CHR RCH=CHR,Witting反應 R2C=O + RCH=P(C6H5)3 RCH=O + RCH=P(C6H5)3,17.2.1增長碳鏈的方法,羥醛縮合：稀OH作用下，兩分子的醛或酮結 合生成一分子羥基醛或羥基酮，稱。,OH-,RCH2CH-CHCHO OH R,2RCH2CHO 增長碳鏈，

27、產(chǎn)生支鏈。,制備、不飽和醛、酮、醇及二醇,乙酰乙酸乙酯（EAA法） 丙二酸二乙酯（EM法）,RCHO R2CO RCOL,H2O H2O H2O,RMgX RMgX RMgX,R,RCHOH R R2C-OH R R R-C-OH,格氏 試劑 和羰 基的 反應,CN-,H2O H,17.2.1增長碳鏈的方法 RCOOH RCH2NH2,2.增加一個C RX,CO2 HCN,RX Mg RCHO (CH3),H2O RCH OH,RCOOH CN,3. 增加二個C,CH2,H2C,O,RMgX +,H2O,RCH2CH2OH,4.例題 例1 C6H5CH=CH2,1?,CH CH2,CH2CH2

28、CH2CH2CH3,Br2,Br,Br,CH CH2 KOH C2 H5 OH,C,CH,NaNH2,C,CNa CH3 CH2CH2 Br,C CCH2CH2CH3,H2/Pt,17.2.1增長碳鏈的方法 C6H5CH2CH2CH2CH2CH3,例2：由三個碳原子以下化合物合成2,2-二甲基戊酸。,O,MgBr,H2O,OH,HBr,Mg 乙醚,H2O,CO2,COOH,17.2.1增長碳鏈的方法,O,例3 由三個碳原子以下的化合物合成 CH2=CH-CH2-CH-C-CH2-CH3 CH3,CH3CH2COOH,CH3CH2OH H+,CH3-CH-COOC2H5 COCH2CH3,CH3

29、ONa CH3CH2COOC2H5 酯縮合,CH3ONa CH2=CHCH2Cl,COCH2CH3 CH3-C-COOC2H5 CH2-CH=CH2,H+,- CO2 ,COCH2CH3 CH3-CH CH2-CH=CH2,C6H5,C6H5,第17章 有機合,成基礎,17.2.1增長碳鏈的方法,O,C6H5,例4 合成 C6H5C-CH2-CHCH2COOH 方法一：,C6H5CHO,O C6H5CCH3,+,OH-,O C6H5C-CH=CH C6H5,CH2(COOC2H5)2 EtONa,HBr,O C6H5C-CH2CHBr,O C6H5C-CH2CH CH(COOC2H5)2,H+

30、,- CO2 ,TM,第17章 有機合,成基礎,17.2.1增長碳鏈的方法,O C6H5CHO + C6H5CCH3,OH-,CH,HC,C,O,C6H5,C6H5,EtONa CH2(COOC2H5)2,CH H2C C,O,C6H5,C6H5,CH(COOC2H5)2,方法二,H+,- CO2 ,O C6H5 C6H5C-CH2-CHCH2COOH,RCX2-CX2-R,RCH-CH2-R,第17章 有機合,成基礎,補充：形成不飽和碳碳鍵的方法,RCH-CH-R,OH- -HX,X,X,R-C CR,R-C CR R-C=CHR,R-CH-CH2R OH,X,Zn -X2 OH- /醇,H

31、+,R-C=CHR,1. 形成叁鍵,2. 形成雙鍵,R C C R,+ H2,Pd/BaSO4 喹啉,C C,R H,R H,R C C R,+ H2,Na 液氨,C C,R H,H R,17.2.2 碳鏈縮短的方法,*1 一元羧酸的脫羧反應； *2 二元羧酸的脫羧脫水反應； *3 烯，炔，酮，芳烴側鏈，-二醇和-羥基醛或酮 的氧化斷裂反應； *4 甲基酮的鹵仿反應； *5 酰胺的 Hofmann 降解反應； *6 Curtius 重排反應； *7 Schmidt 重排反應； *8 環(huán)加成的逆反應； *9 -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解； *10 酯縮合的逆反應； *11 酯的熱裂； *1

