T細胞對抗原的識別PPT課件VIP

T細胞對抗原的識別,免疫應答的過程,主要內容,抗原提呈細胞（APC）T-APC相互作用抗原提呈的兩條主要途徑MHC分子、抗原肽和TCR間相互作用CD1分子對脂類抗原的提呈,第一節(jié) 抗原提呈細胞（antigen presenting cells, APC),能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原提呈給抗原特異性淋巴細胞的一類免疫細胞,APC的分類專職APC 特化的細胞，攝入、加工、提呈抗原；表達MHC-類分子和協(xié)同刺激信號分子 樹突狀細胞（DC）、巨噬細胞（M）、B細胞非專職APC(兼職APC) 誘導后可參與抗原提呈 不表達MHC-類分子 內皮細胞、上皮細胞、纖維母細胞等,樹突狀細胞（dendritic cells, DC）,DC的一般特點 DC的來源、分化、發(fā)育 DC的分布、分類 DC的生物學特性及功能,DC的一般特點,組成性表達MHC-II類分子和協(xié)同刺激分子 可表達參與抗原攝取和轉運的特殊膜受體 能有效攝取和處理抗原，然后遷移至T細胞區(qū)能活化未致敏T細胞；樹突狀細胞是體內抗原提呈功能最強的APC，可以激發(fā)初次免疫應答抗原提呈效率高,DC的標志,DC的鑒定有賴于多種實驗參數的綜合判斷小鼠DC的標志：33D1, NLDC145人DC的標志：CD1a, CD11c, CD83, FcR, 補體受體（參與抗原的攝?。┙M成性表達MHCII分子；CD80和CD86（共刺激分子）；CD40, CD54, 1和2整合素家族成員（粘附分子）參與抗原提呈分泌多種細胞因子：IL-1, IL-6, IL-12, TNF-和 IFN-,樹突狀細胞的來源、分化與發(fā)育,根據來源、分化發(fā)育的過程不同：髓樣DC（MDC, DC1）和淋巴樣DC (LDC, pDC, DC2)淋巴樣DC:幾乎不表達髓系標志，在成熟的各個階段幾乎無吞噬和吞飲功能 表達IL-3受體，在CD40L作用下發(fā)育成熟 被病毒誘導可產生大量I型干擾素，又稱干擾素產生細胞。主要存在于胸腺，與T細胞的陰性選擇有關髓樣DC：處理加工提呈抗原,髓系DC的來源和分化發(fā)育的影響因素,DC1前體細胞,M-CSF,M,GM-CSF、TNF-IL-4或穿越內皮吞噬異物,DC1,（外周血單核細胞, PDC1）,DC的來源：髓源性和血源性,DC的分化發(fā)育過程,DC的分化發(fā)育過程,1 前體階段：胎肝，骨髓，外周血等；維持DC數量2 未成熟期：實體組織，非淋巴組織（ LC）；攝取加工抗原 表面標志：表達與攝取抗原有關的受體等 細胞器：M II C, 溶酶體 產生細胞因子：具有趨化作用，或炎性介質作用3 遷移期：淋巴管、外周血中；歸巢4 成熟期：外周免疫器官（淋巴結，脾，派氏集合淋巴結）T細胞區(qū)；分泌趨化性細胞因子，呈遞抗原,1、GM-CSF、TNF-促進DC分化；IL-1、IL-6和IL-12輔助DC成熟2、自身表達的黏附分子,影響DC分化發(fā)育的因素,未成熟DC 表型：高表達與吞噬有關的受體，不表達CD14，低表達CD54、CD40、CD80 功能：較強的抗原攝取、加工處理能力成熟DC 表型：低表達與吞噬有關的受體，高表達CD54、CD40、CD80、CD86、HLA-DR 功能：較強的抗原提呈能力,Activated dendritic cells express B7 molecules,未成熟 DC,成熟 DC,靜止及活化的DC的形態(tài)特征,未成熟DC和成熟DC的特點,DC的分布與分類,淋巴組織中的DC：濾泡DC、并指狀DC和胸腺DC非淋巴組織DC：朗格漢斯細胞和間質性DC循環(huán)的DC: 隱蔽細胞和血液DC,分 布,濾泡樹突狀細胞(FDC):外周淋巴器官淋巴濾泡生發(fā)中心的特殊DC；不表達MHC-II分子；高表達FcR、CR1和CR2; 參與記憶B細胞的產生和維持。