丙戊酸鈉在治療癲癇中的作用

1、丙戊酸在治療癲癇中的作用,丙戊酸的歷史,1882年合成的一種無色液體有機溶劑。 1962年法國Eymard 作為溶劑篩查抗驚厥藥 1963年Meunier證實有抗驚厥作用。 1964年開始臨床觀察。 1967年在法國上市， 1978年獲美國FDA批準用于臨床 1977年湖南湘中制藥廠開始生產并用于臨床,丙戊酸鈉,丙戊酸鎂,類型：丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、 丙戊酰胺和丙戊酸及其鈉鹽的寡 聚復合物。 劑型：膠囊、片劑、噴劑、口服液、 腸溶片、緩釋片和靜脈制劑等,藥物類型和劑型,激活GABA合成酶、抑制GABA分解酶增加GABA濃度； 抑制興奮性神經(jīng)遞質的釋放； 調節(jié)電壓門控性鈉電流，降低細胞興奮

2、性,VPA作用機制,VPA藥代動力學,VPA口服平均生物利用度近100% 蛋白結合率高（85%95%） 生物半衰期：單藥治療時為917hr 有效血藥濃度：40100mg/L 達到穩(wěn)態(tài)時間：24天 主要以葡萄糖醛酸的形式從尿中排出,藥物相互作用,丙戊酸本身沒有自身誘導作用，卡馬西平，苯妥英，苯巴比妥合用，會加速丙戊酸的代謝。如與卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥合用，停用卡馬西平、苯妥英或苯巴比妥，丙戊酸的濃度會明顯升高。 丙戊酸抑制其它藥物的氧化代謝。服用苯巴比妥病人如添加VPA，會使苯巴比妥濃度升高，而出現(xiàn)不良反應。 服用苯妥英或卡馬西平病人添加丙戊酸后，血清中苯妥英或卡馬西平濃度變化可以增加、減少

3、或不變。 丙戊酸能明顯抑制拉莫三嗪的代謝，因此拉莫三嗪與VPA合用時劑量可以減少一半,丙戊酸 的 臨床應用,抗 癲 癇,丙戊酸是廣譜抗癲癇藥，目前公認是典型失神、肌陣攣和全身強直-陣攣發(fā)作的首先藥。以往認為丙戊酸對部分性發(fā)作療效不如卡馬西平和苯妥英，作為二線藥物選用。近年臨床觀察丙戊酸對部分性發(fā)作療效與卡馬西平、苯妥英和妥泰沒有明顯差別。特別是患者多種發(fā)作類型并存時為最佳選擇,11,適應癥 綜合征,丙戊酸的劑量,成人 兒童 口服起始劑量 500600 mg/日 20 mg/kg體重.日 1015 mg/kg體重.日 口服維持劑量 5002500mg/日 2060 mg/kg體重.日 20 30

4、 mg/kg體重.日,癲癇持續(xù)狀態(tài),丙戊酸鈉注射液15-30 mg/kg 靜脈推注后, 以1 mg/kg/h速度靜脈滴注維持,VPA與其他AEDs聯(lián)合應用,與卡馬西平合用：抗癲癇作用增加，毒副作用不增加?？刂齐y治性部分性與繼發(fā)性全面性發(fā)作有效 。 與拉莫三嗪合用： VPA可延長LTG的半衰期兩者有良好的協(xié)調性，常用于難治性癲癇。 不宜與苯巴比妥聯(lián)合使用,停 藥,停藥時機：完全控制癥狀35年 無腦部器質性損害的病因 停藥方法：緩慢減量，減藥至停用的 時間應在1年以上每13個 月減停目標劑量1/31/4,偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經(jīng)痛 雙相情感障礙，指既有躁狂又有抑郁 發(fā)作的一類心境障礙 其他精神