32、2 黃原酸酯的熱裂； *13 四級銨鹽的熱裂 (Hofmann 消除) ； *14 氧化胺的 Cope 消除反應。,17.2.2 碳鏈的縮短方法,（1）、脫羧,（2）、鹵仿反應： （3）、烯的氧化： （4）、酮的氧化：,（5）、鄰位二醇、二酮、羥基酮的氧化：HIO4 p 607,17.2.3形成碳環(huán)的方法,環(huán)的閉合： 三元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,2-二鹵代烷的烷基化反應； 2）烯烴和卡賓的反應； 四元環(huán)： 1）丙二酸酯與1,3-二鹵代烷的烷基化反應； 2）烯烴光二聚的反應； 五元環(huán)： 1）狄克曼關環(huán)反應； 2）1,3-偶極環(huán)加成反應； 3）丙二酸酯與1,4-二鹵代烷的烷基化反應； 六元環(huán)： 1

33、） Diels-Alder 反應； 2） 苯環(huán)的還原 反應； 3） 酯的烷基化反應； 更大的環(huán)系：1）分子內(nèi)羥醛縮合反應； 2）酮醇縮合反應。,Y + X,第17章 有機合,成基礎,17.2.3形成碳環(huán)的方法,1小環(huán)的合成, 分子內(nèi)的烷基化,X,Y,H,OH-,X,-,分子內(nèi) Y 親核取代,-,+ X-,X,Y,H,OH-,X,- Y,分子內(nèi),親核取代,Y,X=鹵代物或磺酸鹽離子。,Y=CN、-COR 、COOR 等, 卡賓對烯的加成 CH2 + R-CH=CHR,CH R C H2,H R C,第17章 有機合,成基礎,17.2.3形成碳環(huán)的方法,+,hv, 2+2 環(huán)加成,普通環(huán)（五、六元

34、環(huán)） 付-克?；?CH2CH2CH2COX,AlCl3,O,Zn / Hg HCl,分子內(nèi)羥酸縮合。, -內(nèi)酯,CH2CH2CH2COOH OH,O CH2,C,H2C H2C,O,CHCOOEt,第17章 有機合,成基礎,17.2.3形成碳環(huán)的方法, 狄克曼反應,（分子內(nèi)酯縮合）主要用來合成五元環(huán)和六元環(huán)。,CH2COOEt (CH2)n CH2COOEt,EtONa,CH2COOEt (CH2)n -,EtO,-,CH2CO (CH2)n CHCOOEt,H2O OH-,H+ ,CH2C O (CH2)n,CH2 Diels-Alder反應 （雙烯合成） +,+,第17章 有機合,成基礎

35、,17.2.3形成碳環(huán)的方法,麥克爾反應（Michael反應）,CH2 HC C O CH3,CH3,O,CH3ONa Micheal反應,CH3,O CH3,O,OH- 羥醛縮合,CH3,O,3稠環(huán)芳烴 4. 乙酰乙酸乙酯和丙二酸二乙酯可合成任意環(huán),第17章 有機合,成基礎,17.2.3形成碳環(huán)的方法,5.大環(huán)聯(lián)姻縮合 （二酯在金屬Na條件下進行分子內(nèi)縮合）,COOCH3 (CH2)8,COOCH3,HAc,Na 二甲苯,(H2C)6,C O,CH OH,例5 由甲苯合成,CH3,O,O,O,+,無水AlCl3 CH3,HOOC,O,Zn / Hg HCl CH3,HOOC,多聚磷酸,CH3

36、,O,(CH3)2CHMgBr,H2O,脫水 ,S 脫氫,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,R-OH,HX PX3,RX RX,官能團的引入,RH + X2,hv,RX + HX, 碳鹵鍵的形成,RCH2CH=CH2,HX HBr H2O2,RCH2CHXCH3 馬氏規(guī)則 RCH2CH2CH2Br 反馬氏規(guī)則,NBS 或Br2/高溫 X2 HOX,RCHBrCH=CH2 -取代 RCH2CHXCHX RCH2CHCH2 OH X,最理想的情況是骨架改變的同時在指定位置引入官能團，但仍常需要引入、消去或轉變官能團。,Organic Transformations,第17章 有機合

