一氧化氮生物系統(tǒng)及其藥理作用

1、一氧化氮生物系統(tǒng)及其藥理作用,一氧化氮（NO）是具有高度反應(yīng)性的自由基，在體內(nèi)經(jīng)NO合酶催化，從L-精氨酸產(chǎn)生。 NO作為細(xì)胞信使，介導(dǎo)環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）生成的增加，發(fā)揮生物學(xué)作用,一、NO的生物學(xué)特性,一）NO的生成 第一步反應(yīng)，NOS接受NADPH提供的電子，使酶分子中的FAD/FMN還原，在Ca2+/CaM和O2的協(xié)助下，使L-精氨酸末端胍氨基的氮原子羥化，形成中間產(chǎn)物N-羥基-L-精氨酸（NHA）。 第二步反應(yīng)，NHA在NADPH和四氫蝶呤的協(xié)助下進(jìn)一步氧化，生成NO和胍氨酸（圖9-1,二）NO的代謝 很快被氧化代謝，半衰期35s。 代謝產(chǎn)物為硝酸根和亞硝酸根。 NO還可與亞鐵血紅素

2、和-SH鍵結(jié)合而失活,二）NO的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,NOS的生物學(xué)特點(diǎn),分類(lèi) 內(nèi)皮型（endothelial NOS，eNOS），又稱(chēng)型NOS、NOS-3，主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、心肌內(nèi)膜及腦和神經(jīng)組織中,神經(jīng)元型（neuronal NOS，nNOS），又稱(chēng)I型NOS、NOSL-1、bNOS，主要存在于腦、脊髓和外周非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經(jīng)，當(dāng)相應(yīng)神經(jīng)元需要時(shí)，催化產(chǎn)生極微量（picomolar）的NO,誘生型NOS （inducible NOS，iNOS），又稱(chēng)型NOS、NOS-2、macNOS、hepNOS，存在于除神經(jīng)元外的多種組織中，正常情況下不表達(dá)，但在炎癥和免疫反應(yīng)剌激

3、下，iNOS mRNA被誘導(dǎo)表達(dá),根據(jù)NOS表達(dá)調(diào)節(jié)以及精氨酸類(lèi)似物對(duì)其抑制的IC50值，將eNOS和nNOS歸為原生型NOS（constitutive NOS，cNOS,被內(nèi)毒素和細(xì)胞因子（cytokines）激活的巨噬細(xì)胞，以及肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，炎性細(xì)胞因子和內(nèi)毒素誘導(dǎo)iNOS表達(dá),必須指出，對(duì)NOS的傳統(tǒng)分型并不是絕對(duì)無(wú)誤的，因?yàn)橐延胁簧賹?shí)驗(yàn)證實(shí)，eNOS的激活可以不依賴(lài)Ca2+。iNOS在人支氣管上皮細(xì)胞有原生型表達(dá),2. NOS基因和NOS結(jié)構(gòu),NOS cDNA分子克隆證實(shí)至少有3種基因編碼NOS家族，即nNOS、iNOS和eNOS。三者之間約有50左右的同源性。n

4、NOS和eNOS之間同源性更高，約60。而對(duì)于每1種NOS，種屬之間的同源性可達(dá)8094,其竣基端1/2側(cè)與細(xì)胞色素P-450還原酶相似，同源性約36%，這一部分是相當(dāng)保守的,氨基端1/2側(cè)還含有血紅素、CaM、四氫蝶呤、L-精氨酸的結(jié)合序列，但其定位不是很明確，尤其是四氫蝶呤和L-精氨酸。比較幾種NOS的N末端發(fā)現(xiàn)，nNOS比其他NOS多出一部分約232個(gè)氨基酸，還不清楚此差異的意義,三） NO生成的調(diào)節(jié),精氨酸/NO通路可被L-精氨酸擬似物及其他化合物抑制，最常用的NOS抑制劑為N單甲基L精氨酸（N-monomethyl-L-arginine，L-NMMA）。 擬似精氨酸胍基部分的非氨基酸

