性激素紊亂的臨床生物化學(xué).ppt

1、第五節(jié) 性激素紊亂的臨床生物化學(xué),性激素除少量由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生外，男性主要在睪丸生成，女性在非妊娠期則主要由卵巢產(chǎn)生，妊娠期則主要由胎盤合成分泌。性激素除在性器官的發(fā)育、正常形態(tài)和功能的維持上發(fā)揮重要作用外，尚廣泛參與體內(nèi)的代謝調(diào)節(jié)。性激素紊亂為常見的內(nèi)分泌病，生物化學(xué)檢測在其診斷和鑒別診斷上有重要的價值。,一、性激素的生理與生物化學(xué),性激素的化學(xué)、生物合成、運輸及代謝 性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié),(一)性激素的化學(xué)、生物合成、運輸及代謝 性激素(sex hormone)都是類固醇激素，包括雄性激素(androgen)、雌激素(estrogen)和孕激素即孕酮(progesterone)3

2、類，后二類合稱雌性激素。雄激素主要為睪酮(testosterone)及少量的脫氫異雄酮(DHEA)和雄烯二酮(androstenedione)。雌激素則主要為雌二醇(estradiol，E2)及少量雌三醇(estriol，E3)和雌酮(estrone)。,由于某些酶活性的組織間差異，男性睪酮主要在睪丸間質(zhì)細(xì)胞生成，女性血中少量睪酮則為DHEA的代謝產(chǎn)物；DHEA及雄烯二酮可在腎上腺皮質(zhì)、睪丸及卵巢中生成，并為女性的主要雄性激素。雌激素中，E2主要由卵巢濾泡、黃體及妊娠時胎盤產(chǎn)生，極少量由睪丸合成或為睪酮的代謝物，并為男性的雌激素主要來源；雌酮多為雄烯二酮代謝物；E3除孕期胎盤可直接分泌外，均為

3、E2代謝產(chǎn)物。孕酮雖是類固醇激素合成的中間產(chǎn)物，但血中孕酮幾乎都由黃體或胎盤直接分泌。,血漿中的性激素90以上都和血漿蛋白可逆結(jié)合。雄性激素和雌激素主要與肝臟合成的性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)結(jié)合，孕酮及少量E2可與CBG結(jié)合，亦有部分性激素可和清蛋白等結(jié)合。性激素主要在肝臟代謝，除少量直接和葡糖醛酸或硫酸根結(jié)合成相應(yīng)酯排泄外，大多需經(jīng)過類固醇環(huán)上的化學(xué)轉(zhuǎn)化，再與上述兩種酸根結(jié)合成酯，從尿或膽汁(少量)排泄。睪酮主要代謝成雄酮及初膽烷醇酮，為尿17-KS的主要來源。E2及雌酮的主要代謝產(chǎn)物為E3及2甲基E2。孕酮主要代謝為孕烷二醇，故測定尿孕烷二醇排泄量可作為了解黃體功能的指標(biāo)。,但睪酮可在睪

4、丸及其他靶組織中存在的5a-還原酶催化下，生成5a-二氫睪酮(DHT)，其與受體的親和力比睪酮還高，被認(rèn)為是睪酮的活性形式。特別在誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性生殖器官分化形成和發(fā)育上，起主要作用。DHT的進一步代謝產(chǎn)物為雄烷二醇。先天性5a-還原酶缺陷男性，將發(fā)生假兩性同體。,(二)性激素的主要生理功能與分泌調(diào)節(jié) 1雄激素的生理功能與調(diào)節(jié) 雄激素生理功能主要為：誘導(dǎo)胚胎期及出生后男性內(nèi)、外生殖器官的分化形成和發(fā)育，參與男性性功能及第二性征的出現(xiàn)和維持。促進清蛋白等蛋白質(zhì)合成的同化作用，使機體呈正氮平衡，對男性青春期身材迅速長高起重要作用。促進腎臟合成促紅細(xì)胞生成素，刺激骨髓造血。,血液睪酮水平變化對

