英國耐甲氧西林金黃色葡萄球菌MRSA感染的預(yù)防和治療指南

1、英國耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）感染的預(yù)防和治療指南經(jīng)廣泛查閱耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）感染的預(yù)防和治療相關(guān)文獻(xiàn)綜述，并進(jìn)一步參考英國mrsa抗生素敏感性資料而制定本指南。對由mrsa引起的普通感染的治療，攜帶點（carriage sites）mrsa的根除，外科病房感染的預(yù)防提出了一些建議。處理此類問題適用的現(xiàn)有幾種抗生素以及將來可能適用的新情況。內(nèi)容：1. 基本情況介紹2. 英國耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）抗生素耐藥性的普遍性3. 糖肽類的使用4. 皮膚和軟組織感染4.1 膿包和癤4.2 潰瘍和腫痛（sores）4.3 蜂窩織炎和外科病房感染4.4 靜脈灌注點5.

2、 尿道感染6. 骨骼和關(guān)節(jié)感染7. 菌血癥和心內(nèi)膜炎8. 呼吸道感染9. 眼睛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染10. 攜帶菌的根除11. 外科手術(shù)感染的預(yù)防12. 總結(jié)注意：所述藥物劑量均為成人劑量而非兒童劑量1. 基本情況介紹英國mrsa感染控制指南曾經(jīng)由英國抗菌化療學(xué)會和醫(yī)院感染學(xué)會在1986年和1990年聯(lián)合出版，并在1998年聯(lián)合感染控制護(hù)理協(xié)會出版一次。隨著更新的抗生素，例如新糖肽類抗耐藥菌抗生素替考拉寧（teicoplanin）、奎寧環(huán)基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺?；漳敲顾豬a(quinupristin/dalfopristin)和利奈唑胺（linezolid）等授權(quán)使用，抗生素耐藥性健康

3、特別顧問委員會(healths special advisory committee on antimicrobial resistance，sacar)要求三家專業(yè)機(jī)構(gòu)修訂該指南。工作組盡可能地對三期臨床試驗中的非授權(quán)化學(xué)物納入考慮范圍。sacar要求指南不能像以前的指南那樣只專注于mrsa感染的預(yù)防和控制，而應(yīng)擴(kuò)大范圍涵蓋mrsa的實驗室診斷和易感性試驗。英國并不缺乏治療mrsa的有效抗生素。本指南著眼于解決醫(yī)院和社區(qū)內(nèi)成年人和兒童mrsa感染的預(yù)防和治療（mrsa的實驗室診斷和易感性試驗發(fā)表在december 2005 issue of jac and guidelines for th

4、e control and prevention of mrsa in hospitals are due to be published in the journal of hospital infection)。 文獻(xiàn)檢索從1998年到2003年，使用medline和embase在線檢索，設(shè)限范圍人類研究和英文出版。本指南的建議附有分類分級以標(biāo)定支持該建議證據(jù)的水平和力度。分類采用sacar和cdc的證據(jù)評級。每一建議根據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)資料、理論原理、適用性和經(jīng)濟(jì)影響來分類，分類如下：ia. 強(qiáng)烈建議執(zhí)行，有設(shè)計良好的試驗、臨床或者流行病學(xué)研究強(qiáng)烈支持；ib. 強(qiáng)烈建議執(zhí)行，有一定的試驗、臨床

5、或者流行病學(xué)研究支持，并有堅實的理論原理支持；ic. 應(yīng)邀執(zhí)行，只有在聯(lián)邦或州的規(guī)則或標(biāo)準(zhǔn)授權(quán)下執(zhí)行，或者代表制定的協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)；ii. 建議執(zhí)行，有建議性的（非權(quán)威性的）臨床或流行病學(xué)研究支持，或有某理論原理支持；未解決問題，沒有可供建議，沒有一致意見或功效沒有足夠證據(jù)。因為通常沒有充足的證據(jù)支持哪一種抗生素可供選用，對于過敏或者耐受性較低的病人，本文沒有詳細(xì)論述可供替換的抗生素優(yōu)選方案。因為往往沒有足夠證據(jù)或跡象提示哪一種抗生素可供選用，所以對首選抗生素過度敏感或缺乏耐受的患者，我們沒有把這些患者的替代用藥納入討論范圍。然而，如果對引述的抗生素敏感性相關(guān)資料仔細(xì)分析，在本指南里包含的大量抗生素

6、選擇（方案）其實對可能的合適選擇（方案）已有所提示。過去十年里，尤其是在英國，mrsa引起的感染在一些國家已大幅上升。引用新西蘭的話來說:“總之，監(jiān)護(hù)不力、醫(yī)護(hù)人員不足、人員培訓(xùn)不夠、病人過載、缺乏隔離、頻繁的病人和醫(yī)護(hù)人員的挪位以及對感染控制程序的重視不足等導(dǎo)致mrsa和其它院內(nèi)感染風(fēng)險上升。雖然mrsa在社區(qū)中的出現(xiàn)上升趨勢，但仍主要與醫(yī)院、康復(fù)和家居的病人相關(guān)。源于社區(qū)的mrsa有時來自既往衛(wèi)生保健環(huán)境或家庭接觸中的隱性感染？（silent acquisition），有一項研究認(rèn)為隱性感染？（silent acquisition）與過去照料住院病人超過5天有關(guān)。帶有panton-vale