37、,成基礎,補充：轉換官能團的反應,RC=CR,R C CR,X2,HX,X X RCH=CXR,(Cl,Br),X,X2 FeBr3,HNO3 H2SO4,H,NaNO2 H+,HBF4 HCl-CuCl,HBr-CuBr,KI,N2+,F Cl,Br,I,H2O,OH,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,碳氧鍵的形成,a 醇 COH,RCH=CH2,H2O2 OH-,RCH2CH2OH,B2H6,-,RMgX,ROH R CH 2 OH,R R C H O H,H 2 O,H 2 O,H 2 O H 2 O,H 2 O H 2 O,RX HC HO O,H 2 C CH,2,R

38、CH,2 CH 2 OH,R C H O R 2 CO,RC RC,O Cl O OR,伯醇,仲醇,R 3 COH 叔醇,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,HCl Zn Cl2,Mg 干醚,例： CH3COCH3 H2 Ni,CH3COCH3,CH3 CH3CH-C-CH3 CH3 OH H3O+,RCH2OH,H ,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,RCHO RCOOR R2CO,H LiAlH4 H,伯醇 RCH2OH R2CHOH 仲醇,b酚 ArOH 異丙苯氧化法； 氯苯水解法； 磺化堿熔法； 重氮鹽水解法。,OH,N2+,H2O +,ROCH3,第17

39、章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,c醚 COC,ROR,ROR,-H2O,CH2N2 積二鹵代烴水解 烴的氧化 醇的脫H或氧化 羧酸的還原 芳烴的?；?乙酰乙酸乙酯合成酮類,RX + RONa,2ROH,ROH d 醛、酮,O,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應, ，羥酸的氧化脫羧,RCHO + CO2,O,RCHCOOH OH,RCCOOH O,RCHCH2COOH OH,O,RCCH2COOH RCCH3 + CO2 O,羥酸的水解,RCHCOOH OH R2CCOOH OH,濃 H2SO4 稀 H2SO4 濃 H2SO4 稀 H2SO4 ,RCHO + CO +

40、 H2O RCHO + HCOOH R2CO + CO + H2O R2CO + HCOOH,第17章 有機合 成基礎,補充：轉換官能團的反應,e 羧酸,腈的水解,格氏試劑與CO2作用，水解 醛、醇、取代芳烴烯烴的氧化水解 羧酸衍生物的水解 甲基酮的氧化（鹵仿反應，少一個碳） 丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯合成羧酸 f 重氮鹽制備取代芳烴（次磷酸還原） 官能團的除去 取代芳烴（SO3H，N2+ H3PO2還原為H） 羰基（還原亞甲基） A. KishnerWolff黃嗚龍反應 : NH2NH2, EtOH/KOH, 180 B. Clemmensen 還原法: ZnHg，濃HCl 羥基（脫水、加氫

41、）,3、官能團的轉換： 氧化程度相同的官能團可以通過取代相互轉化：,氧化程度不同的可以通過氧化還原相互轉化：,(EtOCO)2CH(CH2)3CH(COOEt)2,第17章 有機合,成基礎,補充：轉換官能團的反應,例：由丙二酸二乙酯合成庚二酸 。, 2 EtONa Br(CH2)3Br, NaOH HCl,TM,CH3,CH3,例： Br,Fe HCl,CH3 HNO3 H2SO4 ,CH3,NH2,(CH3CO)2O,Br2,H3O,+,CH3,NH2,Br,NaNO2 HCl 5,H3PO2 H2O,CH3,Br,17.3選擇性控制,17.3.1化學選擇性控制 17.3.2區(qū)域選擇性控制

42、17.3.3立體選擇性控制,第17章 有機合,成基礎,17.3選擇性控制,選擇性控制是有機合成過程中必然遇到的問 題，反應的選擇性是指一個反應可能在底物的不 同部位進行，而形成產(chǎn)物時的選擇程度。某一反 應是優(yōu)勢反應，其產(chǎn)物是主產(chǎn)物時，這種反應的 選擇性就較高；如果兩種反應趨勢相當，則反應 選擇性較差。有機合成選擇性包括化學選擇性、 區(qū)域選擇性和立體選擇性。,第17章 有機合,成基礎,17.3.1化學選擇性控制,化學選擇性是指反應試劑對反應物中不同官能團或處 于不同環(huán)境的相同官能團中的一個官能團反應的程度。 1選擇反應條件,RCHBrCH=CH2 -取代,RCH2CHXCHX,高溫,RCH2CH