5、下丘腦GnRH及腺垂體FSH、LH釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，是睪丸內(nèi)分功能日常調(diào)節(jié)的主要機制。但進入青春期的男孩，可能因松果體釋放的降黑素減少，出現(xiàn)約每2h一次，夜間尤著的GnRH強脈沖式分泌，促使FSH和LH大量釋放，血睪酮水平急劇升高，從而產(chǎn)生青春期特有的性及體格發(fā)育和第二性征形成。LH作用于睪丸間質(zhì)細(xì)胞膜上的受體，促進睪酮的合成釋放。FSH則在適量睪酮參與下，作用于生精細(xì)胞促進精子形成。,2雌性激素的生理功能與分泌調(diào)節(jié) 雌激素的主要生理功能為：促進女性生殖器官的形成及發(fā)育，第二性征的出現(xiàn)及維持，并與孕激素協(xié)同形成月經(jīng)周期。廣泛的代謝調(diào)節(jié)作用。包括促進肝臟合成多種轉(zhuǎn)運蛋白如CBG、TBG、SHBG

6、等；降低血漿膽固醇，但促進HDL生成，減少動脈壁彈性硬蛋白，故生育期女性不易發(fā)生動脈粥樣硬化及冠心??；促進鈣鹽骨沉積，促進腎小管重吸收鈉和水等。孕激素的作用主要是與雌激素協(xié)同作用于子宮內(nèi)膜，形成月經(jīng)周期，并在排卵后使基礎(chǔ)體溫升高；松弛子宮及內(nèi)臟平滑肌；促進乳腺腺泡發(fā)育；促進水、鈉排泄等。,二、性腺功能的生物化學(xué)檢測,血清（漿）性激素測定 性腺內(nèi)分泌功能的動態(tài)試驗 1.GnRH 興奮試驗 2.絨毛膜促性腺素興奮試驗 3.氯米芬間接興奮試驗 4.雌激素-孕激素試驗,性激素分泌雖無明顯的晝夜節(jié)律，但每日中仍有一定波動。通常清晨高于下午，青春期這種波動更明顯。為便于比較，一般均在晨8點取血。 目前性激

7、素大多采用免疫化學(xué)法測定包括游離和結(jié)合兩部分的總濃度。血中性激素水平特別是雌性激素水平，在不同的發(fā)育階段及女性月經(jīng)周期的不同時期，存在較大的差異(表157)。單次測定結(jié)果，并不一定能真實地反映性腺的內(nèi)分泌功能，大多需進行必要的動態(tài)功能試驗，才可對性腺內(nèi)分泌功能狀態(tài)做出診斷。,對血清性激素測定結(jié)果，除應(yīng)根據(jù)病人的發(fā)育階段、生育期女性取樣日處于月經(jīng)周期的什么階段進行評價外，尚應(yīng)注意可能存在的干擾因素：甲亢、肝硬化者，肝臟合成SHBG增多，血清睪酮、雌二醇總濃度升高，但能發(fā)揮作用的游離部分可能并無變化；而甲減、極度營養(yǎng)不良及各種嚴(yán)重疾患時，可減少SHBG合成，產(chǎn)生相反的影響。女性使用避孕藥除因其所含

8、雌激素還可誘導(dǎo)SHBG合成，產(chǎn)生影響外，可干擾下丘腦、垂體的反饋調(diào)節(jié)。,在判斷性腺內(nèi)分泌功能紊亂和確定病變部位上，動態(tài)功能試驗有較大的意義. 1GnRH興奮試驗 GnRH為下丘腦釋放的一種十肽調(diào)節(jié)激素，可迅速地促進腺垂體合成并釋放貯存的LH及FSH。本試驗主要檢測腺垂體促性腺激素的貯備功能。在抽取基礎(chǔ)靜脈血后，靜脈注射GnRH 100g，注射后20和60min再分別取血，測定血清LH及FSH。,正常人GnRH刺激后，峰值應(yīng)在20min出現(xiàn)。LH峰值的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：正常男、女性青春期為基礎(chǔ)水平的3倍以上；正常成人男性約為基礎(chǔ)值的8-10倍，而卵泡中期女性成人約為基礎(chǔ)水平的6倍，黃體中期約為8倍，排

