化學結構與藥理活性

1、第二章 化學結構與藥理活性,藥物怎樣到達作用部位,有多少藥物能到達目的地,如何產生作用,給藥,藥效,藥物作用過程的三個階段,第一節(jié) 藥物動力相的構效關系,一、藥物的轉運,轉運,分布,吸收,代謝,排泄,藥效,作用過程,持效時間,吸收 藥物的分配系數、離解度,分布 不同的藥物與各組織的親和力不同,消除 排泄、生物轉化（代謝,二、影響藥物到達作用部位的因素,到達作用部位的藥物濃度和哪些因素有關,藥物分子因素藥物的化學結構與由結構所決定的理化性質,藥物在其中運行的生物學因素藥物分子與細胞內體液，與生物聚合物等相互作用,以上兩種因素決定了藥物的吸收、分布和消除特征，決定了藥物的生物利用度,一）、藥物吸收

2、,1. 藥物的分配系數,P = C生物相/C水相 P = Co/Cw,非水相目前廣泛采用溶劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氫鍵及化學性質穩(wěn)定的正辛醇,分子結構的改變將對脂水分配系數發(fā)生顯著影響。因P值較大，常用lgP,X = lgPX-lgPH,疏水常數，lgPX、lgPH 分別為取代后和取代前分子的分配系數,1. 藥物的分配系數,脂肪族和芳香族取代基的疏水常數,是不是分配系數越大越好呢,水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液。藥物要轉運擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（又稱親水性）。而藥物要通過脂質的生物膜（包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜

3、等），需要一定的脂溶性（又稱親脂性,藥物的分配系數影響藥物的吸收,各類藥物因作用不同，對脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應具有較大的脂溶性,2. 藥物的解離度,多數藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內的水介質中解離成離子型，再起作用。因此藥物需有適宜的解離度,離子型不易通過細胞膜，其原因是（1）水是極化分子，與離子間產生靜電引力，進行水合，離子的水合作用使體積增大，并更易溶于水，難以通過脂質的細胞膜，（2）細胞膜是由帶電荷的大分子層所組成（如蛋白質的組成部分氨基酸可解離為羧基負離子和銨基正離子

4、），能排斥或吸附離子，將阻礙離子的運行,弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數pKa和介質的pH決定。即藥物本身的酸堿性及藥物吸附時所處環(huán)境的pH值有關,2. 藥物的解離度,酸性藥物類： lgHA/A- = pKa -pH,2. 藥物的解離度,堿性藥物類： lg B /HB = pH - pKa,3. 藥物pKa值與其吸收,弱酸性藥物如阿司匹林(pKa = 3.5)在胃中（pH 1.2）99%以上以分子形式存在，故可被胃吸收（35）；而在腸道中（pH 78），其吸收率為零,弱堿性藥物如奎寧(pKa = 8.4)，pH 1時，在胃中吸收率為零；而在pH 78時，其吸收率

5、為4154,3. 藥物在其他部位的吸收,除腸胃外，其他部位如肺、眼、皮膚肌肉都能吸收藥物。體內不同部位對藥物吸收所需分配系數不同,二）藥物向生物作用部位的分布,藥物進入血液后，必然要找一條道路到達生物作用部位。身體由各種各樣的組織組成，藥物與各種組織的親和力是不同的。因此藥物的組織分布必然對其生物活性產生巨大的影響,藥物在體內各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質,如：1）作用于中樞神經系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應具有較大的脂溶性,2）不同藥物在血漿與腦脊液間的分布也差異很大,3）藥物在血漿與脂肪之間的分布，這種分布影響藥物作用的強度和持續(xù)時間,4）藥物的分布還可能穿越胎盤,三）、藥物

6、的蛋白結合,蛋白結合藥物不容易通過細胞膜，沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用,藥物的蛋白結合對藥物作用強度有很大的影響,藥物和蛋白的結合還會影響藥物作用的持續(xù)時間。（可逆藥物蛋白結合,四）藥物從體內的消除,藥物從體內的消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉化,1. 藥物的腎排泄,腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌3個過程,腎小管分泌是主動轉運。主動轉運，又稱逆流轉運，其轉運需要膜上的特異性載體蛋白，需要消耗ATP，特點是分子或離子可由低濃度或低電位差的一側轉運到較高的一側

