擬膽堿和抗膽堿藥物.ppt

1、1,第十章 擬膽堿和抗膽堿藥物,Cholinergic and Anticholinergic Agents,2,外周神經(jīng)分為傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng) 傳入神經(jīng)又叫感覺神經(jīng) 傳出神經(jīng)是將中樞發(fā)出的神經(jīng)沖動傳至外周，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)）和運動神經(jīng)系統(tǒng) 根據(jù)神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)不同，傳出神經(jīng)又可分為膽堿能神經(jīng)（釋放乙酰膽堿）和腎上腺素能神經(jīng)（釋放去甲腎上腺素和腎上腺素）。,引 言,3,自主神經(jīng)系統(tǒng)是能夠自動調(diào)整與個人意志無關(guān)的臟器的作用和功能的神經(jīng)，可分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)。 交感神經(jīng)系自主神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，主要功能使瞳孔散大，心跳加快，皮膚及內(nèi)臟血管收縮，冠狀動脈擴張，血

2、壓上升，小支氣管舒張，胃腸蠕動減弱，膀胱壁肌肉松弛，唾液分泌減少，汗腺分泌汗液、立毛肌收縮等。 副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用與交感神經(jīng)作用相反，保持身體在安靜狀態(tài)下的生理平衡，其作用有三個方面：增進胃腸的活動，消化腺的分泌，促進大小便的排出，保持身體的能量。瞳孔縮小以減少刺激，促進肝糖原的生成，以儲蓄能源。心跳減慢，血壓降低，支氣管縮小，以節(jié)省不必要的消耗，協(xié)助生殖活動，如使生殖血管擴張，性器官分泌液增加。,4,乙酰膽堿（acetylcholine, ACh）是絕大多數(shù)傳出神經(jīng)纖維的遞質(zhì)。 乙酰膽堿由乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶的催化下合成，一旦合成，由胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至膽堿能神經(jīng)末梢近膜處的小囊泡內(nèi)。

3、,5,當(dāng)神經(jīng)沖動到達神經(jīng)末梢，引起遞質(zhì)釋放，乙酰膽堿與突觸前膜、后膜上的膽堿能受體結(jié)合，使之激動而產(chǎn)生效應(yīng)。 釋放的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重攝取，另一小部分很快地被乙酰膽堿酯酶 水解為膽堿和乙酸而滅活。,6,膽堿受體分類：,乙酰膽堿受體根據(jù)對不同生物堿反應(yīng)的不同，分為兩類：一類對毒蕈（xn ）堿較為敏感，稱為毒蕈堿乙酰膽堿受體，即M受體； 另一類對煙堿較為敏感，稱為煙堿乙酰膽堿受體，即N受體。,7,已確認(rèn)M受體有5個亞型 。 M受體廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，它在調(diào)節(jié)副交感神經(jīng)系統(tǒng)靶器官的功能中起著關(guān)鍵性的作用。,8,乙酰膽堿受體分型及其性質(zhì),9,擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物

4、，用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病。 抗膽堿藥主要為膽堿受體拮抗劑，即和膽堿受體有高度親和力，但是無內(nèi)在活性，從而阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。,10,第一節(jié) 擬膽堿藥,根據(jù)作用機制不同，擬膽堿藥可分為以下兩種類型: 膽堿受體激動劑直接作用于膽堿受體 膽堿酯酶抑制劑抑制乙酰膽堿的水解,11,一、膽堿受體激動劑 (Cholinoreceptor Agonists),12,乙酰膽堿對M受體和N受體都有激動作用，但乙酰膽堿本身不能作為藥物。因為 （1）乙酰膽堿對所有的膽堿能受體無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用； （2）乙酰膽堿為季銨化合物，不易通過