5、化合物也能抑制NOS，如氨基胍（aminoguanidine），這些抑制劑常被作為NO生物學(xué)研究工具藥，其中對(duì)iNOS有選擇性抑制作用的一些藥物有臨床應(yīng)用前景（表9-3,表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑,表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù),表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù),表9-3常用NOS抑制劑與NO-sGC匯抑制劑(續(xù),一、NO的滅活,NO可被體內(nèi)多種物質(zhì)如超氧陰離子、血紅素、各種含鐵血紅素酶巰基化合物滅活，半衰期僅數(shù)秒，故僅限于局部發(fā)揮作用,內(nèi)源性NOS抑制物及其代謝酶系統(tǒng),內(nèi)源性抑制物： 非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸（asymmetric dime

6、thyl arginie，ADMA）和N-單甲基-L-精氨酸（L-N-nitro-arginine methyl ester ，L-NAME) 內(nèi)源性抑制物在調(diào)節(jié)體內(nèi)NO合成中起關(guān)鍵作用,代謝酶系統(tǒng)： 蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMT）催化，S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體，催化蛋白或多肽中的精氨酸殘基甲基化，最后經(jīng)蛋白酶水解而產(chǎn)生ADMA。 PRMT I催化產(chǎn)生非對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸（ADMA） PRMT II催化產(chǎn)生對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（SDMA）， SDMA不具抑制NOS生物活性,代謝酶系統(tǒng)： ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）水解成胍氨酸和二甲胺,圖9-2 細(xì)胞內(nèi)NO合成調(diào)節(jié)系統(tǒng),L-精

7、氨酸 O2,NOS,NO,ADMA,L-胍氨酸和二甲胺,DDAH,二、NO的生物學(xué)作用及其機(jī)制,NO是具有高度反應(yīng)性的自由基，在體內(nèi)廣泛存在，為一種細(xì)胞信號(hào)分子,一）作為化學(xué)介質(zhì)調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng),NO生物學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)提高環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）水平來(lái)實(shí)現(xiàn)。NO與其靶酶（可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，sGC）上亞鐵血紅素的亞鐵基結(jié)合，sGC變構(gòu)激活，在Ca2+參與下，催化三磷酸鳥(niǎo)苷酸環(huán)化為cGMP,1. 維持血管平滑肌緊張度,1）血管松弛 ：NO即為EDRF。在化學(xué)或血管張力剌激下，血管內(nèi)皮生成NO，進(jìn)入相鄰的平滑肌細(xì)胞后，cGMP水平升高，激活下游蛋白激酶，最終引起肌球蛋白的輕鏈去磷酸化，引起血管平滑肌松弛

8、。 NO與內(nèi)皮素（endothelins）保持動(dòng)態(tài)平衡：若血管內(nèi)皮受損或功能缺陷（eNOS活性低下），則NO合成減少，內(nèi)皮素的縮血管作用相對(duì)占優(yōu)勢(shì),2）控制血管有關(guān)的血流動(dòng)力學(xué)特性,紅細(xì)胞在肺中被氧化，血紅蛋白亞硝基化，并在血流中循環(huán)，在動(dòng)靜脈運(yùn)輸中釋放NO基團(tuán)。血紅蛋白的這種變構(gòu)和帶電子性質(zhì)，與調(diào)節(jié)血管、控制血壓及高效地將氧送到組織有關(guān)。這種血紅蛋白NO相關(guān)活性傳遞，顯示S亞硝基血紅蛋白可能有治療意義,3）調(diào)節(jié)離子通道開(kāi)放,K+通道被NO打開(kāi)，是心外膜較大冠脈舒張的主要原因。在基底動(dòng)脈，NO可降低L型Ca2+通道開(kāi)放，從而控制血管緊張度,4）血管緊張素相互作用,在高血壓大鼠，觀察到NO通過(guò)兩

9、種方式與血管緊張素相互作用，一是在平滑肌水平抑制對(duì)方的直接作用；二是通過(guò)增加對(duì)方合成與釋放，而間接增強(qiáng)對(duì)方的作用，從而控制血管緊張度及全身循環(huán),2. 抑制心肌收縮力,心肌中存在eNOS和iNOS。 通過(guò)cGMP，激活蛋白激酶G，降低心肌L型鈣電流，從而降低收縮力。 改變心肌收縮蛋白對(duì)Ca2+的親和力。 激活cAMP磷酸二酯酶，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。 NO代謝為過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），使心肌收縮蛋白硝基化,3.對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控,促凋亡和抗凋亡雙重作用。 NO代謝為過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），直接促進(jìn)調(diào)亡。 通過(guò)其他途徑誘導(dǎo)凋亡。 通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制L型鈣通道，阻止細(xì)胞