7、ntine leucocidin（毒力基因）的真正的社區(qū)獲得性mrsa也未必有多少共同新特征。mrsa難以控制，其存活（能力）或因抗生素使用增加而增強(qiáng)，雖然美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)會詳盡分析了其潛在干擾因素，但并未就抗生素（使用）方針得出任何有效的常規(guī)控制方案。mrsa新克隆株的選擇（進(jìn)化）意味著用于預(yù)防和治療它的抗生素也將變化。一株抗生素耐藥株的演化和傳播時序不好描述，但抗生素使用必須及時適應(yīng)國家有時甚至是地方抗生素耐藥流行趨勢?？偠灾?，英國的抗生素使用類似于諸如芬蘭等低mrsa流行國家，在外科領(lǐng)域回到過去使用第一代頭孢菌素（cephalosporins），減少使用第三代頭孢菌素和氯林可霉素/

8、氯潔霉素,減少使用頭孢他啶和環(huán)丙沙星將有助于減少mrsa的不同醫(yī)院的流行?？股厥褂梅结樥{(diào)整后的衛(wèi)生保健部門比醫(yī)院mrsa流行率低，但結(jié)果難以評價。顯然，頭孢菌素和氟喹諾酮類的大量使用在mrsa環(huán)境選擇中至關(guān)重要， 正如大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素甚至氨基糖甙類(aminoglycosides),但證據(jù)還有待完善。曾有研究認(rèn)為喹諾酮的使用與mrsa攜帶菌周期延長有關(guān)。最近的shea指南強(qiáng)調(diào)了良好的抗生素工作（stewardship）尤其是氟喹諾酮類使用的重要性?？股厥褂玫臏p少過去也曾與某種克隆株抗藥性的根除有關(guān)，例如，20世紀(jì)70年代丹麥和伯明翰市四環(huán)素使用的減少與mrsa四環(huán)素耐藥株的減少有關(guān)。然而

9、,這不是解決問題的根本方法，因為存在其它干擾因素，比如抗生素控制管理措施也許會遭遇抵制。高皮膚濃度的抗生素包括氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素和lincosamines。有關(guān)限制這些化學(xué)物的使用所能達(dá)到的效果，尤其是它們在減少mrsa演化方面的價值，相關(guān)信息甚少，但這些化學(xué)物用于抗性表皮葡萄球菌卻廣為人知，尤其是與喹諾酮聯(lián)用。在當(dāng)前英國mrsa對四環(huán)素普遍易感的情況下，如果廣泛使用大環(huán)內(nèi)酯類和氟喹諾酮類治療呼吸道感染，這也許對mrsa演化起到促進(jìn)作用。mrsa最低抑制濃度上升株和萬古霉素及替考拉寧臨床耐藥株的出現(xiàn)值得關(guān)注，因為這些耐藥株的出現(xiàn)可能促使（醫(yī)生）使用更昂貴和更少用的新抗生素。一些菌株

10、上存在的vana基因提示它來自革蘭氏陽性細(xì)菌，但多數(shù)分離株的耐藥性源自非轉(zhuǎn)化機(jī)制。英國出現(xiàn)的萬古霉素耐藥性和中間抗性的金黃色葡萄球菌，其出現(xiàn)盡管有警示意義，但在世界上并不多見。然而，根據(jù)法國和比利時的調(diào)查來看，少數(shù)具有更高糖肽類最低抑制濃度的mrsa株（hetero-gisa；gisa是指糖肽類中間耐受型金黃色葡萄球菌glycopeptide intermediate-insistence s. aureus)在英國可能更具普遍性。盡管有文獻(xiàn)談到這種菌株個體治療的失敗，但這些菌株的可靠檢測很困難，同時，對其異質(zhì)抗性（hetero-resistance）是否與治療失敗相關(guān)還缺乏系統(tǒng)研究。這種菌株

11、可能具有更高的萬古霉素最低抑制濃度。替考拉寧易感性減低的mrsa菌株在英國已有描述，有一株廣泛流行菌株甚至已經(jīng)詳細(xì)定義，并被命名為emrsa-17。替考拉寧耐藥株也在法國已有報道。體外易感的萬古霉素治療失敗病例已有發(fā)生。對萬古霉素最低抑制濃度1 mg/l（成功率7/42)易感株感染較之于最低抑制濃度1 mg/l（成功率10/21)易感株感染對萬古霉素治療更有可能失效。這與輔助基因調(diào)控子的ii組多態(tài)性有關(guān)，這還需要證實?？梢哉J(rèn)為，最低抑制濃度在1-4 mg/l之間的mrsa感染應(yīng)該使用其它治療（方案），因此，用萬古霉素治療mrsa時通常應(yīng)該確定其萬古霉素最低抑制濃度。也可以這樣認(rèn)為，在常規(guī)臨床實