43、=CH2 Br2,常溫,加成,2選擇試劑 選擇氧化劑，只氧化醛基，不氧化雙鍵，還有選擇還原劑等。,第17章 有機合,成基礎,17.3.1化學選擇性控制,3保護基團的應用, 要求：,易于與被保護基反應。,保護基團相對穩(wěn)定。 又容易除去。 常見的保護方法：,烯轉化成二鹵代烷,C,C,Br2,Zn,醛、酮通過縮醛（或酮）來保護。,RCHO + CH3OH,干 HCl,H+,RCH,OCH3 OCH3,RCHO,R2CO + CH2OH CH2OH,干 HCl,R2C,O CH2 O CH2,H+,R2CO,第17章 有機合,成基礎,17.3.1化學選擇性控制,醇羥基變成醚（或酯）來保護。,RCH2O

44、H,Ph3CCl,RCH2OCPh3,HAc H2O,RCH2OH,RCH2OH + RCOOH,H+,RCOOCH2R,H2O H+,RCH2OH,酚羥基變成苯甲醚來保護。,ArOH,NaOH,CH3I,IH,ArOCH3,ArOH + CH3I,羧基轉化成酯來保護。,氨基轉化成鹽、酰胺、亞胺。,常見官能團的保護及解除方法詳見P612表171,4.基團活化技術的應用,將反應活性低的基團轉化成具有相同功能反應活性高的基團。 如：多肽的合成中，常采用氨基保護、羧基活化為酰氯的技術，降低了反應溫度，防止生成的酰胺鍵被氨解，提高了化學選擇性。,沈玲,制作,第17章 有機合,成基礎,17.3.1化學選

45、擇性控制,CH3,O,H3C C CH2 C CH3,CH3,O,CH2COOH,CH3,CH2Br,例1：H3C C CH2 C CH2Br CH3 H+ 乙二醇 CH2 H2C,O O CH3 H3C C CH2 C,Mg 干醚,CO2,H+ H2O,TM,第17章 有機合,成基礎,17.3.1化學選擇性控制,例2：由香茅醛合成,HOOC-CH2CH2CH(CH3)CH2CHO。,CH3OH O 干HCl,OCH 3 OCH 3,KMnO4,H+,HOOC,O,例3：由HOCH2CCH合成HOCH2CCCOOCH3。,HOCH2CH,O H+,O,OCH2CCH,C2H5MgBr,CO2,

46、CH3OH H+,HOCH2CCCOOCH3,第17章 有機合,成基礎,17.3.2區(qū)域選擇性控制,區(qū)域選擇性：是指在一個反應中試劑作用于底物可能有兩種,或多種取向，生成兩種或多種構造（位置）異構體，但反應 產(chǎn)物卻以一種構造（位置）異構體為主的反應。,1選擇反應條件 RCH2CH=CH2 Br2 2選擇反應試劑 RCH2CH=CH2 + HBr,高溫 常溫 水溶液 H2O2,RCHBrCH=CH2 -取代 RCH2CHXCHX 加成 RCH2CHXCH3 馬氏規(guī)則 主 RCH2CH2CH2Br 反馬氏規(guī)則 主,+ H2SO4,60 165,SO3H 165 H2SO4 SO3H,動力學控制 熱

47、力學控制,3動力學、熱力學控制,CH3,第17章 有機合,成基礎,17.3.2區(qū)域選擇性控制,4. 導向基的引入 （一個十分重要的合成技巧，常用NH2，SO3H） 活化導向基的應用 例：試設計合成2甲基3（2，4二甲苯基）丁烷,CH3,H3C,C H,CH CH3,CH3 H3C,CH3,H3C,CH CH3,CH3 H3C,C OH,CH3,H3C,O C CH3 + H3C C MgBr H,CH3,H3C,+ CH3COCl,H3C,第17章 有機合,成基礎,17.3.2區(qū)域選擇性控制,CH3,H3C,H3C,C CH3,CH3 O,CH3COCl,AlCl3,CH3,H3C,CH3 C