7、,2. 藥物的膽汁排泄,藥物的膽汁排泄經歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸pH條件下解離，不能被重吸收的離子,3. 生物轉化,體內藥物主要在肝臟生物轉化(biotransformation) 而失去藥理活性，并轉化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外。 生物轉化分兩步進行。第一步反應使多數藥物滅活，但少數例外反而活化，故生物轉化不能稱為解毒過程；第二步與體內物質結合后總是使藥物活性降低或滅活并使極性增加。 各藥在體內轉化過程不同，有的只經一步轉化，有的完全不變自腎排出，有的經多步轉化生成多個代謝產物,三、構效關系,化學結構決定理化

8、性質，從而決定其藥物動力學行為,藥物在體內的分布是不均勻的。當藥物在體內分布達到動態(tài)平衡時，體內藥量與血藥濃度的比值稱表觀分布容積。它的藥理意義在于表示藥物在組織中的分布范圍廣不廣，結合程度高不高。血藥濃度越高，Vd越小,Css穩(wěn)態(tài)血藥濃度 消除速率常數 Vd表觀分布容積,第二節(jié) 藥效相的構效關系 （Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynemic phase,藥物按作用方式可分為兩大類,1. 結構非特異性藥物,2. 結構特異性藥物,1. 結構非特異性藥物,有些藥物的作用主要與藥物的理化性質如解離度、溶解度、表面張力等有關，其化學結構

9、缺乏特異性。例如口服硫酸鎂，Mg2+和SO42-不易被腸壁吸收，在腸內造成高滲，阻止水分自腸道吸收而起導瀉作用。靜注甘露醇高滲注射液，對周圍組織有脫水作用，可清除腦水腫或肺水腫?？诜顾崴幦缛杷徭V可中和胃酸，治療消化性潰瘍。口服活性炭，具有吸附胃腸內有害物質的作用，用于食物中毒。抗腫瘤藥物氮芥，可與癌細胞及正常細胞相互作用，產生藥效及毒副作用,2. 結構特異性藥物,大多數藥物屬于特異性藥物（Specific drug）,它們的生物活性與化學結構密切相關，能與機體生物大分子的特定功能基團結合，產生一系列生理生化效應,這些藥物大部分作用于受體。有些通過影響遞質或激素的釋放和分泌起作用。如利血平耗

10、竭神經遞質去甲腎上腺素（NE）貯存而發(fā)揮降壓作用；大劑量黃體酮抑制腺垂體黃體生成素（LH）抑制排卵。有些藥物影響體內活性物質而起作用，如阿斯匹林（乙酰水楊酸）能抑制體內前列腺素的合成從而產生解熱鎮(zhèn)痛及抗血小板聚集等作用。還有些藥物影響離子通道，如抗心律失常藥，改變心肌電生理而起作用,大多數藥物通過與特異性受體結合而起作用，所謂受體是細胞膜、胞漿和胞核內的一些能與生物活性分子如神經遞質、激素、藥物相互作用的分子。其中蛋白質是最重要的一類藥物受體,一、藥物 受體的相互作用,藥物分子必須滿足兩個要求：一是到達體內受體，二是與受體部位發(fā)生特異的相互作用,受體是細胞在進化過程中形成的細胞蛋白組分，能識別

11、周圍環(huán)境中某種微量化學物質，首先與之結合，并通過中介的信息轉導與放大系統(tǒng)，觸發(fā)隨后的生理反應或藥理效應。自從Langley提出受體學說100年后，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明，現在受體已不再是一個空泛籠統(tǒng)的概念。受體分子在細胞中含量極微，1mg組織一般只含10fmol左右。能與受體特異性結合的物質稱為配體。受體僅是一個“感覺器”，對相應配體有極高的識別能力。受體-配體是生命活動中的一種偶合，受體都有其內源性配體，如神經遞質、激素、自身活性物等,一） 親和力（Affinity）和內在活性（Intrinsic efficacy,1. 藥物 受體的親和力,G = -RT