12、踐中，用其它檢測方法來診斷其多態(tài)性會有所幫助。值得注意的是，上述遺傳標(biāo)記也與hetero-gisa表現(xiàn)型的獲得有關(guān)。需要指出的是本研究中治療失效與30天死亡率變化無關(guān)，但會反應(yīng)萬古霉素治療無效的治療變化。2025 mg/l高濃度萬古霉素并不能提高療效，這表明對hetero-visa (此處visa是指萬古霉素抗性？中間型金黃色葡萄球菌, vancomycin-intermediate s. aureus) 耐藥現(xiàn)象未必要采取提高藥物劑量的措施，也不表明治療一定要更高的藥物血清濃度。然而，并未特別針對hetero-visa mrsa感染中選用更高劑量治療方案能否獲得更好療效進(jìn)行評估。多數(shù)已發(fā)布的

13、指南著重解決感染控制措施而對長期監(jiān)護(hù)和急性期的抗生素優(yōu)選重視不足。本工作組以前發(fā)布的指南僅有有關(guān)化學(xué)治療方面的簡短內(nèi)容。本指南明確針對金黃色葡萄球菌抗菌化學(xué)治療方面。大多研究表明mrsa比甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（methicillin-susceptible s. aureus，mssa)具有更高的死亡率，這也可根據(jù)meta-analysis分析得出。難以解釋之處在于mrsa感染往往來自醫(yī)院，當(dāng)需要在醫(yī)院逗留的其它疾病輔助因子存在時，不能把死亡率都規(guī)因于抗生素耐藥性單個因素。有兩項研究表明，從-內(nèi)酰胺抗生素改用合適的治療方法治療甲氧西林耐藥株，48小時以內(nèi)相對短期的延誤不會影響療效。對于m

14、ssa菌株，氟氯西林（flucloxacillin）或氯灑西林（cloxacillin）是更好的選擇，而且它們由口服攝入，管理便利。對易感菌株的菌血癥和呼吸道原發(fā)灶病人，這些藥物較之于糖肽類更安全且治愈率更高。其它因素包括急性期生理指征在總體上預(yù)測菌血癥死亡率方面顯得也很重要。糖尿病的有效控制、膿腫的引流和諸如靜脈輸液管等病源的清除在預(yù)后上非常重要。使用-內(nèi)酰胺與其說是出于存活率的考慮，毋寧說是出于病人安全、便利和價格便宜等的考慮，但是萬古霉素治療mssa感染病人具有更高的復(fù)發(fā)率，這意味著當(dāng)感染株為易感株時-內(nèi)酰胺不失為更好的選擇。不過，用糖肽類或-內(nèi)酰胺治療mssa金葡菌菌血癥病人的總30天

15、死亡率在兩項研究中大體相當(dāng)。有關(guān)比較氯灑西林或氟氯西林和萘夫西林或其它青霉素酶抗性（penicillinase-resistant）青霉素的研究資料很少，沒有理由存在太大差別。氟氯西林或氯灑西林仍然是治療感染金黃色葡萄球菌社區(qū)病人的重要抗生素，但在高mrsa流行區(qū)如醫(yī)院等環(huán)境療效欠佳。氟氯西林在英國是治療mssa的權(quán)威選擇藥物，也是非mrsa高流行區(qū)優(yōu)選的經(jīng)驗治療方案。究竟罹患人群中mrsa流行到達(dá)什么程度才應(yīng)該棄用氟氯西林或其它青霉素酶-穩(wěn)定型（penicillinase-stable）青霉素，這一點還存在爭論，但10的耐藥率業(yè)已作為革蘭氏陰性感染中避免使用慶大霉素的經(jīng)驗指標(biāo)，我們推薦在用i

16、soxazolyl penicillins青霉素或頭孢菌素治療金黃色葡萄球菌感染的時候使用同樣的閾值。這個閾值可以根據(jù)感染的嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，如果已知金黃色葡萄球菌菌株的抗生素易感性，應(yīng)盡可能用糖肽類和利奈唑胺對氟氯西林進(jìn)行后繼治療ii類。本文其余部分討論了mrsa感染的治療。2. 英國mrsa抗生素耐藥性的流行狀況為了解mrsa感染在醫(yī)院和社區(qū)內(nèi)存在的威脅程度，本工作組搜集了英國mrsa感染抗生素耐藥性的流行信息。調(diào)查涉及范圍包括歐洲抗生素耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)（european antimicrobial resistance surveillance system，earss）血培養(yǎng)分離株監(jiān)

17、測調(diào)查，mrsa對菌血癥的影響(來自英格蘭、威爾士和蘇格蘭獨立研究)，收集了200103年英國mrsa菌血癥抗生素耐藥率方面信息，其中包括多藥耐藥和地區(qū)變異系統(tǒng)信息。菌血癥監(jiān)測報道存在77的環(huán)丙沙星耐藥株，67的紅霉素耐藥株,35的甲氧芐氨嘧啶耐藥株，12的慶大霉素耐藥株，4的四環(huán)素耐藥株，2的夫西地酸鈉/梭鏈孢酸鈉（sodium fusidate）耐藥株和1的利福平耐藥株。為了對所收集信息進(jìn)行補(bǔ)充，2004年我們發(fā)送了一份問卷到全英國各大醫(yī)院，以搜集醫(yī)院7天內(nèi)住院病人中mrsa感染數(shù)量和病情方面信息。從309位mrsa感染病人獲得詳細(xì)資料，在占到全國總數(shù)15的45個微生物診斷實驗室的所有解剖

