第21章基因突變

1、第二十一章基因突變,第一節(jié) 基因突變的類型,體細胞突變（somatic mutation） 生殖細胞突變（germ-line mutations） 轉換（transition）是指同類堿基之間的替換。 顛換（transversion mutation）是嘌呤與嘧啶之間的替換,突變類型,中性突變（neutral mutation）多肽鏈中相應位 點發(fā)生的氨基酸的取代并不影響蛋白質的功能; 沉默突變（silent mutation）蛋白質中相應位點 是發(fā)生了相同氨基酸的取代，即同義突變。 移碼突變（frameshift mutation） 回復突變（reverse mutation）， 一類是正向

2、突變（forward mutation）突變方向是從野生型向突變型；另一種是回復突變，其突變方向是從突變型向野生型 抑制突變（suppressor mutation）突變的作用還可以通過其它位點的突變而得到減少或校正,第二節(jié) 突變的原因,一.自發(fā)突變（spontaneous mutations） 突變率（mutation rate）是指在單位時間內某種突變發(fā)生的概率. (一) DNA復制錯誤 (二) 自發(fā)的化學變化 1. 脫嘌呤（depurination） 2. 脫氨（基）(deamination)作用 3. 氧化作用損傷堿基（oxidatively damaged bases,一)DNA復制

3、錯誤,二) 自發(fā)的化學變化 1.脫嘌呤,2.脫氨基,3.氧化損傷,過氧化物原子團（O2-） （H2O2），（-OH）等需氧代謝的副產物都是有活性的氧化劑， 它們可導致DNA的氧化損傷， T氧化后產生T乙二醇， G氧化后產生8-氧-7,8二氫脫氧鳥嘌呤、8-氧鳥嘌呤(8-O-G)或“ GO”， GO可和A錯配，導致GT,二. 誘發(fā)突變,一) 放射線 紫外線、 X-射線、 射線、 宇宙射線 (二) 化學物質 1.堿基類似物 (1) 5-溴尿嘧啶（5-bromouracil,5-BU） (2) 氨基嘌呤（2-aminopurine 2-AP） (3) 迭氮胸苷（AZT, azidothymidine

4、,2.堿基的修飾劑 (1) 亞硝酸（introus acid, NA） (2) 羥胺 (3) 烷化劑，它們的作用是使堿基烷基化 3.DNA插入劑 原黃素（proflavin） 吖啶橙（acridine orange） 溴化3,8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓 （etnidium bramide） ICR的復合物等,一) 紫外線誘發(fā)胸苷二聚體,二) 化學物質 1.堿基類似物,1）5-溴尿嘧啶和T很相似，僅在第5個碳元子上由Br取代了甲基 5-BU有，酮式，烯醇式兩種異構體，可分別與A及G配對結合,2) 2-氨基嘌呤(2-AP)也是堿基的類似物，有正常狀態(tài)和稀有狀態(tài)兩種異構體，可分別與T和C配

5、對結合。當2-AP摻入到 DNA復制中時，由于其異構體的變換而導致AT G C,2. 堿基的修飾劑 (1) 亞硝酸（introus acid, NA）有氧化脫氨作用，可使G第2個碳原子上的氨脫去，產生黃嘌呤（xanthine,x），次黃嘌呤 (H) 仍和C配對，故不產生轉換突變。但C和A脫氨后分別產生U和次黃嘌呤H，產生了轉換，使CG轉換成AT，AT轉換成GC,2）羥胺只特異地和胞嘧啶起反應，在第4個C原子上加-OH，產生4-OH-C，此產 物可以和A 配對，使CG轉換成TA,3)烷化劑如甲基黃酸乙脂（EMS）,氮芥(NM),甲基黃酸甲脂（MMS）,亞硝基胍（NG）等，它們的作用是使堿基烷基化

6、，EMS使G的第6位烷化，使T的第4位上烷化，結果產生的O-6-E-G和 O-4-E-T分別和T、G配對，導致GC對轉換成AT對；TA對轉換成CG,3.DNA插入劑,4. 體外定點突變,1985年加拿大的Michael Smith建立，于1993年獲得了諾貝爾化學獎。 具體方法有三種： （1）聚核苷酸介導的用單鏈模板定點突 變； （2）雙引物法定點突變； （3）用摻入U的單鏈為模板進行聚核苷 酸介導的體外定點突變,用 Ames法檢測誘變劑,第三節(jié) 突變和人類疾病,自發(fā)突變和人類的疾病 一.重復序列異常所引起的遺傳病 線粒體的腦脊髓?。╩itochondlrial encephalomyopat

7、hies)是線粒體重復順序之間產生缺失所致。 脆性X染色體綜合征 X-連鎖脊髓和延髓肌婁縮，也稱Kennedys癥 強直性肌營養(yǎng)不良（Myotonic dystrophy,二) 誘發(fā)突變和人類的腫瘤,第四節(jié) DNA的修復機 一.直接修復（Direct repair） (一) 通過DNA聚合酶校正修復 (二)光復活反應 光復活（photoreactivation）或光修復（light repair） 光裂合酶（photolyase),由phr 基因編碼 烷基轉移酶（Alkyltransferases,一) 一般切除修復 切除修復(excixion-repair) 暗修復（dark repair）

8、 短-補丁修復（short-patch repair） 長-補丁修復（long-patch repair） 著色性干皮?。╔eroderma pigmentosum）是一種切除修復酶的缺陷,二 切除修復（excixion-repair,在E.coli中的切除修復系統,損傷：突變的堿基錯配或改變DNA結構,剪切：內切酶在損傷堿基位點兩側剪切,切除：外切酶除去切口間的DNA,合成：DNA pol 合成取代DNA,連接酶封閉缺口,Uvr系統在修復各階段中的作用UvrAB識別損傷； UvrBC在DNA上切一缺口； UvrD使被標記區(qū)解旋,二) 特殊切除修復途徑,1) AP核酸內切酶修復途徑 AP位點 :無嘌呤（apurinic）和 無嘧啶（apyrimidinic）位點 (2) 糖基酶修復途徑 (3)GO系統,三、復制后修復,一) 錯配修復（mismatch repair） (1) 識別錯配的堿基對； (2) 對錯配的一對堿基要能準確區(qū)別哪一個 是錯的，哪一個是對的； (3) 切除錯誤的堿基，并進行修復合成,MutS,MutL,MutS,MutH,MutS識別錯配位點,并易位到GATC位點。MutH在GATC位點剪切非甲基化鏈，內切酶從GATC到錯配位點降解DNA,二)重組修復（recombination-repain,在E.coli中的提取(retrival)系統,三)