5、生物膜，因而生物利用度極低； （3）乙酰膽堿的化學(xué)穩(wěn)定性差，在體內(nèi)易被酯酶水解而失活。 因此，膽堿受體激動劑多以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物設(shè)計開發(fā)出的合成藥物，性質(zhì)較穩(wěn)定，而且對受體有較高的選擇性。,13,乙酰膽堿分子是由三部分組成： 1. 乙酰氧基部分 2. 亞乙基橋部分 3. 三甲銨基陽離子部分,14,乙酰膽堿的季銨陽離子與受體的陰離子部位相結(jié)合，羰基碳原子與受體的酯解部位相結(jié)合，這兩個部位對擬膽堿活性有著重要的作用。 臨床上使用的通過對乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)改造而得到的膽堿受體激動劑主要有：卡巴膽堿、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿等。,15,1. 完全擬膽堿藥,完全擬膽堿藥的作用與乙酰膽堿相似，既能作用于M受體

6、，也作用于N受體。 卡巴膽堿又名氯化氨甲酰膽堿，M和N膽堿受體作用均很強，對平滑肌作用強。 臨床用于降低平滑肌張力，治療青光眼。,16,2. 毒蕈堿樣作用擬膽堿藥M受體激動劑。,除毒蕈堿外，還有氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、氧特莫林（氧化震顫素）和毛果蕓香堿等。 它們只有M樣作用而無N樣作用，但對M受體亞型無選擇性作用。,17,氯貝膽堿為選擇性的M受體激動劑，幾乎沒有N樣作用。 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)幾無影響。 臨床主要用于治療手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其它原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 不易被膽堿酯酶水解，作用時間較長。,18,氯醋甲膽堿是在乙酰膽堿的季銨氮原子的位引入甲基而

7、得，具有選擇性的M受體激動作用，而且不易被膽堿酯酶水解; 其S構(gòu)型異構(gòu)體的作用與乙酰膽堿相當(dāng)，而R構(gòu)型異構(gòu)體的作用僅為乙酰膽堿的1/240，臨床用于治療青光眼。,19,毛果云香堿（Pilocarpine）,是從蕓香科植物毛果蕓香的葉子中分離出的一種生物堿，也可用合成法制得。 結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子，具有旋光性。,20,毛果云香堿（Pilocarpine，匹魯卡品）為天然產(chǎn)物，是M1受體的部分激動劑和弱的M2受體拮抗劑。 臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。,21,不穩(wěn)定性：,五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個取代基處于順式構(gòu)型，空間位阻較大，不甚穩(wěn)定，在加熱或堿中溫?zé)釙r可迅速發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無

8、活性的異毛果云香堿，尤其在稀NaOH溶液中，可被水解開環(huán)，生成無活性的毛果云香酸鈉而溶解。,22,毛果云香堿(匹魯卡品)的不穩(wěn)定性,均無活性,23,3. 煙堿樣作用擬膽堿藥,煙堿從煙草浸出液中提取，可興奮N受體，包括N1受體和N2受體，一般出現(xiàn)先興奮后抑制的雙相作用。 由于煙堿作用廣泛且復(fù)雜，故無臨床實用價值，用作受體研究的工具藥。,24,二、膽堿受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系,乙酰膽堿分子的優(yōu)勢構(gòu)象為順錯式，對于M受體，藥效構(gòu)象是呈反式的反錯式,優(yōu)勢構(gòu)象,25,1.氮原子可以是質(zhì)子化的叔氮原子，但以季銨鹽最佳。 2.氮原子上所連烴基的大小不能超過甲基。如以乙基取代則擬膽堿活性降低；如被3個乙基取代，則

9、由激動劑轉(zhuǎn)化為拮抗劑。 3.氮原子與酯的氧原子有間隔2個碳原子的合適的距離，即氮原子與?；┒说臒N基上氫原子之間相距5個原子會產(chǎn)生最大的活性。這一規(guī)律稱為“5原子規(guī)則”。,構(gòu)效關(guān)系,乙酰膽堿類似物,26,4.亞乙基上位被甲基取代，則M作用和N作用均降低。亞乙基上位被甲基取代，則N作用大大降低，同時可以減緩乙酰膽堿酯酶的酶解作用，延長作用時間。 亞乙基上連上甲基，將會產(chǎn)生手性碳原子。不同構(gòu)型的分子表現(xiàn)出的擬膽堿活性有極大的差異，說明配基與受體的結(jié)合具有空間特異性。,構(gòu)效關(guān)系,27,5.酰基也可以變換成氨甲?；?，將保留擬膽堿活性，比如卡巴膽堿和氯貝膽堿。 由于氨基甲酸酯親電性較弱，水解活性比羧酸酯