18、點？。 部分結(jié)果參見附錄。重要發(fā)現(xiàn)包括： mrsa在老年病人中問題突出（82患者為60歲以上病人）； 92和72的菌株分別具有氟喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥（bsac菌血癥監(jiān)測上述指標(biāo)分別為77.5和67.5）； 多數(shù)分離株對對四環(huán)素, 梭鏈孢酸,利福平和慶大霉素敏感； 12已檢測菌株對莫匹羅星具有抗藥性。 大約50治療措施包括單獨使用糖肽類或與其它抗生素合用(見附錄中表a2)。英國mrsa流行株對其它抗生素的敏感性允許用藥的多樣性。在預(yù)期性菌血癥監(jiān)測和我們的調(diào)查中，四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類和利福平的抗藥率比已發(fā)表資料中有關(guān)英國菌株抗藥率要低，后者菌株來自更廣泛的菌血癥患者。英國菌血癥病人中分離的多數(shù)m

19、rsa屬于兩個克隆系:emrsa-15 (新命名法為st22-mrsa-iv) 和emrsa-16 (新命名法為st36-mrsa-iv)。2001年，26家醫(yī)院報道的95mrsa和earss引起的菌血癥都屬于emrsa-15 (60)或emrsa-16 (35)。25醫(yī)院中的19家有兩種同時存在。雖然這些克隆系可以根據(jù)其抗藥性模式特點為實驗室識別鑒定，但有必要建立持續(xù)的國家監(jiān)測來追蹤它們在社區(qū)的變異和亞型發(fā)展趨勢。 諸如脈沖場電泳pfge之類的分子分型技術(shù)能夠確定主要的克隆類型和鑒別抗生譜發(fā)生了變化的亞型，疫情暴發(fā)時，有必要對其地方特性和敏感性與時間的變化關(guān)系進(jìn)行調(diào)查。3.糖肽類的使用在英國

20、萬古霉素已廣泛用于腸道外治療，有關(guān)全面使用糖肽類的明確指南必不可少，比利時為恰當(dāng)使用糖肽類發(fā)布國家指南為討論這一問題提供了基礎(chǔ)。 這些指南建議糖肽類治療可以用于下列情形:新生兒血管內(nèi)插管；高mrsa流行區(qū)的住院燒傷病人；血管插管引起的嚴(yán)重膿血癥伴導(dǎo)管不能移除和病人血流不穩(wěn)定；prosthetic valve人工泵心內(nèi)膜炎；非確定性的異物性或外科術(shù)后腦膜炎。糖肽類不能用于下列情況：輕微或中度艱難梭菌腸炎（clostridium difficile colitis）；心內(nèi)膜炎的預(yù)防（伴有青霉素過敏的高風(fēng)險病人除外）；外科性預(yù)防，除非患者確為mrsa攜帶者或假肢植入？（prosthetic impl

21、ants ）時有疫情暴發(fā)；連續(xù)活動性腹膜透析（capd）插管、血液透析插管或其它靜脈插管時的預(yù)防性用藥；對嗜中性粒細(xì)胞缺乏所致發(fā)燒（neutropenic fever）開始96小時的經(jīng)驗性給藥；僅從一次血培養(yǎng)中分離出凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase-negative staphylococci）。本指南不是針對局部mrsa情況制訂，對這種情況外科預(yù)防應(yīng)予以相應(yīng)調(diào)整。我們對比利時有關(guān)糖肽類的使用表示支持，但是，我們認(rèn)為對于葡萄球菌抗生素耐藥性局部流行已影響到抗生素選用時的外科預(yù)防（用藥），或者嗜中性粒細(xì)胞引起的敗血癥患者如果存在嚴(yán)重的line infection且病人曾有mrsa培養(yǎng)陽性，

22、這時我們提倡早期使用萬古霉素。category ib雖然有證據(jù)表明萬古霉素每日2g一次性使用也能取得滿意療效，但萬古霉素的藥效模式表明對于腎功能良好的病人，還是12小時用藥一次為益。如果是用替考拉寧，采用負(fù)荷量和足量給藥，例如6 mg/kg每日一次很有必要，即使這樣，替考拉寧治療的血管內(nèi)感染病例仍有可能失敗。替考拉寧的藥物代謝動力學(xué)難以預(yù)測，有研究認(rèn)為低劑量會導(dǎo)致治療失敗，有建議認(rèn)為應(yīng)對替考拉寧治療進(jìn)行治療藥物監(jiān)督但未獲廣泛實施。普通感染首劑血藥濃度10 mg/l，心內(nèi)膜炎的治療20 mg/l，預(yù)后良好。第一天用藥兩次，每次400 mg的負(fù)荷量s很重要: 也可以開始就一次性給更高的用藥量。該建

23、議是考慮到萬古霉素首劑510 mg/l血藥濃度可能與其毒性峰值有關(guān)，萬古霉素的毒性峰值可從trough level推算出來。萬古霉素首劑血藥濃度與其毒性的關(guān)系在現(xiàn)有純化的萬古霉素上尚未得到證實，過去20年里與毒性有關(guān)的研究也甚少。有跡象表明萬古霉素首劑10 mg/l與更快的退熱關(guān)系密切，這阻礙了外周血白細(xì)胞計數(shù)的上升，如果首劑20 mg/l則沒有毒性現(xiàn)象。以1525 mg/l首劑濃度進(jìn)行的另一項研究在療效或毒性上沒有發(fā)現(xiàn)有何差異。治療首劑血藥濃度與微生物的最低抑制濃度（mic）有關(guān)，有研究認(rèn)為現(xiàn)在推薦的濃度區(qū)間過低。綜合考慮上述因素，我們建議萬古霉素首劑pre-dose上限最好為1520 mg