48、H3 C C CH3,H+ H2O,-,CH3 CH3H3C C CH CH3 OH,H3C H3C CHMgB r H2O H3C,CH3,H3C,C CH CH3,H CH3,H2 Pd / C,HNO3,H2SO4 ,Fe+HCl,Br2,NaNO2 H2SO4,05,Br,Br,H3PO2+H2O Br,第17章 有機合 成基礎,鈍化導向基的應用,CH3,CH3,Cl,CH3,Cl2 Fe,+,b.P.159 Cl b.P.162 二者沸點接近,分離困難,CH3,磺化,Cl2 Fe,CH3,Cl,H3O+ ,CH3,CH3,Cl,例,NH2,(CH3CO) 2O,Br,17.3.2區(qū)域

49、選擇性控制 NH2 Br2 H2O,乙酸,H+或OH,-,位阻導向基的應用,例：由氯苯合成2,6-二硝基苯胺。,Cl,磺化,Cl,硝化,H2O,Cl,NO2,O2N,NH3,NH2,NO2,O2N,100 SO3H (分離鄰位異構體),占領對位,第17章 有機合,成基礎,17.3.3立體選擇性控制,1.獲得順式或反式產(chǎn)物 烯烴： 液 二醇：,第17章 有機合,成基礎,17.3.3立體選擇性控制,2環(huán)的駢聯(lián),3不對稱合成 不對稱合成是指在一個反應中使非手性的 分子轉變?yōu)槭中苑肿樱诋a(chǎn)生的手性分子中， 對映異構體的含量是不等量的。,LiAlH4,H CH3,Br,Br -, Br,CH3,H,第1

50、7章 有機合 成基礎,17.3.3立體選擇性控制,HO,+ C6H5COOOH,H3C,Br,CH3,Br Br,OH H3C H3C,H,H CH3,Br,CH3 H H CH3 CH3 Br Br,Br H H H,Br b,a b,內(nèi)消旋體,C C,CH3 H,H H3C,Br2,H CH3 H a,C,C,H,H,Br,+ CH3,CH3 -,Br,H CH3,Br,Br,Br H CH3 CH3 a b -,CH3,H H,CH3 Br H H Br CH3 CH3 H Br Br H,a b,Br Br CH3 Br H CH3 CH3,對映體,(CH3)3C,H (CH3)3C,

51、(CH3)3C,CH3 H H OH,穩(wěn)定產(chǎn)物 HO H,90 ,10 ,O 體積較小,17.4 有機合成路線設計,17.4.1逆合成法分析 17.4.2合成路線的選擇 17.4.3典型合成舉例,17.4.1 逆合成分析,兩種分析方法,順合成分析： 原料中間物目標分子 逆合成分析： 目標分子中間物原料,1.基本術語,目標分子（TM）：,合成子（Synthon） 等效試劑：,合成子,合成子,等效試劑,等效試劑,連接（con）：,重排（ Rearrangerment ，簡稱 rearr）：,切斷（disconnection,簡稱 dis）：,官能團轉化（三種方式）：,官能團相互轉化（FGI）：,官

52、能團消除（FGR）：,Functional Group Removal,Functional Group Interconvertion,官能團添加（FGA ）：,2.切斷策略,（1）優(yōu)先在官能團處切割,Functional Group Addition,（2）在雜原子處切割,（3）利用分子的對稱性切割,（4）添加輔助官能團后再切割,（5）將目標分子逆推到適當階段后再切割,（6）在支鏈多處切割,Mg-Hg , 苯,3.典型分子的逆合成分析,（1）1，2 雙官能團化合物,安息香縮合p370,例1、,的逆合成分析,分析,（2）1，3 雙官能團化合物,例2、化合物,的逆合成分析,分析,酰化試劑,提供-H的化合物,例3、化合物,的逆合成分析,分析,（3）1，4 雙官能團化合物,P428酮酸，再酯化,例4、化合物,逆合成分析,分析,醇鈉,-鹵代酮,P 428,邁克爾加成,Aldol Condensation,邁克爾加成 烯醇負離子對，不飽和醛、酮、羧酸、酯、腈、硝基化合物的共軛加成,例5、化合物,的逆合成,分析,（4）1，5 二羰基化合物,例6、化合物,逆合成分析,分析,（5）1，6 雙官能團化合物,例7：化合物,的逆合成分析,分析,17.4.2 合