藥品質(zhì)量標準制訂

1、藥品質(zhì)量標準的制訂基本要求1. 掌握藥品質(zhì)量標準的定義、分類與 制定原則。2. 掌握藥品質(zhì)量標準的內(nèi)容和要求。3. 熟悉確定雜質(zhì)檢查項目及其限度的基本原則、選擇含量測定法的基本原則。4. 熟悉溶解度測定法、熔點測定法、吸收系數(shù)的測定法。5. 了解藥品穩(wěn)定性試驗方法。第一節(jié)概述1藥品質(zhì)量標準的定義：藥品質(zhì)量標準是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定；是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。2藥品質(zhì)量標準的分類 中華人民共和國藥典國家藥品標準 國家藥品標準臨床研究用藥品質(zhì)量標準暫行或試行藥品標準企業(yè)標準3藥品質(zhì)量標準制定的基礎(chǔ)：文獻資料的查閱及整理有關(guān)研究資料的了解4

2、制訂藥品質(zhì)量標準的原則：安全有效性先進性針對性規(guī)范性必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則5. 起草說明書的原則原料藥質(zhì)量標準起草說明的內(nèi)容：概況生產(chǎn)工藝標準制定的意見和理由與國外藥典及原標準比對，對本標準的水平進行評價起草單位和復(fù)合單位對對本標準的意見主要的參考文獻藥品質(zhì)量標準制訂的基本步驟文獻調(diào)研 掌握研制藥物在國內(nèi)外藥典收載情況、國內(nèi)外文獻中所發(fā)表的有關(guān)結(jié)構(gòu)確證、理化常數(shù)、分析方法、安全性、有效性等資料。掌握合成工藝過程獲得中間體和溶劑信息設(shè)計理化常數(shù)、鑒別、檢查和含量測定的方法各分析方法進行驗證第二節(jié) 藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容藥品質(zhì)量標準的內(nèi)容（一）藥

3、物的名稱（二）藥物的性狀（三）藥物的鑒別（四）藥物的檢查（五）藥物的含量（效價）測定（六）貯藏2一、名稱正文品種收載的中文藥品名稱系按照中國藥品通用名稱推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；（1）藥品名稱應(yīng)科學、明確、簡短（一般以24個字為宜）；同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。藥品名稱經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，即為法定藥品名稱（通用名稱）。（2）避免名稱避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學、治療學或病理學的藥品名稱 。（3）外文名（拉丁名或英文名）英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國際非專利藥名(International Nonprop

4、rietary Names for Pharmaceutical Substances,簡稱INN) ，以便國際交流 。（4）中文名盡量與外文名相對應(yīng)即音對應(yīng)、意對應(yīng)或音意對應(yīng)。一般以音對應(yīng)為主。中文正式品名，應(yīng)先查閱國家藥典委員會編訂的藥品通用名稱中列出的一些藥物基團的通用詞干，如已收載，應(yīng)采用，如未收載，則再按要求制定。（5）化學名根據(jù)IUPAC有機化學命名原則有機藥物化學名稱應(yīng)根據(jù)中國化學會編撰的有機化學命名原則命名，母體的選定應(yīng)與美國化學文摘(Chemical Abstract)系統(tǒng)一致。（6）天然藥物提取物其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemis

5、ininum青蒿素；外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡 。鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。（7）藥物商品名藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱。二、性狀性狀項下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。（一）外觀與臭味外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。遇有對藥品的晶型、細度或溶液的顏色需作嚴格控制時，應(yīng)在檢查項下另作具體規(guī)定。（二）物理常數(shù)溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸光系數(shù)、餾程、折光率、黏度、相對密度、酸

6、值、碘值、羥值、皂化值等。1. 溶解度測定法準確稱?。ɑ蛄咳。┕┰嚻芬欢浚蚀_度為2%，固體供試品應(yīng)先研細），加入一定量的溶劑在252，每隔5分鐘振搖，30分鐘內(nèi)觀察溶解情況。一般看不到溶質(zhì)顆粒或液滴時，即認為已完全溶解。2. 熔點測定法-毛細管測定法：熔點判斷：中國藥典要求初熔和全熔兩個讀數(shù)。供試品在毛細管內(nèi)開始局部液化出現(xiàn)明顯液滴作為初熔，供試品全部液化時的溫度作為全熔。熔距一般不超過2。熔融同時分解點的判斷：供試品在毛細管內(nèi)開始局部液化或開始產(chǎn)生氣泡為初熔，固相消失全部液化或分解物開始膨脹上升時的溫度為全熔溫度。影響熔點測定的主要原因:傳溫液毛細管內(nèi)徑升溫速度 溫度計3.比旋度：定義：

7、指在一定波長下，偏振光透過1dm且每1 mL中含有旋光性物質(zhì)1 g的溶液時測得的旋光度。a20D = acl4. 晶型檢查晶型的意義：同一中藥物，由于其晶胞的大小和形狀的不同，結(jié)晶的結(jié)構(gòu)不同，出現(xiàn)多晶現(xiàn)象。不同晶型的藥物其生物利用度不同。檢查方法：IR法、X-射線衍射法示例：無味氯霉素中無效晶型的檢查5. 吸收系數(shù)的測定法：E1cm1% 定義：溶解濃度為1%（g/mL）、光路長度為1cm的吸收度。意義：不僅可用于考察該原料藥的質(zhì)量，也可作為制劑含量測定中選用 E1cm1% 值的依據(jù)。儀器校正：選用5臺不同型號的分光光度計， 參照中國藥典附錄分光光度計項下的儀器校正和檢定方法進行全面校正。溶劑檢