10、小，因此不易被乙酰膽堿酯酶催化水解，也不易在胃腸道中水解，可以口服給藥。,構(gòu)效關(guān)系,28,三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（Acetylcholinesterase Inhibitors）,乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEIs）的作用機制是通過抑制突觸間乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，延緩釋放出的乙酰膽堿水解的速度，提高乙酰膽堿水平，達到治療目的。 乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于治療青光眼，解除有機磷中毒等。 還可作為膽堿能補償療法的主要藥物治療早老性癡呆癥（參見第7章P130）。,29,毒扁豆堿（Physostigmine），又名依色林（Eserine），是西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿。它是最先發(fā)現(xiàn)的抗

11、膽堿酯酶藥，擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍。 臨床上使用其水楊酸鹽治療青光眼和縮瞳。,毒扁豆堿,30,水解,由于天然資源有限，不易合成，且其水溶液很不穩(wěn)定，放置后逐漸被水解成毒扁豆酚，失去抑制膽堿酯酶的作用。,31,可逆的膽堿酯酶抑制劑,將毒扁豆堿分子的叔胺基替換成季銨基可增強抗膽堿酯酶的作用。 毒扁豆堿能與膽堿酯酶中陰離子位點的競爭性結(jié)合，從而相對地減少了酶與乙酰膽堿作用的機會，產(chǎn)生抑制膽堿酯酶效果，為可逆的膽堿酯酶抑制劑。,32,結(jié)構(gòu)改造：,毒扁豆堿水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事實，提示了氨基甲酸酯基團對酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚類的氨基甲酸酯類化合物。 構(gòu)效關(guān)系研究表明，季

12、銨鹽的作用更為明顯，苯核上引入二甲氨基能使作用增強。 N-甲基氨基甲酸酯衍生物的藥理作用雖強，但不穩(wěn)定，在水中很易水解而失去活性，經(jīng)改變成N,N-二甲基氨基甲酸酯后則不易水解，從而找到療效較好的藥物新斯的明，其溴化物溴新斯的明在臨床上廣泛應(yīng)用。,溴新斯的明,33,可逆的膽堿酯酶抑制劑,溴新斯的明,34,溴新斯的明（Neostigmine Bromide）,溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯銨,35,溴新斯的明的應(yīng)用：,是可逆性膽堿酯酶抑制劑，有興奮平滑肌、骨骼肌的作用。由于結(jié)構(gòu)中含季銨基團，不易通過血腦屏障。 臨床上主要用于腹氣脹、重癥肌無力和尿潴留等，并可作為非去極化肌松藥的

13、拮抗劑。 新斯的明類似物還有溴吡斯的明和芐吡溴銨等。,36,溴新斯的明的合成（掌握）：,因光氣有劇毒，在工藝上多用三光氣代替光氣。,37,不可逆酶抑制劑irreversible inhibitor,有機磷酸酯與乙酰膽堿酯酶的酶解部位反應(yīng)生成磷酰化乙酰膽堿酯酶，抑制酶對乙酰膽堿的催化水解，是不可逆酶抑制劑，如碘依可酯。 由于其不可逆酶抑制性導(dǎo)致的毒性，僅限于局部使用，用于治療原發(fā)性開角型青光眼和內(nèi)斜視的調(diào)節(jié)。 有些生成的磷?；阴Ｄ憠A酯酶更不易被水解，甚至不能被恢復(fù)，故用作殺蟲劑和神經(jīng)毒劑，如有機磷酸酯類殺蟲劑美曲膦酯（敵百蟲）、敵敵畏、樂果和神經(jīng)毒劑沙林(Sarin)等。,38,有機磷農(nóng)藥中毒

