基因-臨床-病理病例解讀

1、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,臨床病例討論,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科 武力勇,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,患者，男，42歲，職業(yè)會計。 主訴：進行性記憶力減退12年 現(xiàn)病史：患者于2001年（12年前）出現(xiàn)記憶力減退、計算力減退，影響其工作。 當時神經(jīng)心理檢查：維氏智能測定：言語IQ 125分, 操作IQ 105, 總IQ116分。 加利福尼亞詞語學習測驗瞬時回憶6，延遲自由回憶0.1%； 執(zhí)行功能如相似性、推理等均再正常范圍,病例簡介（1,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,由于患者之前吸食ecstasy、當時吸食大麻，當時考慮記憶障礙和物質濫用、焦慮相關 患者遂停止吸食大麻。2004年，患

2、者記憶狀況未再惡化，當時MMSE 27分，MoCA 28分。 2007年，由于患者記憶力和計算力等進行性下降，已經(jīng)不能勝任出納工作,病例簡介（2,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,2008年神經(jīng)心理檢查： MoCA 降至21分； 加利福尼亞詞語學習測驗瞬時回憶2，延遲自由回憶2%； 工作記憶1；加工速度4； 圖片完成9； 語音流暢（1）、語義流暢（5）； 波士頓命名4160； 相似性和推理大致正常,病例簡介（3,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,2010年查體： 神清，認知功能障礙，MoCA 降至16分,詳細神經(jīng)心理學評估見后； 輕度構音不清，走路左下肢拖拽； 四肢腱反射活躍，雙側踝陣攣不持續(xù)陽性，左

3、側babinskin征可疑陽性,病例簡介（4,十年神經(jīng)心理學檢查隨訪,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,影像學檢查（20082010,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,問題,該病例還缺少什么重要臨床信息,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,補充：家族史,患者母親有類似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）處就診 30多歲發(fā)病，表現(xiàn)為進行性癡呆，于43歲死亡，當時進行了尸檢 尸檢報告（1981年）：大腦皮層彌漫性神經(jīng)元缺失；頂枕葉及小腦存在淀粉樣蛋白斑塊（“kuru”斑），可疑海綿樣空泡；額葉內側皮層的膽堿能神經(jīng)元減少 病理診斷：Gerstmann-Straussler-Scheinker（G

4、SS）綜合癥 該病例發(fā)表于1982年 Prog Neuropsychopharmacology,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,GSS綜合癥,1928年Gerstmann等報道一個澳大利亞家系，符合常染色體顯性遺傳特征，受累的家系成員主要表現(xiàn)為進行性癡呆伴小腦性共濟失調，之后該病被稱為GSS綜合癥 GSS通常5060歲起病，但最早發(fā)病年齡可為25歲 病程3個月到13年不等，平均56年 1989年，發(fā)現(xiàn)了GSS的致病基因為PRNP基因 GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通稱為家族性prion病,Journal of Clinical Neuroscience (2001) 8(5),

5、 387397,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,GSS綜合癥病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,淀粉樣斑塊和海綿狀空泡,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,GSS綜合癥病理,Wang Y, Qiao XY, Zhao CB, et al. Neuropathology 2006; 26, 429432,免疫組化：抗PrP抗體陽性,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,該家系診斷GSS正確嗎,1990年，對患者母親腦標本行PRNP基因檢查 陰性,2005年，對患者血標本行PRNP基因檢查 陰性,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)

6、院神經(jīng)內科,病例特點,青壯年發(fā)病； 隱襲起病，逐漸進展，病程長達10余年； 以記憶障礙為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)全面認知功能障礙及雙側錐體束損害； 頭MRI提示彌漫性腦皮層萎縮；頭FDG-PET提示雙側聶頂枕葉交界區(qū)、額葉內側、扣帶回葡萄糖代謝率減低； PIB-PET提示枕葉、后扣帶回、前額葉、頂葉等淀粉樣蛋白沉積； 家族史提示常染色體顯性遺傳，PRNP基因檢查陰性,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,診斷GSS不支持點： 臨床表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為早老型癡呆，沒有共濟失調癥狀 病史過長，長達10余年； PRNP基因檢查陰性； 其母親病理學結果需要重新考慮,臨床診斷需重新考慮,Lancet Neurol 20