10、色素C釋放，caspas S-亞硝?；瘉?lái)阻止調(diào)亡發(fā)生,4. 抑制血小板聚集和粘附,血管內(nèi)皮持續(xù)合成NO至血管腔內(nèi)表面，血小板本身也能合成NO，抑制血小板在血管內(nèi)皮聚集和粘附，有抗血栓形成作用。 NO的這種生物學(xué)效應(yīng)，在不影響血壓的生理濃度時(shí)就十分顯著，具有臨床應(yīng)用前景,5. 抑制血細(xì)胞黏附,NO能抑制P-選擇素介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的黏附作用。 抑制黏附分子CD1、CD18等的表達(dá)等,6. 調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增生,NO能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞合成膠原蛋白，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。故有抑制血管損傷初期的血管平滑肌過(guò)度增生作用,7. 促進(jìn)血管增生,NO在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）下游介導(dǎo)其促血管生成作用

11、。 NO還在上游促進(jìn)VRGF表達(dá)增強(qiáng),8. 清除氧自由基,3NO+O2-+H2O 3NO-+2H+ 當(dāng)NO增多時(shí)，通過(guò)清除自由基而抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化,二）NO與心血管系統(tǒng)疾病,1. 心臟發(fā)育不良,NO調(diào)控胚胎心臟發(fā)育。 eNOS敲除小鼠模型易發(fā)生主動(dòng)脈、二尖瓣畸形,2. 動(dòng)脈粥樣硬化,危險(xiǎn)因素使ADMA經(jīng)二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）減少，減少NO合成，O2-增加，損傷血管,3. 高血壓,高血壓的形成是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程。 一旦內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血管收縮的因子釋放增加（如內(nèi)皮素、Ang II等），而NO不能相應(yīng)增加時(shí)可能導(dǎo)致高血壓的發(fā)生和發(fā)展,4. 缺血再灌注損傷,再灌注時(shí)， O2-增加

12、并和NO生成ONOO-，產(chǎn)生細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致NO釋放減少，引起血小板黏附/聚集、冠脈流量減少、缺血加重和收縮功能障礙。 炎癥時(shí)iNOS活化，產(chǎn)生過(guò)量NO，生成ONOO-而加重細(xì)胞膜損傷,三、eNOS和DDAH遺傳多態(tài)性與心血管疾病,eNOS基因G894T和T786C突變以及4ab多態(tài)性與冠心病發(fā)生有關(guān)。 二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）基因也被認(rèn)為是一個(gè)心血管疾病相關(guān)基因,四、NO與神經(jīng)系統(tǒng),1. 中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在精氨酸/NO通路。主要分布在小腦、上下丘腦、嗅球的粒細(xì)胞層、大腦皮質(zhì)、海馬、垂體后葉和視網(wǎng)膜的自主神經(jīng)纖維。腦血管和膠質(zhì)細(xì)胞的eNOS和iNOS也生成NO，對(duì)

13、腦血流及炎癥反應(yīng)起調(diào)節(jié)作用,NO在中樞所起的生物學(xué)作用主要有以下幾個(gè)方面,1）NO作為一種神經(jīng)信息傳遞物質(zhì)： 參與新的記憶形成，但不影響對(duì)記憶的保持。 NO還是一種特異的逆行信使，強(qiáng)化突觸前谷氨酸釋放。在此處nNOS的活化，與N甲基D天冬氨酸（NMDA）型谷氨酸受體有關(guān)。隨著突觸后NMDA受體的活化，激活Ca2+內(nèi)流，從而激活nNOS，合成釋放NO。產(chǎn)生的NO擴(kuò)散至突觸前末梢并活化sGC，使得cGMP水平升高，增加谷氨酸釋放，這在海馬和紋狀體尤為明顯。 海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）是一種長(zhǎng)期突觸調(diào)節(jié)形式，NO作為一種擴(kuò)散信號(hào)，將LTP擴(kuò)散至相鄰神經(jīng)元