24、/l。較之于目標(biāo)藥物低谷濃度（target trough doses）1015 mg/l，連續(xù)使用萬古霉素用藥濃度維持在2025 mg/l不會改變其臨床療效，亦無副作用。沒有跡象表明提高劑量可以改善預(yù)后，但沒有毒性作用表明改變劑量還是可行的。似乎mrsa感染的（治療）失敗與最低抑制濃度更高但仍然（對該抗生素）敏感的菌株關(guān)系甚為密切，這使得對劑量的研究發(fā)現(xiàn)讓人深感困惑。可以預(yù)料的是最低抑制濃度0.5 mg/l的菌株，使用更高劑量和血清治療濃度更合適，療效也會更好。有證據(jù)表明當(dāng)前兒科領(lǐng)域萬古霉素使用的劑量方案通常產(chǎn)生前劑量？（predose）血藥濃度5 mg/l，這甚至低于急需改變的給藥優(yōu)化和劑量

25、建議現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)。4. 皮膚和軟組織感染皮膚和軟組織的感染總是難以鑒別究系葡萄球菌克隆化（colonization）還是感染。發(fā)熱、外周血白細(xì)胞計數(shù)上升和諸如c反應(yīng)蛋白等炎癥因子增加有助于提示存在感染。根據(jù)某研究所預(yù)測模式，潰瘍和腫痛（sores）的存在是預(yù)示可能發(fā)生mrsa所致菌血癥的一個獨立指標(biāo)，如果沒有系統(tǒng)的、積極的抗菌治療，要清除這些病灶將很困難，因此，這些病灶是感染還是克隆化，其界定尤顯重要。4.1 膿包和癤膿包和癤通常源于社區(qū)感染，mrsa所致感染流行原因還不清楚，但根據(jù)經(jīng)驗其流行在英國并不多見。 然而，我們發(fā)現(xiàn)在世界范圍存在社區(qū)內(nèi)mrsa所致感染的上升趨勢。我們注意到在歐洲這些菌株對

26、四環(huán)素、梭鏈孢酸和卡那霉素/新霉素抗藥性上升。針對這種情況，我們不提供任何治療mrsa菌株引起的膿包和癤的建議，這將在以后的指南中綜述。category ii4.2 潰瘍和腫痛（sores）克隆化比感染更常見，作為根除治療的一部分，有時克隆化的潰瘍需要進(jìn)行系統(tǒng)治療。如果存在蜂窩織炎、鄰近處的骨髓炎（見后）或菌血癥，也必須進(jìn)行治療。4.3 蜂窩織炎/surgical site 感染最近啟動的一項有關(guān)皮膚和軟組織報告建議應(yīng)特別注意幾類抗菌劑的局部耐藥率，尤其是對mrsa耐藥率。對伴有糖尿病、外周血管病、靜脈功能不全（venous insufficiency）、病態(tài)肥胖和惡病質(zhì)？（ill patie

27、nts）患者的感染治療建議應(yīng)先排除mrsa。頭孢曲松（ceftriaxone）、頭孢唑林（cefazolin）和氟氯西林（flucloxacillin）對mrsa均無效果，氯林可霉素/氯潔霉素多半也無效果(見后).糖尿病患者肢體mrsa感染的治療用藥有大量抗生素可供選用。在這一重要領(lǐng)域我們所能提供的建議非常有限，因為盡管這種感染流行很廣，但對mrsa引起該類型感染的治療已發(fā)表的資料卻非常有限。尤其是有關(guān)用四環(huán)素治療的資料，比用二甲胺四環(huán)素治療的資料還要少，至于在沒有硫胺類情況下？使用甲氧芐氨嘧啶的資料，根本就沒有。四環(huán)素或甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（co-trimoxazole）單獨使用或聯(lián)

28、合使用。還沒有發(fā)表有關(guān)二甲胺四環(huán)素和其它四環(huán)素（治療）大規(guī)模比較的資料。二甲胺四環(huán)素在體外具有抗某些四環(huán)素抗藥株的活性，但在英國四環(huán)素和強(qiáng)力霉素doxycycline具有抗emrsa-15活性，而且這種趨勢在1989年-1995年具有上升趨勢。二甲胺四環(huán)素對四環(huán)素抗藥株的耐藥性只是局限于有限菌株，當(dāng)然，這也許與流行株有關(guān)。bsac指南沒有解釋應(yīng)如何進(jìn)行二甲胺四環(huán)素紙片藥物敏感性檢測？。二甲胺四環(huán)素具有其它四環(huán)素沒有的副作用，如果菌株對其它四環(huán)素敏感，就沒有必要選用二甲胺四環(huán)素。因為與硫胺類成分相關(guān)的副作用，甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（co-trimoxazole）在英國很大程度已遭棄用。據(jù)報