9、卵前期增加更明顯。 FSH的變化為：青春期正常男、女性峰值均為基礎(chǔ)值的3倍；男性成人峰值約為基礎(chǔ)值的2.5倍；女性成人卵泡中期約為基礎(chǔ)值的2倍，黃體中期約為2.5倍，也以排卵前期增加最顯著。,若有垂體病變所致性激素功能紊亂者，GnRH興奮試驗反應(yīng)缺乏或低下；下丘腦病變所致者，反應(yīng)正?；蚍逯笛舆t至60min出現(xiàn)；單純性青春期延遲者，雖然基礎(chǔ)值低，但刺激后有正常反應(yīng)。,2. 絨毛膜促性腺素興奮試驗 人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin，hCG)為胎盤分泌的一種糖蛋白激素。其化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)效應(yīng)均類似LH。本試驗即利用其可促進睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成釋放睪酮的作用，了解睪

10、丸間質(zhì)細(xì)胞睪酮合成和貯存狀況。,每日肌肉注射hCG 20001U一次，連續(xù)4日，分別于注射前及開始注射的第4、5日晨8點取血，測定血清睪酮濃度。睪丸內(nèi)分泌功能正常者，第4日血清睪酮濃度為基礎(chǔ)值的3倍左右，且第5日比第4日還高。 原發(fā)性睪丸功能減退者，無或僅有弱反應(yīng)，而繼發(fā)性者則大多有正常反應(yīng)。但本試驗禁用于前列腺癌或肥大者。,3氯米芬間接興奮試驗 氯米芬又稱氯底酚胺，為雌激素受體的部分激動劑，其內(nèi)在活性很低，但可和E2競爭與下丘腦GnRH分泌細(xì)胞雌激素受體的結(jié)合，阻斷E2對CnRH釋放的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，故可用于了解調(diào)節(jié)性腺功能的下丘腦腺垂體軸的功能狀況。常與GnRH興奮試驗配合，用作性腺功能減退癥

11、的定位診斷。具體方法是育齡女性月經(jīng)周期的第6日抽取基礎(chǔ)血后，開始口服氯米芬50100mgd，連服5日，分別在開始服藥的第3、5、7日取血，測定服藥前、后各血樣血清LH和FSH濃度。男性則可隨時開始。,下丘腦腺垂體功能正常者，男性第7日血清LH及FSH水平應(yīng)比基礎(chǔ)值分別升高50和20以上；女性服用氯米芬的第3日血清LH和FSH應(yīng)比基礎(chǔ)值分別升高85和50以上。 性腺功能低下者，若對本試驗及GnRH興奮試驗均無或僅有弱反應(yīng)，提示病變在垂體；若本試驗無或僅有弱反應(yīng)，而GnRH興奮試驗正?；虺恃舆t反應(yīng)，則表明病變在下丘腦。,4雌激素-孕激素試驗 本試驗通過使用雌激素和孕激素類藥物，人工造成近似于月經(jīng)周

12、期中性激素水平的變化，觀察有無月經(jīng)出現(xiàn)，協(xié)助診斷育齡期女性閉經(jīng)原因。受試者每晚1次口服1mg己烯雌酚，連服20日，并于開始服用己烯雌酚的第16日起，每日一次肌肉注射1mg黃體酮，連續(xù)5日，隨后同時停藥。觀察1周內(nèi)有無月經(jīng)。有月經(jīng)提示閉經(jīng)是子宮以外的病變所致；無月經(jīng)則表明閉經(jīng)原因是子宮內(nèi)膜病變，如子宮內(nèi)膜萎縮等。,三、性激素紊亂性疾病的生物化學(xué)診斷,性發(fā)育異常 1.性早熟 2.青春期延遲及性幼稚癥 青春期后性功能減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng) 酶缺陷性性功能紊亂 其他性激素紊亂性疾病,性腺功能異常性疾病種類多，包括先天性性分化及遺傳性性基因異常所致的各類畸形，后天性性發(fā)育異常及性腺功能紊亂性疾病。前一類疾病