14、的突觸,2）影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 NO供體可誘導(dǎo)皮層神經(jīng)原GABA或AChde釋放 在海馬可促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放 在紋狀體可增加多巴胺的基礎(chǔ)釋放,3）對(duì)NMDA （N-甲基D-天門(mén)冬氨酸，N-methyl-D-aspartate)受體通道的調(diào)解作用 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，廣泛存在著NMDA受體，NMDA受體的興奮與抑制不僅與神經(jīng)元本身的生長(zhǎng)和突觸的塑造有關(guān)，而且還與大腦的認(rèn)知功能、大腦的發(fā)育以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞的死亡或凋亡有關(guān) NO供體藥物可使NMDA受體電流減少,4）對(duì)腦血流的調(diào)節(jié)作用 維持腦血管的舒張狀態(tài) 腦局部區(qū)域血流量調(diào)節(jié) 缺血時(shí)NO短暫增高，可對(duì)抗缺血損傷,5）參與一些行為

15、調(diào)節(jié)： 下丘腦是中樞最富含NOS的區(qū)域之一，其中室旁核中NOS的活性正常與否，與陰莖勃起及哈欠等行為有關(guān)。 鑒于嗎啡作用于室旁核受體，可拮抗阿樸嗎啡和縮宮素誘導(dǎo)的陰莖勃起和哈欠，表明嗎啡的作用是由于下丘腦室旁核中NO的一種下調(diào)的活性所介導(dǎo)的,6）維持與強(qiáng)化痛覺(jué) 脊髓淺表及背側(cè)根神經(jīng)節(jié)存在NOS。該處局部產(chǎn)生的NO與脊髓感受神經(jīng)元對(duì)疼痛感覺(jué)過(guò)程有關(guān)。來(lái)自外周纖維記錄痛覺(jué)和異位沖動(dòng)發(fā)放，通過(guò)脊髓NMDA(N-methyl-D-aspartate receptor) 受體活化或延伸傳人的輸入，產(chǎn)生痛覺(jué)強(qiáng)化,7）對(duì)自主神經(jīng)的作用 通過(guò)參與前列腺素介導(dǎo)的交感神經(jīng)的活化作用，中樞NO尚能抑制外周迷走神經(jīng)引

16、起的胃酸分泌作用,8）對(duì)神經(jīng)原的細(xì)胞毒性作用 在許多病理情況下，NO可造成或加重神經(jīng)元的損傷和死亡。 nNOS敲除小鼠在腦梗死模型中，腦梗死體積比正常小鼠下降40,2. 外周神經(jīng)系統(tǒng),外周植物神經(jīng)中，有一類(lèi)能表達(dá)nNOS的非腎上腺素非膽堿（NANC）能神經(jīng)，其突觸前末梢合成釋放的NO，作為神經(jīng)遞質(zhì)可對(duì)許多NANC能神經(jīng)支配的器官產(chǎn)生特殊的生理作用,1）調(diào)節(jié)胃腸道功能,胃腸道腸肌層NANC神經(jīng)去極化，釋放的NO作為神經(jīng)遞質(zhì)，可產(chǎn)生與胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)的松弛,2）調(diào)節(jié)呼吸道功能,在人類(lèi)呼吸道，NO作為一種抑制性遞質(zhì)，起著重要的調(diào)節(jié)作用。 NANC能神經(jīng)釋放NO不僅能松弛氣道平滑肌，還能抑制膽堿能神經(jīng)釋

17、放乙酰膽堿。膽堿能神經(jīng)過(guò)多釋放乙酰膽堿是支氣管哮喘中氣道高反應(yīng)性的重要機(jī)制之一,3）調(diào)節(jié)生殖泌尿道功能,分布至陰莖的盆神經(jīng)叢含有高濃度的nNOS。NO是調(diào)節(jié)陰莖勃起的NANC能神經(jīng)遞質(zhì)，其機(jī)制是NANC能神經(jīng)纖維Na+通道活化，釋放NO引起陰莖海綿體松弛，血液流入而導(dǎo)致陰莖勃起,4）胰島素分泌過(guò)程的重要調(diào)質(zhì),內(nèi)分泌細(xì)胞和胰島神經(jīng)中有NOS活性，NO是胰島素分泌的抑制性調(diào)質(zhì)。體內(nèi)S亞硝基硫醇的形成，改變了細(xì)胞關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)和/或膜巰基的平衡。生理量的自由基NO和H2O2決定著體內(nèi)還原型和氧化型谷脫甘膚（GSH/GSSG）比值降低或升高，在胰島素分泌過(guò)程中起重要的調(diào)節(jié)作用,5）抑制嗜鉻細(xì)胞釋放兒茶酚