7、10; 9: 793806,Lancet Neurol 2010; 9: 793806,家族性早老型癡呆鑒別診斷,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,NEUROLOGY 2007;69:283290,Prion病和AD的FDGPIB PET不同表現(xiàn),首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,該病例基因檢查結果,患者2012年行AD基因檢查， 結果發(fā)現(xiàn)：PSEN1 c.1250GC, p.Gly417Ala (new mutation) 病理檢查：對其母親腦標本再次進行了病理檢查，發(fā)現(xiàn)典型的AD表現(xiàn)：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結等,通過對兩代人30余年的隨訪研究 診斷終于明確！ 致病原因終于找到,家族性AD （

8、familial AD,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,家族性AD(FAD,FAD 占AD患者5，人群患病率為 5.3 100,000 一般發(fā)病年齡在65 歲以前，家族中至少兩代每代不少于1 人受累。 FAD 多為常染色體顯性遺傳，其特點起病早、進展迅速、病情嚴重,Am J Hum Genet 1999;65:664-670,1991年，在FAD家系中首次發(fā)現(xiàn)位于21號染色體上的APP基因突變 1992年，發(fā)現(xiàn)FAD發(fā)病可能與14號染色體基因突變有關 1995年，PSEN1 基因被克隆 1995年，發(fā)現(xiàn)位于1號染色體的PSEN2 基因突變 約50%的FAD家系為常染色體顯性遺傳，到目前為止共發(fā)現(xiàn)

9、APP、PSEN1 或PSEN2 三個致病基因，這三個基因上共發(fā)現(xiàn)致病突變234 個，其中PSEN1 187個，PSEN2 14個，APP 33個,FAD的致病基因,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,家族性AD(FAD,在病理上，F(xiàn)AD有散發(fā)性AD典型表現(xiàn)如淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結， 還可存在一些特殊病理改變：如棉花團樣淀粉樣沉積斑塊、明顯的淀粉樣血管病等。 與散發(fā)性AD相比，F(xiàn)AD通常發(fā)病年齡早（ 33-65歲,平均46.9歲）、病情進展更快、 非記憶認知癥狀更明顯，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作、痙攣性截癱、錐體外系等癥狀,首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內科,家族性AD(FAD,

10、FAD臨床表現(xiàn)有異質性，基因突變類型不同，臨床表現(xiàn)會有較大差異。 PSEN1突變攜帶者通常發(fā)病年齡常早于PSEN2或APP突變者，病情進展更快，常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有棉花團樣淀粉樣沉積合并痙攣性截癱等特殊類型。 APP突變者的淀粉樣血管病較為突出，臨床上除有認知障礙外，還常有淀粉樣血管病所致的白質腦病或卒中樣發(fā)作或腦出血,不同基因型FAD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45,不同基因型家族性AD的特征,Wu L, et al. Can J Neurol Sci. 2012 Jul;39(4):436-45,尚未出

11、現(xiàn)癥狀的FAD基因攜帶者是AD研究的最理想人群，集中體現(xiàn)了AD的病理生理和遺傳特點，是研究AD的活體試管 FAD的研究對AD動物模型的建立、發(fā)病機制的探討、生物標記物的研究和藥物臨床試驗均產生了的重大意義,wu,FAD研究,擬納入400例受試者，其中20有癥狀的FAD患者，40為無癥狀的致病基因攜帶者，40為來自FAD家系中沒有攜帶致病基因的健康對照。 前期研究結果已經(jīng)發(fā)表在了2012年的NEJM，發(fā)現(xiàn)FAD患者在出現(xiàn)癥狀25年前就可出現(xiàn)腦脊液A下降，15年前即可出現(xiàn)腦萎縮,DIAN研究初步結果,Bateman, et al. New England journal of medicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753,宣武醫(yī)院神經(jīng)內科賈建平教授牽頭建立了 中國家族性阿爾茨海默病網(wǎng) Chinese Familial Alzheimer Network（CFAN)I,Acknowledgment,賈建平教授 秦偉 李丹 宋海慶,Serge Gauthier (McGill