8、查：測定供試品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在測定供試品所用的波長附近是否符合要求，不得有干擾吸收峰。最大吸收波長的校對：以配置供試品溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長（12）nm處，再測試幾個點的吸收度，以核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。對吸收池及供試品溶液的要求：樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.60.8之間進行測定；然后用同批溶液稀釋一倍，再測定其吸收度。測定：樣品應(yīng)同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。之后對各臺儀器測锝的平均值進行統(tǒng)計，其相對標準差.不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收。三、鑒別1. 鑒別

9、方法的特點：化學鑒別法：操作簡便、快速、價廉、應(yīng)用廣。儀器鑒別法：UV、IR、TLC應(yīng)用最廣。2. 鑒別法選用的基本原則： 方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣。 化學法與儀器法相結(jié)合，每種藥品一般選用24種方法進行鑒別試驗，相互取長補短。 盡可能采用藥典中收載的方法。四、檢查1檢查項包括：有效性 、均一性、 純度要求、安全性安全性：熱原檢查、毒性試驗、刺激性試驗、過敏性試驗、升壓或降壓物質(zhì)檢查。藥品的有效性：是以動物試驗為基礎(chǔ)，最終以臨床療效來評價。藥品的均一性：主要指制劑含量的均勻性、溶出度和釋放度的均一性。純度要求：主要指對各類雜質(zhì)的檢查及主藥的含量測定。確定雜質(zhì)檢查項目及其限度的基

10、本原則：（1）針對性 對一般雜質(zhì)的檢查，針對劑型及生產(chǎn)工藝，應(yīng)盡可能多做幾項。對特殊雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)針對工藝及住藏過程，確定12個進行研究。對毒性較大的雜質(zhì)如砷、氰化物等應(yīng)嚴格控制。（2）合理性 新藥質(zhì)量標準的研究階段，檢查的項目應(yīng)盡可能的多做，但在制定該藥質(zhì)量標準的內(nèi)容時應(yīng)合理確定。根據(jù)生產(chǎn)工藝水平、參考有關(guān)文獻及各國藥典，綜合考慮確定一個比較合理的標準。五、含量測定1選擇含量測定法的基本原則（1）原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法。（2）制劑的含量測定應(yīng)首選 色譜法 。（3）對于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法，抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法。（4）放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法，生理活

11、性強的藥品應(yīng)首選生物檢定法。（5）在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。對于一類新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。（2）含量限度的確定含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮 根據(jù)不同的劑型維生素B1，口服用的含量標準不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片劑的含量應(yīng)為標示量的90.0%110.0%，注射液的含量應(yīng)為標示量的93.0%107.0%。不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。 根據(jù)生產(chǎn)的實際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實際水平而定。如硫酸長

12、春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實際生產(chǎn)水平，改為95.0%105.0%；其供注射用的本品訂為標示量的90.0%110.0%；而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標準訂為不得少于99.0%，片劑訂為標示量的93.0%107.0%，其注射液訂為標示量的95.0%105.0%；基因工程藥物生白能（粉針）訂為標示量的85.0% 110.0% 根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分

13、布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5g（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達10萬倍。一般含量限度：主藥含量較大，為標示量的95.0%105.0%；主藥含量居中(含130mg)，為標示量的93.0%107%；主藥含量小(含5750g)，為標示量的90%110%，或者80%120%?？傊|(zhì)量與限度：標準太低，藥品質(zhì)量無法保證；標準太高，生產(chǎn)上難以達到，沒有必要。應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實現(xiàn)經(jīng)濟生產(chǎn)的原則，合理地確定2含量測定中分析方法的認證（1）對試驗室等內(nèi)容的要求（2）分析方法的效能指標容量分析方法

14、效能指標：精密度 不大于0.2%回收率 99.7100.3%紫外分光光度法效能指標：精密度RSD不大于1%（n=35）回收率98102%線性 A一般在0.20.7，濃度點n=5，r大于0.999，方程截距近于零靈敏度，以實際的最低檢測濃度表示HPLC法效能指標：精密度 RSD小于2%回收率 做高、中、低三個濃度，每一濃度平行做3份線性 濃度點n應(yīng)為57，r大于0.999，方程截距近于零專屬性 考察輔料、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物對主藥的色譜峰是否有干擾。靈敏度以S/N=3時的最低檢測濃度六、貯藏通過藥品穩(wěn)定性試驗來確定藥品的貯藏條件與有效期。藥品穩(wěn)定性試驗包括：影響因素試驗-藥物固有的性質(zhì)與 貯藏條件加速試驗-在臨床研究或試生產(chǎn)期間保證藥品質(zhì)量。長期試驗-藥物的使用期限（或有效期）1. 影響因素試驗：樣品應(yīng)暴露于試驗條件下1）高溫試驗：60，10天。于第5、10天取樣檢測各考察項目。40下同法試驗。2）高濕度試驗：25，R