18、胺,乙酰膽堿或去極化可引起嗜鉻細(xì)胞釋放兒茶酚胺及鈣內(nèi)流。腎上腺嗜鉻細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間存在功能上的相互作用，并存在與之有關(guān)的NO/鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶通路。嗜鉻細(xì)胞鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)末梢中的心房利鈉肽和NO，能通過(guò)鳥(niǎo)昔酸環(huán)化酶活化，并抑制Ca2+經(jīng)由電壓活化的鈣內(nèi)流，介導(dǎo)cGMP-依賴(lài)性蛋白激酶（PKG）的活化作用，增進(jìn)與遞質(zhì)釋放有關(guān)的突觸囊泡蛋白磷酸化，從而抑制乙酰膽堿或去極化等促進(jìn)的兒茶酚胺釋放,二、NO與神經(jīng)系統(tǒng)疾病,1）腦缺血 缺血后eNOS表達(dá)增多，具有調(diào)節(jié)局部血流、改善循環(huán)的作用。 缺血時(shí)nNOS活性增加，與介導(dǎo)缺血早期神經(jīng)元的壞死有關(guān),2）蛛網(wǎng)膜下腔出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的發(fā)生率

19、高達(dá)31.6%-60%。這種腦血管痙攣與血管外膜NOS缺乏、活性降低以及L-精氨酸減少有關(guān),3）偏頭痛 偏頭痛的發(fā)作過(guò)程中存在L-精氨酸/NO/cGMP途徑。 NO供體硝酸甘油可誘發(fā)或加重偏頭痛 NOS抑制劑L-NMMA可明顯減輕偏頭痛的發(fā)作,4）其它與NO相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病 阿爾茲海默病 帕金森病 癲癇 亨廷頓?。ê嗤㈩D病OMIM143100是一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率為1/10000。大部分患者發(fā)病年齡在二十多歲。典型的亨廷頓病的臨床癥狀有：進(jìn)行性舞蹈樣徐動(dòng)癥，強(qiáng)直，癡呆，通常伴有癲癇。在舞蹈病出現(xiàn)大約十年前患者可表現(xiàn)為精神和行為異常。經(jīng)X射線衍射可見(jiàn)尾狀核特征性的萎縮。本病的分子基

20、礎(chǔ)是位于4p16.3的IT15基因編碼區(qū)多態(tài)性位點(diǎn)CAG重復(fù)序列增加超過(guò)其正常變化范圍所致 ） 肌萎縮側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥、肌病、腦炎、腦脊髓損傷,三、NO供體的臨床應(yīng)用前景,NO對(duì)心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的作用，具有廣泛的醫(yī)用價(jià)值及開(kāi)發(fā)前景。由于NO在體內(nèi)半衰期極短，僅數(shù)秒鐘，一般僅起局部作用；而且，吸入NO給藥的途徑不方便。故開(kāi)發(fā)有臨床實(shí)用價(jià)值的NO供體，既可作為一種NO體內(nèi)的運(yùn)輸形式，又可作為一種貯存形式，明顯延長(zhǎng)半衰期?，F(xiàn)已有幾類(lèi)不同結(jié)構(gòu)的NO供體用于臨床，在治療多種疾病中起重要作用,一）NO供體藥物的分類(lèi),NO供體是指具有能釋放NO的不同結(jié)構(gòu)的化合物。它們的化學(xué)活性取決于相關(guān)氮原子的