5、疾病如氣功偏差所致精神障礙 錐體外系疾病 其他疾病如高熱驚厥、呃逆、心律失常、 艾滋病等,VPA治療其他疾病,國外臨床療效觀察（1,國外丙戊酸（德巴金）臨床觀察很多，系統(tǒng)臨床療效評估大多在上世紀七、八十年代。對失神發(fā)作、全面性發(fā)作有效率大約在80%左右。 丙戊酸對兒童癲癇的應用得到更廣泛的認可。 丙戊酸通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類型的癲癇首先藥,近期報告主要是VPA與其他抗癲癇藥比較。結論是對新診斷的全面性發(fā)作（包括繼發(fā)性）或部分性發(fā)作病人VPA的療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。 2008年Gerstner總結VPA對所有類型發(fā)作都有效。對新確診癲癇病人包括部分性發(fā)作伴

6、或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作、原發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作療效和卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥是一樣的。VPA通常作為特發(fā)性和癥狀全面性發(fā)作和多種發(fā)作類型的癲癇首先藥,國外臨床療效觀察（2,國內報告（1,1983年謝光潔等（湖南醫(yī)學院學報第八卷第三期）報告300治療各型癲癇的隨訪觀察?？傆行?5%，其中顯效56%。對典型大發(fā)作（76例）、失張力（10例）和肌陣攣（8例）總有效率均在80%以上。對局限性發(fā)作（50例）有效率為76,國內報告（2,1986年孫道開在臨床兒科雜志上報告丙戊酸鈉治療小兒癲癇100例，對各種類型癲癇均有效，控制59%，顯效21%，有效7%，總有效率為87%。對大發(fā)作和失神發(fā)作療效更好，

7、本組該兩類型79例，有效者達94,國內報告（3,1984年樂衛(wèi)東（周孝達，陳俊寧的研究生論文）在“新藥與臨床”上報告78例不同類型的癲癇丙戊酸鈉單藥治療，64例患者的發(fā)作得到了完全控制或基本控制。丙戊酸鈉對失神性和強直一陣攣性發(fā)作的療效（顯效率90%）明顯優(yōu)于對部分性發(fā)作的療效（顯效率37%）。并對腦電圖上的普遍性癇樣放電有顯著的抑制作用,國內近期觀察,完全控制 50.5% 有效 39.6% 總有效率 90.0% 無效 4.0% 惡化 5.9,洪震教授牽頭“丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）治療癲癇的臨床觀察研究” 21家大醫(yī)院，990例癲癇患者，6個月的臨床觀察,丙戊酸鈉療效總結,總有效率：68.4%

8、 到 90,常見不良反應,胃腸反應：可見食欲不振、消化不良、惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等。繼續(xù)治療這些癥狀有減輕的趨勢。 神經(jīng)系統(tǒng)反應：可見頭痛、頭昏，鎮(zhèn)靜、失眠等，少數(shù)可誘發(fā)共濟失調、震顫，有些患者卻出現(xiàn)中樞興奮現(xiàn)象。丙戊酸鈉對認知影響報道不一。 體重增加比較常見 脫發(fā) 復視,少見應重視的不良反應,肝功能損害：主要見于2歲以下兒童，特別是合并用藥時。成人大約是1/40000。治療前、后肝功能。 皮疹、皮膚搔癢，注意過敏反應。 丙戊酸可致血小板減少，干擾血小板功能。出現(xiàn)原因不明的皮下出血、青紫，應該查血像。 出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐和腹痛時，應該查淀粉酶，排除胰腺炎的可能性,對女性的特殊不良反應,偶而引

9、起閉經(jīng)，少數(shù)可以發(fā)生多囊卵巢。 致畸性：丙戊酸可以引起胎兒畸形,洪震教授牽頭的臨床觀察研究,消化道癥狀32例，1例嚴重嘔吐停藥 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：嗜睡（14例）、頭暈（17例）、頭痛（2例）、失眠（1例）均不嚴重，開始有10例記憶力減退，逐漸好轉，一例學習成績下降停藥。 肝功檢查4例轉氨酶升高，2例停藥，2例保肝后繼續(xù)治療。 體重增加（27例） 脫發(fā)（29例） 手抖（10例） 雙下肢浮腫（7例） 月經(jīng)紊亂（6例，其中一例閉經(jīng)停藥,唐敦立收集986例丙戊酸治療的不良反應,頭痛、頭昏、失眠、興奮 23.8% 胃腸道反應 16.8% 脫發(fā) 2.5% 體重增加 2.2% 血小板減少 1.2% 震顫或走路不