14、的機理，一般認(rèn)為是抑制了膽堿酯酶的活性，造成組織中乙酰膽堿的積聚，其結(jié)果引起膽堿能受體活性紊亂，而使有膽堿能受體的器官功能發(fā)生障礙。,39,膽堿酯酶抑制劑分類 ：,第一類具有一個季銨陽離子部分，可與膽堿酯酶負(fù)離子部位形成離子鍵，很容易從酶部位離去，所以作用時間很短，一般僅515 min，為可逆酶抑制劑。,40,膽堿酯酶抑制劑分類 ：,第二類結(jié)構(gòu)中含有氨甲酰基，結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿相似，與膽堿酯酶反應(yīng)后生成氨甲酰化膽堿酯酶，但水解恢復(fù)成膽堿酯酶的速度比乙酰膽堿與膽堿酯酶反應(yīng)生成的乙酰化膽堿酯酶的水解速度慢得多，故作用時間較長，可維持?jǐn)?shù)小時，為擬似不可逆酶抑制劑。,41,膽堿酯酶抑制劑分類 ：,第三類磷

15、酸酯與膽堿酯酶作用生成的磷酰化膽堿酯酶更不易被水解，所以作用時間可長達100 h以上，屬不可逆酶抑制劑。,42,有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥,有機磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一類強烈的不可逆膽堿酯酶抑制劑，可與乙酰膽堿酯酶酶解部位反應(yīng)形成磷?；?。 生成的磷?；高€可繼續(xù)向兩個方向轉(zhuǎn)化，發(fā)生酶的復(fù)能，或者發(fā)生酶的老化。,43,膽堿酯酶復(fù)能藥：,老化是指磷?；憠A酯酶分子中磷酸酯鍵水解開裂，脫去烷基，生成磷酸酯陰離子。 必須在酶的老化之前及時救治。 膽堿酯酶復(fù)能藥可使磷?；阴Ｄ憠A酯酶復(fù)活，解救殺蟲劑和神經(jīng)毒劑中毒，它本身應(yīng)能通過血腦屏障，在CNS可達到治療濃度，本身毒性小，化學(xué)和制

16、劑穩(wěn)定性好。,44,碘解磷定Pralidoxime Iodide,為有機磷農(nóng)藥解毒劑，能與有機磷酸酯類直接作用，結(jié)合成無毒的化合物由尿中排出。 它僅對形成不久的磷?；憠A酯酶有復(fù)能作用，對老化的磷?；憠A酯酶復(fù)能效果差。,45,碘解磷定雖是季銨鹽，但在水中溶解度不大（48 mg/mL），故需靜脈注射給藥。 難通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的解毒作用效果差。,碘解磷定Pralidoxime Iodide,46,第二節(jié) 抗膽堿藥,Anticholinergic Agents,47,抗膽堿藥,抗膽堿藥通過抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放，及阻斷乙酰膽堿同受體的作用，來治療膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)。

17、 目前臨床使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。從而干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能。 一般不抑制乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放。,48,抗膽堿藥,根據(jù)藥物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥可分為： M受體拮抗劑 N受體拮抗劑 N1受體拮抗劑 N2受體拮抗劑,49,M膽堿受體拮抗劑,M受體拮抗劑能阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的膽堿受體，產(chǎn)生擴大瞳孔，加快心率，抑制腺體分泌，松馳平滑肌等效應(yīng)。 臨床上主要用于解痙，也可散瞳，擴張支氣管。 臨床最早使用的M受體拮抗劑是以阿托品為代表的顛茄生物堿。 對阿托品的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化也得到了大量合成抗膽堿藥。,5

18、0,M膽堿受體拮抗劑,按結(jié)構(gòu)可分為： 顛茄生物堿類M膽堿受體拮抗劑：以阿托品為代表 合成類M膽堿受體拮抗劑：對阿托品的結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化,51,一、 顛茄生物堿類抗膽堿藥Belladonna Alkaloids Anticholinergic Agents,顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物堿，具有對M受體阻斷作用。 在臨床上使用的主要有阿托品（Atropine）、東莨菪堿（Scopolamine）、山莨菪堿（Anisodamine）和樟柳堿（Anisodine）等。,52,OH,53,硫酸阿托品（Atropine Sulfate）,阿托品是茄科植物