13、的診斷多依靠臨床表現(xiàn)及性染色體鑒定，將不在本書述及。現(xiàn)只討論與臨床生物化學(xué)診斷關(guān)系密切的性激素紊亂疾病。,(一)性發(fā)育異常 指各種原因所致后天性性腺、性器官及第二性征發(fā)育異常的統(tǒng)稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚癥。,1性早熟 即青春期提前出現(xiàn)。正常男女性青春期約于13歲左右開始。一般認(rèn)為，女性在9歲前出現(xiàn)包括第二性征在內(nèi)的性發(fā)育，10歲以前月經(jīng)來潮，男性在10歲以前出現(xiàn)性發(fā)育，即為性早熟。女性較男性多見。若性早熟是由于各種原因?qū)е虑笆鱿虑鹉X腺垂體對性發(fā)育的促進提前者，稱真性早熟。尤以下丘腦提前發(fā)生脈沖式大量釋放GnRH導(dǎo)致的特發(fā)性性早熟多見。此外，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等亦可引發(fā)下丘腦、垂體提前產(chǎn)生青

14、春期樣GnRH及LH、FSH分泌。而某些原發(fā)性甲減及腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的少兒，亦可引起真性早熟。若性早熟不是依賴于下丘腦、腺垂體釋放的促性腺激素所致者，稱假性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤自主性大量分泌性激素，或其他分泌異源性促性腺激素、性激素的腫瘤所致。食用含性激素的保健品、飲料或藥源性而致者，亦不少見。,性早熟的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)一般不難做出。但真性早熟和假性早熟的臨床處置及預(yù)后明顯不同，二者的鑒別則有賴于臨床生物化學(xué)檢測及CT檢查等。,性早熟者，檢測血中性激素毫無例外均顯著升高，達(dá)到青春期或成人水平，甚至更高。若同時測定促性激素LH及FSH水平仍在同齡同性別正常范圍或更低，則提示為假性

15、早熟中由于性腺腫瘤或分泌異源性性激素腫瘤而致。當(dāng)性激素及促性腺激素水平均達(dá)到或超出青春期或成人水平，則應(yīng)進一步作動態(tài)功能試驗。如果GnRH興奮試驗或氯米芬間接興奮試驗出現(xiàn)正常成人樣陽性反應(yīng)或更強，提示為真性早熟；若上述興奮試驗無反應(yīng)或僅有弱反應(yīng)，則應(yīng)考慮為異源性促性腺激素或性激素所致的假性早熟，須進一步確定并治療原發(fā)病灶。,2青春期延遲及性幼稚癥 青春期延遲(delayed puberty)指已進入青春期年齡仍無性發(fā)育者。根據(jù)國人的體質(zhì)及文化、社會環(huán)境，一般規(guī)定為男性到18歲，女性到17歲以后才出現(xiàn)性發(fā)育者。性幼稚癥(sexual infantilism)則指由于下丘腦垂體-性腺軸任何環(huán)節(jié)病變

16、，男性20歲、女性19歲后，性器官及第二性征仍未發(fā)育或發(fā)育不全。青春期延遲僅是性發(fā)育推遲，但最終仍可出現(xiàn)，而性幼稚癥如不及時處置，則可能終身不會性成熟。特別在青春期及時鑒別二者，對治療方案的制定和預(yù)后均有重要意義。僅憑臨床表現(xiàn)，無法區(qū)別二者，臨床生物化學(xué)檢查則可對二者做出權(quán)威性鑒別診斷。,青春期延遲多為特發(fā)性(體質(zhì)性)，并往往有家族史，少數(shù)可由各種全身慢性消耗性疾病或營養(yǎng)不良引起。青春期延遲者有關(guān)性激素及促性腺激素LH、FSH測定，雖和下述的繼發(fā)性性幼稚癥者一樣，均顯示低于同齡同性別的正常值，但對GnRH和氯米芬興奮試驗，青春期延遲者都有正常反應(yīng)。據(jù)此可與包括繼發(fā)性性幼稚癥在內(nèi)的各種性幼稚癥鑒

17、別。,性幼稚癥包括由性腺各種先天缺陷及后天病變所致的原發(fā)性性腺功能低下，以及由各種下丘腦或腺垂體疾患、損傷所致的繼發(fā)性性腺功能不足。性幼稚癥根據(jù)臨床所見不難做出診斷，但通過檢測性激素和促性腺激素血清水平和動態(tài)功能試驗，可幫助確定病變部位，以指導(dǎo)治療。,原發(fā)性性幼稚癥者，其下丘腦、垂體功能正常，故表現(xiàn)為性激素水平明顯降低，但可負(fù)反饋地促進LH及FSH釋放增多。故血清LH、FSH水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出同齡同性別正常水平。男性若進一步作hCG興奮試驗，出現(xiàn)無反應(yīng)或反應(yīng)低下，則更有助診斷。,繼發(fā)性性幼稚癥者，實驗室檢查大多表現(xiàn)為性激素及促性腺激素LH、FSH水平均低下。但應(yīng)有時可僅表現(xiàn)為原因不明的單純LH降低而