29、道，歐洲mrsa甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑耐藥率為53-76之間。我們認(rèn)為，因為體外實驗表明四環(huán)素類對當(dāng)前英國菌株具有活性，應(yīng)該更廣泛地用于成人皮膚和軟組織感染，除非這些感染有可能引起菌血癥或心內(nèi)膜炎的高度風(fēng)險。 category ib萬古霉素對蜂窩織炎療效的信息很少。曾有替考拉寧治療蜂窩織炎的治愈率達(dá)80的報道。糖肽類口服難以吸收影響了它在（病人）住院期間的早期釋放，除非能安排替考拉寧非腸道家庭治療。然而，其它藥物也能成功治療敏感株并作為后續(xù)治療。（例如），已有利奈唑胺治療的成功報道。 利奈唑胺可以用于早期治療，因為有證據(jù)表明其療效確切。利奈唑胺曾用于糖尿病患者，但用于（試驗研究中用于）療

30、效比較的藥物對mrsa沒有耐藥性，而且mrsa病人數(shù)量較小。如果利奈唑胺真能提早出院，其昂貴藥價也算物有所值。已有文獻(xiàn)報道采用隨機(jī)和開放性標(biāo)記（open label）的方式比較研究萬古霉素和利奈唑胺用于治療皮膚和軟組織感染，對外科病區(qū)感染進(jìn)行系列（subset）分析。其臨床治愈率相當(dāng)，但利奈唑胺的細(xì)菌根除效果往往更好。tigecycline是一種新四環(huán)素衍生物，具有更廣譜的抗菌性，包括抗mrsa性能。截至2005年中期，該藥在英國尚未授權(quán)，因此有關(guān)該藥信息和劑量建議還不清楚。該藥在美國已獲授權(quán)。daptomycin在英國也尚未獲授權(quán)，而在美國已獲授權(quán)并用于軟組織感染治療，療程更短療效等同萬古霉

31、素。早期報道顯示非腸道用藥，奎奴普丁達(dá)福普汀也許同樣有效。新萬古霉素/替考拉寧類似物,包括dalbavancin、oritavancin和telavancin正在臨床試驗中，它們的藥物代謝動力學(xué)可能會具有更少的維持藥量并可用于門診病人非腸道抗生素治療。dalbavancin早期試驗顯示一周用藥兩次與現(xiàn)在用藥方案具有相同效果。oritavancin和telavancin需每天用藥。我們建議對于具有高風(fēng)險菌血癥的皮膚和軟組織感染，應(yīng)該考慮用糖肽類或利奈唑胺治療。category ia利福平和梭鏈孢酸對mrsa抗藥率在這些抗生素廣泛使用的地區(qū)可能會比較高。澳大利亞部分地區(qū)一些菌株的擴(kuò)散可能與利福平3

32、060的耐藥率有關(guān)。20世紀(jì)80年代，國際上對這些抗生素的耐藥現(xiàn)象非常罕見，但在許多歐洲國家（當(dāng)時）利福平耐藥率達(dá)14-58。這種現(xiàn)象當(dāng)前在英國仍很罕見。利福平和梭鏈孢酸或甲氧芐氨嘧啶不應(yīng)單獨使用，而應(yīng)與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用，這取決于菌株的抗生素敏感性。各種聯(lián)合用藥（方案）藥效證據(jù)不夠充分，只有資料表明應(yīng)用甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（co-trimoxazole）而不要在沒有硫胺類（sulphonamides）情況下用甲氧芐氨嘧啶。 局部用藥的抗生素, 諸如莫匹羅星和梭鏈孢酸, 已用于包括感染壓迫性腫痛？（infected pressure sores）等淺表部位，并作為涂劑用于鼻端預(yù)防腹膜透析

33、出口處感染、血液透析導(dǎo)管插口感染或整形外科局部感染。在大量細(xì)菌存在的情況下，局部性抗生素可能會導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)，如果沒有系統(tǒng)地治療，建議不要輕易使用。然而，聯(lián)合用藥用以預(yù)防還沒有相關(guān)報道。此建議完全有別于指南早期版本中的建議。高莫匹羅星耐藥株成為一個日益迫切的問題，在emrsa-16株中日益常見，但莫匹羅星耐藥株在英國還不是很常見（見附表）。其它局部性抗生素如洗必泰（chlorhexidine）、triclosan或povidone-iodine也可能會有效，但應(yīng)注意可能會有洗必泰和cetrimide耐藥株存在，triclosan耐藥株的出現(xiàn)和gisa及grsa （glycopeptide-r

34、esistence s.aureus ，grsa)對總酚（phenolics）耐藥現(xiàn)象。在一項雙盲安慰劑控制研究中發(fā)現(xiàn)，每天2次，每次600mg的高劑量利福平與每日3g oxacillin或每日2g萬古霉素聯(lián)用并不能提供療效，但也沒有發(fā)現(xiàn)利福平耐藥株。利福平、喹諾酮或梭鏈孢酸鈉/夫西地酸鈉（sodium fusidate）單獨使用往往會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。建議同時使用體外藥敏試驗證實具有特異抗菌性或可能抗菌性的兩種抗生素以防一次突變導(dǎo)致耐藥株的出現(xiàn)。將另一種抗生素與利福平聯(lián)合用于治療mrsa感染和攜帶菌清除在英國和其它幾個國家已有一些評價。也有推薦梭鏈孢酸聯(lián)用的。在臨床實踐中，盡管聯(lián)用了二甲胺四環(huán)素