19、中普遍存在的生物堿（）莨菪堿的外消旋體，現(xiàn)已采用全合成法制備，臨床用其硫酸鹽，主要用于治療各種內(nèi)臟絞痛和散瞳等。 對有機磷酸酯的中毒可以迅速解救。,54,雖然天然存在的（）-莨菪堿的抗毒蕈堿樣作用比外消旋的阿托品強2倍，但左旋體莨菪堿的中樞興奮作用比右旋體強810倍，所以供臨床使用的為阿托品。 本品是選擇性的M受體阻斷劑，但對M1和M2受體缺乏選擇性。 具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多。,55,溴甲阿托品,又名胃瘍平（Tropin）， 為阿托品的N-甲基溴化物。 其作用與阿托品相似，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬季銨鹽結(jié)構(gòu)，不易通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)幾乎沒有影響。

20、用于治療胃及十二指腸潰瘍，胃酸過多，胃炎等。,阿托品,56,異丙托溴銨Ipratropium Bromide,又名異丙基阿托品，為阿托品的N-異丙基溴化物，具有較強的松馳支氣管平滑肌作用，用于治療支氣管哮喘。,阿托品,57,東莨菪堿,為左旋體，臨床常用其氫溴酸鹽，其解痙作用和阿托品類似； 是選擇性M1受體阻斷劑，對中樞神經(jīng)的抑制作用、擴瞳及抑制腺體分泌作用較阿托品強。 用于麻醉前給藥、眩暈病、震顫麻痹、精神病和狂躁癥等。,阿托品,58,東莨菪堿的N-氧化物為氧化東莨菪堿，進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成東莨菪堿，故毒性減小。 因此氧化東莨菪堿可看成是東莨菪堿的前藥。,59,甲溴東莨菪堿 Scopolamine

21、Methobromide丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide,季銨鹽，極性增加，故無中樞抑制作用。,60,樟柳堿 Anisodine,是我國從唐古特莨菪中分離出的生物堿，解痙作用與山莨菪堿相似，對有機磷農(nóng)藥中毒有明顯的解毒作用 。,61,山莨菪堿Anisodamine Hydrobromide,是20世紀(jì)60年代從從茄科植物山莨菪根中提取得到分離得到的天然產(chǎn)物，為左旋體，人工合成的為外消旋體。 山莨菪堿的作用弱于阿托品，但毒性較低； 臨床適用于胃腸絞痛、感染性中毒休克、腦血管痙攣等癥的治療。,其天然品稱為“6541”；用人工合成稱“6542”。,62,顛茄類生物堿的構(gòu)

22、效關(guān)系,阿托品,63,阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，均是由二環(huán)氨基醇（亦稱莨菪醇）和莨菪酸所成的酯，所不同的只是6、7位氧橋、6位羥基或莨菪酸位羥基的有無。,構(gòu)效關(guān)系,6,7,64,構(gòu)效關(guān)系,當(dāng)分子中存在環(huán)氧基時，由于脂溶性增大，易進入中樞，產(chǎn)生中樞樣副作用；若環(huán)氧基開環(huán)，形成羥基，則由于極性較大，而使中樞作用減弱。東莨菪堿有環(huán)氧基，其產(chǎn)生精神樣副作用強于阿托品。,阿托品,65,構(gòu)效關(guān)系,將東莨菪堿環(huán)氧基開環(huán)形成羥基，即為山莨菪堿，中樞作用顯著減弱。 樟柳堿的結(jié)構(gòu)中同時具有環(huán)氧基及羧酸位羥基，其中樞作用弱于東莨菪堿，但比山莨菪堿強。這說明在東莨菪堿的托品酸位，或在托品烷

23、環(huán)上6位引入羥基均能減小中樞作用。,66,東莨菪堿分子中有氧橋，中樞作用最強；樟柳堿雖也有氧橋，但其莨菪酸位還有羥基，綜合影響的結(jié)果是中樞作用弱于阿托品；山莨菪堿6位多一羥基，因此中樞作用最弱（東莨菪堿阿托品樟柳堿山莨菪堿）。,構(gòu)效關(guān)系,67,含季銨氮原子的藥物如溴甲阿托品、異丙托溴銨、噻托溴銨、甲溴東莨菪堿、丁溴東莨菪堿和曲司氯銨等中樞作用很小。,構(gòu)效關(guān)系,68,二、合成抗膽堿藥Synthetic Anticholinergic Agents,顛茄生物堿類抗膽堿藥由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用時常引起多種不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、心悸等。 因此對阿托品進行結(jié)構(gòu)改造，衍化得到的氨基醇酯類是主要的