18、FSH正，常，或FSH降低而LH正常。若出現(xiàn)后者，性激素水平可無明顯降低甚至在正常水平。GnRH興奮試驗和氯米芬間接興奮試驗有助于病變部位診斷。二者均無反應(yīng)或反應(yīng)低下，提示病變部位在垂體；若GnRH興奮試驗反應(yīng)正常，而氯米芬間接興奮試驗無或僅弱反應(yīng)，則病變在下丘腦水平。,(二)青春期后性功能減退癥及繼發(fā)性閉經(jīng) 青春期后性功能減退癥，指男性性成熟后，因各種原因致雄性激素分泌不足產(chǎn)生的癥候群。繼發(fā)性閉經(jīng)(secondary amenorrhea)則指已有規(guī)則月經(jīng)的生育期女性，非孕期或哺乳期出現(xiàn)月經(jīng)連續(xù)停止6個月以上。,青春期后性功能減退癥可因靶組織中不能產(chǎn)生雄激素受體激動效應(yīng)(雄激素抵抗綜合征)、

19、睪丸、腺垂體及下丘腦病變而致。均以陽痿、第二性征減退甚至呈女性化等性功能低下表現(xiàn)為臨床所見。臨床生物化學(xué)檢查可幫助確定病因或病變部位。雄激素抵抗綜合征者，血睪酮、促性腺激素改變與5a還原酶缺陷癥改變相似，即血T、FSH、LH均正?；蚍炊?。若同時出現(xiàn)TDHT比值明顯增大，則可能為5a還原酶缺陷所致。其他原因產(chǎn)生的青春期后性功能減退癥，都會出現(xiàn)血睪酮水平低下，此時應(yīng)結(jié)合LH及FSH測定，并配合必要的動態(tài)功能試驗，按性幼稚癥中確定病變部位的方法和標(biāo)準(zhǔn)，判斷病變是在睪丸，還是腺垂體或下丘腦。,繼發(fā)性閉經(jīng)除外妊娠、哺乳等生理性因素后，則應(yīng)考慮為子宮內(nèi)膜、卵巢、腺垂體或下丘腦病變所致。雌激素-孕激素試

20、驗仍不能誘發(fā)月經(jīng)，則提示可能為子宮內(nèi)膜萎縮等子宮內(nèi)病變所致；若有月經(jīng)形成，則病因為下丘腦-腺垂體-卵巢軸中某一環(huán)節(jié)發(fā)生病變或功能失調(diào)?？蓞⒄招杂字砂Y確定病變部位的方法，通過檢測血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合動態(tài)功能試驗，協(xié)助診斷可能的致病環(huán)節(jié)，指導(dǎo)治療。,(三)酶缺陷性性功能紊亂 前已介紹，包括性激素在內(nèi)的類固醇激素，體內(nèi)均是以膽固醇為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)合成的。只是催化某些旁路反應(yīng)和終末步驟的酶活性，存在組織、器官的差異，才造成腎上腺皮質(zhì)、睪丸和卵巢分別主要合成不同的類固醇激素(參見圖15-2)。在性腺和腎上腺皮質(zhì)中活性無差異的酶缺陷所致的性功能紊亂，已在先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥中介紹。缺陷酶催化的底物在血、尿中大量出現(xiàn)，可作為其特異的生物化學(xué)診斷標(biāo)志物。表15-8總結(jié)了活性主要存在于性腺的酶缺陷所致的性功能紊亂類型、主要臨床表現(xiàn)和生物化學(xué)診斷標(biāo)志物。其中5a-還原酶未參與類固醇激素生物合成，主要分布于睪丸及其他睪酮的靶組織中，催化睪酮(T)加氫還原為有更高生物活性的DHT，DHT的作用及意義前已討論。,(四)其他