并指狀DC（IDC）:是成熟的DC,為朗格漢斯細胞衍生而來，分布于淋巴組織T細胞區(qū)；高表達MHCI和MHC-II分子；是初次免疫應答的主要抗原提呈細胞。胸腺樹突狀細胞：皮質/髓質交界處和髓質部分，參與T細胞在胸腺的陰性選擇，生命周期很短，僅23周。,DC的分類,朗格漢斯細胞（LC）：位于表皮和胃腸上皮未成熟DC細胞；胞漿內含有Birbeck顆粒；高表達FcrR, 補體受體，TLR等，具有較強的吞噬抗原能力間質性DC: 主要分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實質器官間質的毛細血管附近未成熟DC；形態(tài)各異；攝取抗原循環(huán)DC:主要包括外周血DC(包括來自骨髓的DC前體細胞，及遷移中攜帶抗原的LC和間質DC)和隱蔽細胞（輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的DC, VC）。具有較強的攝取抗原能力，能在體外自發(fā)地與T細胞形成DC-T細胞簇，激活未致敏T細胞，啟動初次免疫應答,常見的DC細胞類別,DC生物學功能,加工處理提呈抗原，激發(fā)機體產生免疫應答參與T, B細胞發(fā)育（T細胞的陰性選擇和陽性選擇）、分化和激活免疫調節(jié)作用: 分泌細胞因子, 趨化因子調節(jié)免疫應答免疫監(jiān)視功能: 某些前體DC對局部各種化學信號十分敏感,DC生物學功能,參與中樞和外周免疫耐受的誘導可能參與免疫記憶的維持DC與疾病的治療,DC與腫瘤治療,Langerhans Cell Migration,Antigen,From Janeway, CAImmunobiology, 5th ed.,Specific Immune Response,Figure 12.3 Rang et al.,單核吞噬細胞系統(tǒng),包括骨髓內的前單核細胞，外周血中的單核細胞和組織內的巨噬細胞。骨髓內中的髓樣干細胞受某些細胞因子的作用發(fā)育成前單核細胞。前單核細胞進一步發(fā)育成為單核細胞進入血流。然后移行至全身各組織器官內，發(fā)育成熟為巨噬細胞。,單核吞噬細胞的生物學特征,形態(tài)特征表面標志酶和分泌產物,形態(tài)特征單核細胞圓形或橢圓形，白細胞中體積最大，巨噬細胞體積是單核細胞的數倍胞核形態(tài)多樣：橢圓形、腎形、馬蹄形、不規(guī)則形態(tài)胞質內含有許多吞噬泡、線粒體、粗面內質網（說明功能活躍）嗜天青顆粒：含多種酶,表面標志表達數十種受體(調節(jié)細胞本身的生長分化發(fā)育、遷移、粘附、識別、吞噬等)調理性受體: FcR, CR細胞因子受體與病原體相關的模式識別受體: TLR, 甘露糖受體, Scavenger receptorMHC I和MHC II類分子,CD80,CD86, CD40特異性表面標志：CD14 (表達于成熟的單核巨噬細胞表面),酶和分泌產物產生各種胞內酶和胞外酶處理銷毀內吞的異物產生近百種生物活性物質，包括 多種細胞因子 多種補體成分 凝血因子,生物學作用,吞噬殺傷作用攝取加工處理提呈抗原, 啟動適應性免疫應答調節(jié)其他細胞的免疫活性介導并促進炎癥反應,B細胞的抗原提呈作用,B細胞能持續(xù)表達MHC-II類分子，能有效提呈抗原給CD4+Th細胞，也表達B7-1分子，對活化的Th細胞有協(xié)調刺激作用, 在再次免疫應答中發(fā)揮作用機制：BCR，內吞作用，抗原分子水解，與MHC-II形成復合物，表達在B細胞表面，并提呈給CD4+T細胞,兼職抗原提呈細胞,某些細胞通常情況下不表達MHC-II分子，但在炎癥過程中，或接受某些活性分子刺激后，則可表達MHC-II類分子，并能處理和提呈抗原。