24、結(jié)構(gòu)類型。目的是尋找選擇性高、作用強、毒性低的合成類抗膽堿藥。,阿托品,69,M受體拮抗劑,合成M受體拮抗劑根據(jù)氨基醇酯類的氨基不同，可分為叔胺和季銨兩類。 1. 叔胺類 叔胺類M受體拮抗劑口服較易吸收，解痙作用較明顯，也具胃酸分泌的抑制作用。 臨床上主要有兩種： (1) 二環(huán)丙醇胺類 (2) 取代苯乙酸酯類 2.季銨類,70,1. 叔胺類(1)二環(huán)丙醇胺類,因疏水性較大，更易進入中樞，被列為中樞性抗膽堿藥，用以抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用，改善多巴胺含量減少而失調(diào)的狀態(tài)；用于治療帕金森癥引起的震顫、肌肉強直和運動功能障礙。,71,鹽酸苯海索Benzhexol hydrochloride,1-環(huán)己

25、基-1-苯基-3-(1-哌啶基)-1-丙醇鹽酸鹽 又名安坦（Artane）。 能阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的M受體，且對前者有較好的選擇性，外周作用較弱。故臨床主要用于治療震顫麻痹（詳見第7章）。,72,鹽酸苯海索的合成(掌握),以苯乙酮為原料，與甲醛、鹽酸哌啶在乙醇中進行Mannich反應(yīng)得-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，再與氯代環(huán)己基鎂進行Grignard反應(yīng)而得到苯海索。,73,74,(2)取代苯乙酸酯類,貝那替秦又名胃復(fù)康。具有阿托品樣的解痙作用，強度為阿托品的1/41/5。也有抑制胃酸分泌作用，尚有中樞安定作用。 可出現(xiàn)妄想、幻覺、感覺遲鈍等擬精神等較強的副作用。,75,(2)取代苯乙酸

26、酯類,貝那替秦用溴甲烷季銨化成季銨類藥物甲溴貝那替秦，則不僅能增強解痙作用，還因不易透過血腦屏障，能減弱中樞副作用。,76,2.季銨類,季銨類藥物因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，對胃腸道平滑肌的解痙作用較強，并有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。 中毒量時可致神經(jīng)肌肉傳遞阻斷，引起呼吸麻痹。 本類藥物口服吸收較差。 如格隆溴銨Glycopyrronium Bromide、 奧芬溴銨Oxyphenonium Bromide、 溴丙胺太林Propantheline Bromide等。,77,78,溴丙胺太林Propantheline Bromide,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H

27、-呫噸-9-基甲酰氧基)乙基-2-丙銨； 又名普魯本辛（Probanthine）。,79,溴丙胺太林,本品具有胃腸道選擇性，抑制胃腸道平滑肌的作用較強，且較持久，很少發(fā)生中樞作用。 適用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、幽門痙攣、胰腺炎、結(jié)腸痙攣、妊娠嘔吐及多汗等。,80,溴丙胺太林的合成（掌握）,合成的關(guān)鍵是構(gòu)造呫（tie）噸酮環(huán)，可以水楊酸苯酯為原料經(jīng)高溫裂解環(huán)合制成，也可將鄰氯苯甲酸與苯酚在氫氧化鈉和銅粉催化下制成鄰苯氧基苯甲酸，再用濃硫酸加熱環(huán)合制得。,呫噸酮環(huán),81,三、M膽堿受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系,M受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)為：,82,構(gòu)效關(guān)系,（1）R1和R2必須是飽和的或芳香的碳環(huán)或雜環(huán)，但