12、lnK,K增大，系統(tǒng)釋放能量，說明藥物和受體鍵合，形成復合物。 藥物和受體相互作用的鍵的類型和強弱,藥物與受體相互作用的類型和強度,藥物與受體的疏水作用,乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶的結合,2 藥物的內在活性,藥物受體相互作用關系,3. 影響藥效強弱的因素分析,1）藥物-受體相互作用方式,構象誘導：藥物使受體的三級結構發(fā)生構象變化，激發(fā)細胞級聯效應。如果藥物和受體發(fā)生完全結合，則產生這種結構改變,構象選擇：受體以兩種可互變的形式共存，并達到某種平衡，在兩種形式中只有其中一種形式能引起生理刺激，并產生效應,2）親和力， 藥效強弱與親和力的大小并不一致，必須考慮內在活性強弱的因素,3. 影響藥效強弱的因

13、素分析,3）受體數量。對內在活性較低的激動劑的影響更顯著，藥物活性愈低對受體的變化愈敏感,3. 影響藥效強弱的因素分析,受體數量減少對不同藥物所產生的效應的影響 （a）分別為對照及受體數量減少后的劑量效應曲線,強激動劑,弱激動劑,二）藥物作用的靶和機理,從藥物小分子對生物“大分子”作用位點角度來討論藥物作用機理，基本可分為作用于受體、作用于酶、作用于核酸三類.神經系統(tǒng)藥物、神經遞質、激素等多作用于相應的受體；化學治療藥物、抗感染藥、抗寄生蟲藥多作用于病原體的酶系統(tǒng)；抗癌藥、抗病毒藥多作用于核酸,作用機理（舉例說明,1. H2受體與H2受體拮抗劑（H2 receptor antagonists,

14、組胺是內源性配體，當作用于H2受體時，能刺激胃酸分泌，分泌過多會引發(fā)胃潰瘍,2 作用于離子通道和膜的藥物,興奮性細胞膜兩側離子呈不對稱分布，Na+、K+和Ca2+的流動引起神經纖維脈沖的傳導、細胞的收縮及分泌。相關藥物能控制離子通道的關閉和開啟，調節(jié)離子的流動和分布，產生某些功能及治療作用,1）局麻藥如普魯卡因作用于神經細胞膜的Na通道，減少Na的內 流阻斷神經傳導,2 作用于離子通道和膜的藥物,2）強心苷（洋地黃毒苷）可抑制ATP酶，使細胞內鈉離子增加，從而導致鈉離子和鈣離子的交換，使細胞內觸發(fā)性鈣離子增多，它與肌質網的鈣離子庫相互作用，導致胞質游離鈣離子的凈增加，鈣離子促進了心肌的收縮,3

15、）鈣拮抗劑。鈣離子通道是控制鈣離子從細胞外進入細胞質的一條重要通道，這些通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如硝苯地平和維拉帕米能阻斷鈣離子通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯，可用于治療心絞痛,3. 黃嘌呤氧化酶及其抑制劑,嘌呤化合物的代謝紊亂會導致尿酸增多，尿酸在關節(jié)、腎和結締組織中的蓄積，引起痛風病。尿酸是嘌呤降解的最終產物,4. 作用于細胞壁的藥物,肽聚糖是細菌壁的主要結構成分，它是網狀大分子,PBP（青霉素結合蛋白）是負責鏈與鏈之間交聯的酶。內酰胺抗生素具有與底物相似的構象，它作為錯誤底物與酶反應，中止正常的交聯,二、化學結構與藥理活性,一）藥效團,在藥物受體相互作用生成復合物過程中，第一步

16、就是藥物與受體的識別。受體必須去識別趨近的分子是否具有結合所需的性質。這種特征化的三維的結構要素的組合稱為藥效團,1）具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結構,2）化學結構完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機理鍵合，產生同樣的藥理作用。如雌酮和雌二醇是體內的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀異黃素則來自植物。不同的來源及不同的結構卻具有雌激素活性,受體的識別與分子上官能團的靜電、疏水和大小等性質，官能團在三度空間的位置和方向有關,二）立體因素對藥理活性的影響,1. 光學異構,1）光學異構體具有等同的活性強度 受體對藥物的對映體無選擇性，手性碳不是主要的作用部位,2）活性強弱不同,有的一個有活性，而另一個沒有活性,3）具有相反活性,4）呈現不同類型的活性,2. 幾何異構,3. 構象異構,三）生物電子等排和藥理活性,1919年 Langmuir提出電子等排的概念,1925年 Grimm提出氫化物取代的概念,1951年 Friedman提出生物電子等排術語,生物電子等排所述及的基團或分子稱生物電子等排體。它原定義為具有相似的理化性質并產生