10、穩(wěn) 1.1% 肝功能異常 1.0% 復視 0.9% 皮疹 0.7,國內有關丙戊酸不良反應的報告,2000年上海華山醫(yī)院報告5例VPA引起高血氨，其中一例出現(xiàn)意識障礙，5例均有肝功異常。 2001年青島于 榮,解學孔報告一例丙戊酸鈉致可逆性聽力損害。 2001年山東平邑縣陳西萍報告丙戊酸鈉致胃出血一例。 2004年無錫市溫 浩等報告丙戊酸鈉緩釋片致狼瘡樣皮疹、藥物性肝炎一例。 2005年河南省南陽王書舉報告一例6歲患兒丙戊酸鈉致腦損傷。 2006年北京兒童醫(yī)院吳潔報告丙戊酸鈉緩釋片致一例6歲癲癇患兒重癥多形紅斑。 2006年四川成都報告一例丙戊酸鈉致8歲兒童高敏綜合征. 2006年萊蕪市李云霞報

11、告丙戊酸鈉致過敏一例。 2007年解放軍63672 部隊門診部閆迎鴿報告丙戊酸鈉致小兒肝損害一例,結 論,丙戊酸治療各種類型癲癇療效明顯，不良反應較少。 國產丙戊酸鈉價格合理，每例病人一年費用在200元左右。 丙戊酸鈉屬常用處方藥，藥源充足?？梢灾鸩皆谵r村推廣使用國產丙戊酸鈉,丙戊酸鈉在農村治療癲癇的有效性和安全性評估,607例一年隨訪,背景 （1,GCAE“示范項目”在中國農村由經(jīng)過培訓的基層醫(yī)師，用苯巴比妥治療驚厥性癲癇獲得成功?！笆痉俄椖俊币呀?jīng)在中國15個省的79個縣進行，3萬多驚厥性癲癇病人正在接受苯巴比妥治療，同樣獲得良好反應,在“示范項目”實施過程發(fā)現(xiàn)有些病人因各種原因不適合苯巴比

12、妥治療，因此需要考慮選用其他抗癲癇藥。為此我們選用國內生產的價格不貴，容易買到，廣譜抗癲癇藥丙戊酸鈉（VPA)進行觀察,背景 （2,2007年7月至2009年5月在廣西田東縣和湖北天門市農村地區(qū)進行了丙戊酸鈉(VPA)治療各種類型癲癇的療效及其不良反應觀察,背景 （3,對象和方法,患者來自湖北省天門市和廣西田東縣農村地區(qū)。由經(jīng)過培訓的鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院醫(yī)生進行初篩，再經(jīng)神經(jīng)科醫(yī)師復查確診為癲癇后，按WHO“示范項目”模式，治療藥物改用VPA，進行為期12個月的隨訪管理,入選標準,6歲至70歲，調查前12個月內至少有過兩次以上（含2次）發(fā)作的各種類型癲癇； 患者及其監(jiān)護人同意進行治療和觀察,排除標準,有

13、藥源性黃疸個人史或家族史患者、有肝病或明顯肝功能損害者； 有血液病，腎功能損害及高血壓； 對丙戊酸類抗癲癇藥有過敏史； 存在進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾患； 正在接受正規(guī)抗癲癇藥物治療的患者； 伴有活動性精神病患者； 發(fā)作僅與酒精或藥物依賴有關者,治療方法,本方案要求使用VPA單藥治療。對原來服用其他抗癲癇藥，發(fā)作未得到控制的患者，可以入組，在加用VPA后，逐漸撤掉其他抗癲癇藥，最終改為VPA單藥治療。 入組前均詳細問病史、進行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并檢測肝功能和血常規(guī)。服VPA后第一個月及第六個月復查肝功能、血常規(guī)各一次,VPA劑量,成人：開始治療時每日600mg，分3次服用，如無發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼

14、續(xù)增加劑量，每次遞增200mg，直至能控制發(fā)作為止。每日最大劑量不超過1600mg。 兒童：開始每日20mg/kg體重,分2-3次服用，如無發(fā)作，維持此量。如仍有發(fā)作，繼續(xù)增加劑量，每周增加5-10mg/kg,至能控制發(fā)作為止。每日最大劑量不超過30mg/kg體重,患者的隨訪和管理,接受VPA治療患者，為調整藥量、評估不良反應、檢查依從性和發(fā)放藥物，開始治療第二周末和一個月末各隨訪一次，以后每個月隨訪一次。主管醫(yī)師對患者的發(fā)作情況、服藥期間的不良反應和依從性等按統(tǒng)一要求進行記錄,療效評估標準,以發(fā)作頻率改善為標準：VPA劑量達到維持劑量后，患者服藥滿6個月和12個月的發(fā)作頻率分別與治療前6個月

15、、12個月內的發(fā)作頻率對比。 無發(fā)作:完全控制，無癲癇發(fā)作； 顯效:癲癇發(fā)作頻率減少75%； 有效:發(fā)作頻率減少50%75%； 無效:發(fā)作頻率減少50%； 加重:發(fā)作頻率增加25%以上。 無發(fā)作、顯效和有效三者之和為總有效率,患者一般情況,以往治療情況,從未治療過的病人(36.6%)略低于示范項目調查（41,調查前一周內服藥情況,治療缺口為 61%，與示范項目62.6%接近,VPA療效,從2007.06到2009.05，607例中579例完成12個月VPA12個月單藥治療 238例無發(fā)作（41%） 164例 （28.3%）發(fā)作減少 75% 93例（16.1%）發(fā)作減少 50% 74% 總有效率

16、 85.5,治療6和12個月發(fā)作頻率改變,總有效率：6個月為 75.3%；12個月達 85.5,治療6和12個月后發(fā)作頻率改變,不良反應,神經(jīng)系統(tǒng)反應41例 ：包括困倦、嗜睡、 疲乏、頭暈、震顫、 頭痛、記憶力減退) 消化系統(tǒng)反應23例：上腹部不適、惡心、嘔吐、食欲不振 體重增加10例 轉氨酶升高7例，僅1例因轉氨酶升高終止治療,神經(jīng)系統(tǒng)不良反應 41人次,消化系統(tǒng)不良反應 23人次,其他不良反應 15人次,良反應分析 (1,55例不良反應較輕，未經(jīng)特殊處理,癥狀逐漸減輕或消失。 3例出現(xiàn)重度不良反應： 1例第1次隨訪即出現(xiàn)食欲減退、行走困難，繼續(xù)服藥后不良反應逐漸減輕； 1例也在第一次隨訪時出現(xiàn)頭痛、頭暈、嗜睡的嚴重不良反應，繼續(xù)服藥后不良反應逐漸減輕。 1例是第四次隨訪時因出現(xiàn)記憶力減退嚴重而退組,12個月隨訪期58人(79人次)出現(xiàn)不良反應,不良反應分析 (2,隨訪過程 6 例患者服藥后 1個月轉氨酶輕度升高（不超過正常值一倍），適當用保肝藥，續(xù)治療，復查轉氨酶正常，繼續(xù)治療。 1例轉氨酶升高明顯（146 IU/L）終止治療,19例病人退組原因,依從性差 12例（連續(xù)超過3次不按時接受隨訪）； 死亡 2例：（1例田間勞作跌入水中死亡，1例腦出血死亡）； 不良反應退組2例（廣西1例因記憶力減退第4次隨訪時退組，湖北1例因轉氨酶升高第6次隨訪時退組）； 失訪