28、環(huán)太大會增加立體位阻，妨礙與M受體的結(jié)合而降低活性。R1與R2可以相同，也可不同，R1和R2還可稠合成三元環(huán)。 這些環(huán)狀基團與M受體上相應(yīng)的親脂性區(qū)域通過疏水鍵或范德華力發(fā)生附加結(jié)合，阻斷乙酰膽堿對受體的作用。 （2）R3可以是H，OH，-CH2OH或-CONH2。當(dāng)R3為-OH或-CH2OH時，成為與M受體結(jié)合的定位基團，與受體形成有利的氫鍵作用力，而使活性增大。,83,構(gòu)效關(guān)系,（3）X部分可以無，此時為二環(huán)丙醇胺類；也可以是酯鍵結(jié)構(gòu)，則為取代苯乙酸酯類。 （4）氮原子可以為叔胺，也可以為季銨，后者活性更大。質(zhì)子化的叔胺或季銨可以與M受體的負(fù)離子結(jié)合部位結(jié)合。,84,構(gòu)效關(guān)系,（5）一般碳

29、鏈長度n = 24，但n = 2時活性最大。 取代苯乙酸酯類拮抗劑（n = 2），質(zhì)子化氮原子和苯環(huán)相距約5個原子； 二環(huán)丙醇胺類拮抗劑（n = 2）僅相距3個原子，仍有較強的拮抗活性； 如果為取代苯丙酸酯類（n = 3），苯環(huán)和質(zhì)子化氮原子相距6個原子，拮抗活性較小。,85,M膽堿受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征,分子具含氮正離子基團，與M受體負(fù)離子結(jié)合部位作用； 具有較大的阻斷基團，與M受體上相應(yīng)的親脂性結(jié)合部位作用； 正電基團和阻斷基團借連接鏈以合適的間距相連；環(huán)狀基團附近的羥基可增加與受體的作用力。,86,N膽堿受體拮抗劑,N1受體拮抗劑，又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)能選擇性地占據(jù)N1受

30、體控制的離子通道，或與N1受體結(jié)合，阻礙遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，導(dǎo)致血管舒張，血壓降低。 N2受體拮抗劑，又稱神經(jīng)肌肉阻斷藥，能阻止乙酰膽堿與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處（運動終板）上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動的傳遞，引起骨骼肌的松弛。臨床上作為全麻輔助藥，因此N2受體拮抗劑又稱骨骼肌松弛藥。 此部分具體內(nèi)容自學(xué)。,87,四、N膽堿受體拮抗劑Nicotinic Antagonists,1. N膽堿受體拮抗劑 N1受體拮抗劑 N2受體拮抗劑,88,N1受體拮抗劑，又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)能選擇性地占據(jù)N1受體控制的離子通道，或與N1受體結(jié)合，穩(wěn)定突觸后膜

31、，阻礙遞質(zhì)乙酰膽堿與受體結(jié)合，從而阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，導(dǎo)致血管舒張，血壓降低。 臨床上主要用于高血壓危象的治療，如美卡拉明（又稱美加明）和六甲溴銨（參見第13章）。,89,N2受體拮抗劑type-2 nicotinic antagonists,又稱神經(jīng)肌肉阻斷藥，能阻止乙酰膽堿與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處（運動終板）上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動的傳遞，引起骨骼肌的松弛。臨床上作為全麻輔助藥，因此N2受體拮抗劑又稱骨骼肌松弛藥。 骨骼肌松弛藥按阻斷方式分為兩類： 非去極化型（nondepolarizing） 去極化型（depolarinzing）,90,2、非去極化型骨骼肌松弛藥（nond

32、epolarizing skeletal muscular relaxants）,又稱競爭型肌松藥，能與運動終板膜的N2膽堿受體相結(jié)合，但結(jié)合后它們本身并不能產(chǎn)生去極化作用，而且由于與乙酰膽堿競爭同一受體，故能阻止神經(jīng)沖動時所釋放的乙酰膽堿對運動終板膜所引起的去極化作用，結(jié)果使骨骼肌松弛。 在臨床使用中，非去極化型肌松藥容易調(diào)控，較安全。,91,非去極化型骨骼肌松弛藥,這類肌松藥可被乙酰膽堿酯酶抑制劑如新斯的明等所拮抗。 此類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為芐基異喹啉、氨基甾體和其他類。,92,(1) 芐基異喹啉類,最早應(yīng)用于臨床的肌松藥是從防己科植物中提取出的有效成分右旋氯筒箭毒堿。,93,右旋氯筒箭毒