35、、梭鏈孢酸甚至是萬古霉素，但利福平耐藥株仍有出現(xiàn)。有關(guān)梭鏈孢酸聯(lián)用后耐藥株的出現(xiàn)情況文獻(xiàn)很少。動物模型中的研究結(jié)果也很少：萬古霉素可以預(yù)防或者僅能減少利福平或梭鏈孢酸耐藥性的出現(xiàn)。這些差異的原因尚不完全清楚，因此，過于頻繁地在各種情況下使用利福平顯然極不明智。在治療生物膜上，利福平的耐藥率與細(xì)菌的數(shù)量有關(guān)。在克隆化的清除試驗中，利福平耐藥現(xiàn)象更多地和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（co-trimoxazole）聯(lián)用發(fā)生，與新生霉素聯(lián)用耐藥現(xiàn)象相對較少。在萬古霉素存在情況下，臨床上出現(xiàn)梭鏈孢酸的耐藥現(xiàn)象的報道只是偶有提及。沒有文獻(xiàn)報道萬古霉素與梭鏈孢酸聯(lián)用能否提高療效。如果金黃色葡萄球菌對紅霉素和

36、梭鏈孢酸都敏感，也有人建議兩者聯(lián)用治療骨和關(guān)節(jié)感染。梭鏈孢酸和甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑還未發(fā)現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。雖然有比較研究認(rèn)為萬古霉素更有效，但甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑單獨用藥也有療效。我們建議對于單一抗生素治療失敗的感染，可考慮聯(lián)用利福平和梭鏈孢酸、或糖肽類和梭鏈孢酸，但僅限于體外藥敏試驗這些藥物仍有活性的情況。必需對這些聯(lián)合用藥進(jìn)行正式的臨床試驗；category ii雖然一次突變致耐藥的mlsb機(jī)制可能發(fā)生，但如果菌株為紅霉素耐藥株，通常不推薦單獨使用氯林可霉素/氯潔霉素【這里轉(zhuǎn)折似乎有問題！】。因此，曾有建議單獨使用氯林可霉素/氯潔霉素治療紅霉素敏感株。對于紅霉素耐藥株，建議應(yīng)在有

37、紅霉素的情況下做氯林可霉素/氯潔霉素耐藥性特異性檢測，結(jié)果如顯示可誘導(dǎo)耐藥現(xiàn)象則報告為存在耐藥性，雖然常見的一次突變所致耐藥對治療的影響研究極其有限。對紅霉素敏感的mrsa菌株在法國報道日趨增多，在英國一些紅霉素耐藥性總體流行趨勢下降的地方也有所見。我們建議氯林可霉素/氯潔霉素可以考慮用于治療紅霉素敏感mrsa菌株，因為氯林可霉素/氯潔霉素耐藥株的出現(xiàn)需要兩次變異且該藥生物利用率較好。category ib關(guān)于外科特殊情況的mrsa感染治療信息很少。整型外科義眼？（prostheses）并發(fā)感染的治療很困難？。mrsa感染現(xiàn)已成為血管移植后最常見感染因素，這比其它細(xì)菌更常見，可以導(dǎo)致移植失敗、

38、患者死亡和截肢。但英國一些涉及多中心的研究報道感染率很低。利福平預(yù)防下血管移植雖然能有效防止表皮葡萄球菌感染，看來卻不能防治mrsa感染。4.4 靜脈灌注點應(yīng)根據(jù)蜂窩織炎所在位置，是否存在系統(tǒng)敗血癥，會否導(dǎo)致遠(yuǎn)處位置的感染等，對感染的嚴(yán)重性進(jìn)行估計。如果感染很嚴(yán)重，例如有膿（pus）,硬化（induration）或蜂窩織炎，或者有通道感染（穿孔性感染，而不僅僅是局部的紅斑（erythema），就有必要進(jìn)行靜脈點滴諸如糖肽類或利奈唑胺等抗生素，并盡快切除the line？。因為菌血癥高風(fēng)險以及與之相伴的高病死率，治療必須快速和高效。自限性紅斑的輕微感染往往只需切除the line并口服治療就足夠

39、。我們建議對于嚴(yán)重的靜脈位點感染，應(yīng)靜脈點滴糖肽類或利奈唑胺之類的抗生素，輕微感染用其它口服抗生素就可以收到良好療效。category ib5. 尿道感染（尿道感染）治療取決于抗生素敏感性及其在泌尿系統(tǒng)的藥物濃度，因為缺乏糖肽類在該系統(tǒng)感染療效、價值、毒性以及其它抗生素的有效性等方面的資料，我們不推薦使用糖肽類?？梢赃x用的藥物包括呋喃妥英、甲氧芐氨嘧啶或四環(huán)素類，mrsa菌株中四環(huán)素敏感株比甲氧芐氨嘧啶敏感株更常見，對甲氧芐氨嘧啶耐藥性正在日漸增多。mrsa能輕松獲得對氟喹諾酮類耐藥性以及泌尿系統(tǒng)具有更多更密集的細(xì)菌提示應(yīng)該盡可能地使用其它藥物，即使細(xì)菌在體外實驗中對該藥敏感。我們建議，對于腎