這些細胞被稱為兼職APC包括血管內皮細胞、各種上皮細胞和間質細胞、皮膚的成纖維細胞等兼職APC可能參與炎癥反應或某些自身免疫病的發(fā)生,第二節(jié) 參與抗原提呈的分子及T-APC相互作用,T-APC相互作用中的免疫分子抗原提呈分子; TCR-pMHC; 輔佐分子T-APC相互作用中的免疫突觸,經典的MHC-類和類分子,MHC分子的基本結構,抗原肽結合槽peptide-binding cleft/groove,MHC I 類分子,MHC II類分子,MHC-抗原肽-TCR三分子復合物,兩類TCR-pMHC復合物,TCR的CDR3-抗原肽TCR的CDR1，CDR2-MHC抗原肽-MHC,MHC限制性,TCR以其互補決定區(qū)識別 pMHC,CD1分子 提呈脂類抗原供NK T細胞識別CD1a、CD1b、CD1c表達于胸腺上皮細胞和各種APCCD1d在人和小鼠胃腸道上皮，B細胞和小鼠造血細胞,輔佐分子,與TCR相關的分子CD3: 信號轉導CD4: 輔助受體,信號轉導CD8: 輔助受體,信號轉導其它輔佐分子CD28: 協(xié)同刺激信號CD40L: 雙向傳遞信號CD45: T細胞亞群標志LFA-1: 歸巢, 炎癥反應黏附, 免疫突觸CD2: 黏附,T-APC相互作用中的免疫突觸,形成和結構 多分子激活聚集體(SMAC): cSMAC & pSMAC信號傳導和細胞骨架的重新定向意義,免疫突觸的形成使多個TCR-pMHC三元體聚集成簇,T細胞識別抗原后LFA-1-ICAM-1(紅色)和TCR-pMHC(綠色)兩類分子在膜表面分布的動態(tài)格局,TCR-pMHC信號轉導通過T細胞骨架蛋白重排誘導免疫突觸形成,免疫突觸使多個TCR-pMHC分子間形成功能性親和力引起T細胞激活,第三節(jié) 蛋白質抗原加工提呈的兩條途徑,抗原的處理：將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽-MHC復合物的形式，表達于抗原提呈細胞的表面抗原的提呈：在與T細胞接觸的過程中，被T細胞識別，從而將抗原信息傳遞給T細胞抗原的攝取 抗原根據其來源可以分為外源性抗原和內源性抗原,外源性抗原(exogenous Ag) ：指并非由抗原提呈細胞合成、來源于細胞外的抗原。如吞噬的細胞或細菌等。 內源性抗原(endogenous Ag)：指在抗原提呈細胞內合成的抗原。如病毒蛋白、腫瘤抗原等,抗原的處理及提呈,外源性抗原的處理及提呈：內體-溶酶體途徑外源性Ag與APC結合吞噬/吞飲內體1017氨基酸殘基的多肽結合MHC 類分子細胞表面內源性抗原的處理及提呈：胞質溶膠途徑細胞內Ag細胞內蛋白酶體810aa殘基的多肽內質網腔結合MHC類分子細胞表面,外源性抗原的處理及提呈,i鏈: 恒定鏈MHC類分子與i鏈形成九聚體促進MHC類分子形成促進MHC類分子在細胞內轉運阻止MHC類分子在內質網內與內源性多肽結合CLIP:恒定鏈多肽,內源性抗原的處理及提呈,泛素化蛋白酶體: LMP, 低分子量多肽或巨大多功能蛋白酶,由兩個內環(huán)和兩個外環(huán)組成,每個環(huán)含7個亞單位, 兩個內環(huán)各有3個亞單位具有蛋白水解活性,抗原加工相關轉運蛋白的結構和抗原肽進入內質網腔,蛋白質抗原加工提呈的兩條主要途徑,Figure 3-19,抗原處理的兩條途徑,抗原加工提呈的非典型途徑(交叉提呈),第四節(jié) MHC分子、抗原肽和TCR間的相互作用,MHC類和類分子抗原結合槽的結構特點,MHC和抗原肽相互作用,抗原肽常常帶有與MHC 結合的特定部位，稱錨定位，該位置的氨基酸殘基稱錨定殘基,MHC 與抗原肽結合的分子基礎,同一MHC分子結合的不同抗原肽的錨定位相似,H-2Kd所接納的抗原肽具有共用基序：x-Y-x-x-x-x-x-x-V/L,H-2Kb所接納的抗原肽具有共基序：x-x-x-x-Y/F-x-x