33、堿（d-Tubocurarine Chloride）,右旋氯筒箭毒堿作用較強，主要用于外科手術(shù)時增加肌肉的松弛。 將右旋氯筒箭毒堿甲基化，得到雙季銨結(jié)構(gòu)的生物堿，其肌松作用更強。氯甲左箭毒堿作用比右旋氯筒箭毒堿強1.54倍。 氯甲左箭毒堿起效快，維持時間長，臨床上可代替右旋氯筒箭毒堿。,94,右旋氯筒箭毒堿,上述含芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的天然生物堿類肌松藥的特征為雙季銨，兩個季銨氮原子間隔1012個原子。以此結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)，設(shè)計合成了一系列芐基四氫異喹啉類肌松藥。,右旋氯筒箭毒堿,95,苯磺阿曲庫銨（Atracurium Besylate）,臨床上用作全身麻醉輔助藥，作用較強，約為氯筒箭毒堿的1.5倍

34、，不良反應(yīng)小。 分子中的2個季銨氮原子的位上均有吸電子的酯基，在體液中可發(fā)生Hofmann消除反應(yīng)，成為無活性的代謝物N-甲基四氫罌粟堿；還可在血漿酯酶作用下發(fā)生非特異性酯水解反應(yīng)，迅速代謝為無活性的代謝物季銨羧酸。,96,苯磺阿曲庫銨為具對稱分子結(jié)構(gòu)的雙季銨神經(jīng)肌肉阻斷藥。 在體內(nèi)代謝失活并不經(jīng)過肝和腎的酶催化反應(yīng)，因此不影響肝、腎功能，不會產(chǎn)生積蓄中毒，副作用減少，可用于腎衰竭病人。,97,以（1R-cis, 1R-cis）異構(gòu)體順苯磺阿曲庫銨活性最強，為阿曲庫銨的3倍，在等效劑量下所產(chǎn)生的副作用也小。 1996年于英國上市。,98,多庫氯銨Doxacurium Chloride,為長效非

35、去極化型神經(jīng)肌肉阻斷藥，臨床前藥理研究發(fā)現(xiàn)它的神經(jīng)肌肉作用與心血管作用的安全性比值較高，重復(fù)用藥似無蓄積作用，肌松作用容易被逆轉(zhuǎn)，是一強效、起效慢、作用時間長的藥物。,99,米庫氯銨Mivacurium Chloride,是一短效肌松藥，起效快，作用維持時間短，可被血漿酯水解酶代謝。 為作用時間最短的非去極化型肌松藥。,100,(2) 氨基甾體類,在20世紀(jì)60年代初，發(fā)現(xiàn)一些具有雄甾烷母核的季銨生物堿具有肌肉松弛作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，得到泮庫溴銨，其肌松作用為氯化筒箭毒堿的5倍，起效快，持續(xù)時間長。 此類藥物如維庫溴銨、哌庫溴銨等陸續(xù)問世。 雖然此類藥物屬雄甾烷衍生物，但無雄性激素樣作用，也無神

36、經(jīng)節(jié)阻滯作用。,101,泮庫溴銨（Pancuronium Bromide）,屬非去極化型肌肉松弛藥，起效快，無激素樣作用，亦無乙酰膽堿樣作用，因此對心血管系統(tǒng)作用小，不釋放組胺，無明顯副作用。 其作用強度約為右旋氯筒箭毒堿的510倍，作用持續(xù)時間與右旋氯筒箭毒堿相近。,102,泮庫溴銨（Pancuronium Bromide）,由于季銨鹽位有吸電子基團取代，因此容易發(fā)生Hofmann消除反應(yīng)，受熱不穩(wěn)定。 本品約30%在肝臟內(nèi)分解失活，主要代謝物為3-脫乙?；锛吧倭康?7-脫乙?；锖?,17-雙脫乙?；?，大部分以原形經(jīng)腎臟排出。 適用于外科手術(shù)麻醉的輔助用藥，也可用于驚厥疾病導(dǎo)致的肌肉痙攣。,103,維庫溴銨是泮庫溴銨的單季銨鹽，作用與泮庫溴銨和右旋氯筒箭毒堿相似，作