40、功能正?；颊?，四環(huán)素類應(yīng)為治療由敏感mrsa菌株所致泌尿系統(tǒng)感染的首選藥物，甲氧芐氨嘧啶或呋喃妥英可選擇性使用。category ii6. 骨和關(guān)節(jié)感染骨和關(guān)節(jié)感染往往需要長期治療，其抗生素選用取決于感染菌株的藥敏性和患者的病情。mrsa在社區(qū)感染中比較罕見，研究表明糖肽類系統(tǒng)用藥對mrsa引起的急性網(wǎng)孔/多孔（cancellous）骨感染有效。萬古霉素在骨皮質(zhì)濃度往往難以讓人滿意，替考拉寧用于門診病人治療能減少住院治療成本。動物模型實驗在沒有利福平的情況下萬古霉素治療有時效果欠佳。喹諾酮雖然在動物模型實驗中有效，但卻甚少用于臨床實踐，因為喹諾酮耐藥株非常普遍。對于急性假肢（prostheti

41、c）感染，盡快手術(shù)（通常在癥狀出現(xiàn)2天內(nèi)）對于成功維持假肢（prosthesis）極其重要。相反，對于慢性感染，科清創(chuàng)術(shù)移除假肢、骨科用石膏?(cement)和壞死骨片（sequestra）則對提高成功率至關(guān)重要。萬古霉素對修復(fù)性關(guān)節(jié)成形術(shù)中的cement beads和抗生素充填丙烯酸粘合劑假肢（prostolac，prosthesis of antibiotic-loaded acrylic cement）也許會有效。當(dāng)前，因為存在骨髓抑制的風(fēng)險，利奈唑胺授權(quán)用于治療療程不可超過28天， 在療程超過2周的患者中5-10有骨髓抑制。曾有報道m(xù)rsa所致骨感染利奈唑胺臨床治愈率為 57.5 (1

42、9/33)。每周至少得做包括血小板計數(shù)在內(nèi)的血液監(jiān)測一次。也有報道使用6-10周療程的利奈唑胺成功用于治療11/14例mrsa所致假肢關(guān)節(jié)感染，這類患者一般不宜進(jìn)行外科治療?？斩∵_(dá)福普汀曾用于少數(shù)骨和關(guān)節(jié)感染病例。梭鏈孢酸也可以考慮為糖肽類輔助用藥，因為該藥顯然具有更好的骨滲透性，但這還缺乏系統(tǒng)臨床評定。 需要注意的是，梭鏈孢酸藥物濃度在慢性炎癥性骨比非炎癥性骨中要低得多，甚至可能低于該藥的最低抑制濃度。利福平也可考慮與糖肽類聯(lián)用，因為根據(jù)體外實驗和一些實驗?zāi)Ｐ椭械难芯勘砻?，利福平具有抗生物膜（?xì)菌的一種生態(tài)）活性。對利福平的藥物相互作用描述遠(yuǎn)較梭鏈孢酸豐富。利福平和梭鏈孢酸可聯(lián)合口服使用

43、，這對55病例有效，但往往對肝功能存在較大副作用而不得不停用。體外實驗利福平無論單獨還是聯(lián)合用藥，耐藥現(xiàn)象非常罕見，但臨床實踐中利福平耐藥現(xiàn)象就會凸現(xiàn)出來。梭鏈孢酸在美國未獲授權(quán)：（因為）它還需要進(jìn)一步平價。氯林可霉素/氯潔霉素也曾成功用于治療源于社區(qū)mrsa感染的骨或關(guān)節(jié)感染。甲氨芐氨嘧啶與甲基異噁唑合劑（co-trimoxazole）也曾用過，但其副作用往往導(dǎo)致用藥中止，同時，這種治療會導(dǎo)致胸苷依賴性和甲氧芐氨嘧啶耐藥性的小克隆變異株出現(xiàn)，這與氨基糖肽類或糖肽類治療情況一樣。我們建議對mrsa所致假肢關(guān)節(jié)感染應(yīng)聯(lián)合使用萬古霉素和利福平或萬古霉素和梭鏈孢酸，其它可供考慮的骨和關(guān)節(jié)mrsa感染

44、口服聯(lián)合用藥（方案）為利福平外加氟喹諾酮類、甲氧芐氨嘧啶或梭鏈孢酸之一種，要求菌株對兩種抗生素均敏感。category ii氯林可霉素/氯潔霉素可考慮用于紅霉素敏感變異株所致感染治療，口服用藥。category ib7. 菌血癥和心內(nèi)膜炎mrsa菌血癥往往與住院史有關(guān)，即使入院診斷為菌血癥（意即未獲根治）:其與真正社區(qū)獲得性感染的鑒別診斷非常重要，因為兩者在毒力和耐藥性上有差異。血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染必需格外小心，與之伴隨的心內(nèi)膜炎可能影響抗生素治療的持久性。5-15病例伴有心內(nèi)膜炎。最近資料表明，雖然同一時期內(nèi)mssa菌血癥患兒基本保持靜態(tài)，但兒童mrsa菌血癥自1990年以來一直在上升。除了菌血癥性肺炎（bacteraemic pneumonia），糖肽類