21、氧化狀態(tài)，它控制著生理性轉(zhuǎn)化NO（一種+2價(jià)的氧化狀態(tài)）的速率與程度。由于各類(lèi)NO供體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和反應(yīng)各不相同，它們要呈現(xiàn)生物學(xué)活性就需要種類(lèi)各異的酶系統(tǒng)（表9-4）。因此，產(chǎn)生的作用也不盡相同，例如，有機(jī)硝酸酯類(lèi)為選擇性降低心臟前負(fù)荷的靜脈舒張劑，而硝普鈉則對(duì)動(dòng)靜脈血管的舒張作用相等。該差異可能系血管不同部位酶活性表達(dá)不同；或由于體內(nèi)硝普鈉主要為非酶產(chǎn)生NO，因而更易均勻分布而致,表9-4NO供體藥物的分類(lèi)及特征,表9-4 NO供體藥物的分類(lèi)及特征(續(xù),表9-4 NO供體藥物的分類(lèi)及特征(續(xù),表9-4 NO供體藥物的分類(lèi)及特征(續(xù),a：結(jié)構(gòu)中不含NO，經(jīng)代謝后末端呈RNN=O,二）NO供體藥

22、物的藥理作用及臨床應(yīng)用前景,1. 全身血液動(dòng)力學(xué)作用,NO供體用于心血管疾病的治療已有很長(zhǎng)歷史。目前硝酸甘油及其他有機(jī)硝酸酯類(lèi)仍在心絞痛治療占主要地位。各種可供臨床使用的NO供體也可用于急性心肌梗塞、急慢性充血性心功能不全及外科血壓控制,1）心絞痛控制,常用有機(jī)硝酸酯類(lèi)。由于其在低劑量時(shí)以降低心臟前負(fù)荷占優(yōu)勢(shì)，因而選擇性降低心室璧張力，緩解心舒期冠脈受壓，增加心內(nèi)膜下血流分布；而對(duì)心臟輸出量幾乎無(wú)影響，使其區(qū)別于其他NO供體。此外，硝酸酯類(lèi)還可選擇性擴(kuò)張較大的冠脈交通支，故使血流更易流至心肌缺血區(qū)，并增加側(cè)支循環(huán)。這種獨(dú)特的作用可能與局部血管代謝生成NO的差異或輔助因子（巰基）豐富有關(guān),2）急

23、性心肌梗塞,不同的NO供體，由于其不同的血管活性，對(duì)治療急性心肌梗塞也有較重要的血流動(dòng)力學(xué)差異。硝酸甘油靜脈給藥，可獲多種益處，如減小梗塞區(qū)、改善局部和左室功能、減少重建、降低醫(yī)院內(nèi)并發(fā)癥和住院一年內(nèi)死亡率。但硝普鈉卻僅通過(guò)降低后負(fù)荷而減少心肌耗氧量，故對(duì)伴有高血壓和心肌缺血的患者可能獲益。對(duì)血壓正常患者，可因降低后負(fù)荷而促進(jìn)冠脈竊流，減少心肌血流，加重心肌梗塞，增加死亡率,3）充血性心力衰竭,NO供體如有機(jī)硝酸酯類(lèi)、硝普鈉、SIN-1等在充血性心力衰竭中，均有理想的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。所有的NO供體均能降低前負(fù)荷；但對(duì)心衰時(shí)的全身血液動(dòng)力學(xué)情況，取決于外周阻力的相對(duì)程度。為了快速達(dá)到心衰時(shí)平衡前-后負(fù)荷的效應(yīng)，提倡使用硝酸酯類(lèi)合用動(dòng)脈擴(kuò)張劑。療效最肯定的是硝酸酯鹽酸肼屈嗪聯(lián)合用藥，它們既可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐受力，又可增加左室射血分?jǐn)?shù),4）控制血壓,常將硝酸酯類(lèi)與硝普鈉合用，控制全身血壓以減少外科手術(shù)中血液流失。由于兩者作用迅速，半衰期僅2分鐘，易于根據(jù)血壓調(diào)節(jié)給藥量。單用硝普鈉降壓作用顯著，但由于代謝物氰化物有毒性，常合用硝酸酯類(lèi)，以減小前者劑量，尤其是在冠脈旁路手術(shù)中。 S-亞硝基巰甲丙脯酸既具備ACEI的降壓作用，又同時(shí)兼有NO供體的作用，還因其能抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)與分泌，特別適用于高血壓兼患潰瘍病