免疫學B細胞課件

,B淋巴細胞（Blymphocyte）,1,學習交流PPT,第9章學習要點,一、掌握B細胞主要表面分子及其生物學作用；B細胞的生物學功能。二、熟悉BCR多樣性產(chǎn)生的機制,B細胞中樞耐受的形成；B細胞的亞群。三、了解B細胞的分化和發(fā)育。,2,學習交流PPT,免疫應答的種類,免疫應答,固有免疫,適應性免疫,體液免疫,細胞免疫,3,學習交流PPT,B細胞的發(fā)現(xiàn),B細胞的功能？,參與體液免疫,NOantibody,4,學習交流PPT,5,學習交流PPT,體內(nèi)存在識別各種抗原的免疫細胞克?。╟lone）?？乖ㄟ^與特異性抗原識別受體作用導致細胞活化及克隆擴增，產(chǎn)生免疫應答。,1957：澳大利亞學者Burnet提出克隆選擇學說,克隆擴增,FrankMacfarlaneBurnet(18991985),6,學習交流PPT,為何機體B細胞庫中會有如此多樣性的BCR存在？為何每個B細胞有單一的BCR？,PointtoPonder,7,學習交流PPT,B細胞發(fā)育過程中重要的事件都是圍繞著功能性BCR的表達和中樞耐受的形成。,第一節(jié)B細胞的分化和發(fā)育,（一）BCR的基因結(jié)構(gòu)及重排（二）抗原識別受體多樣性的產(chǎn)生機制（三）B細胞在中樞免疫器官中的分化和發(fā)育（四）B細胞中樞免疫耐受的形成,8,學習交流PPT,（一）BCR基因結(jié)構(gòu)及重排,BCR胚系基因結(jié)構(gòu)；BCR的基因重排及其機制。,9,學習交流PPT,V,D,J,C,H,V,J,C,L,10,學習交流PPT,1、BCR的胚系基因結(jié)構(gòu),重鏈基因：14號染色體長臂，由V、D、J、C基因片段構(gòu)成。輕鏈基因：基因：2號染色體長臂，由V、J、C基因片段構(gòu)成?；颍?2號染色體短臂，由V、J、C基因片段構(gòu)成。,11,學習交流PPT,1.BCR的胚系基因結(jié)構(gòu),12,學習交流PPT,2.BCR的基因的重排及其機制,重組酶IgV區(qū)基因的重排重組激活酶基因(recombinationactivatinggeneRAG)編碼重組激活酶RAG1和RAG2，特異性識別并切除V、（D）、J基因片段兩側(cè)的重組信號序列（recombinationsignalsequences，RSS）。,13,學習交流PPT,14,學習交流PPT,重組酶還未連接時末端脫氧核苷轉(zhuǎn)移酶可將數(shù)個核苷酸通過一種非模板編碼的方式加到DNA的斷端。其他DNA外切酶、DNA合成酶等。,2.BCR的基因的重排及其機制,15,學習交流PPT,（二）抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,16,學習交流PPT,1.組合造成的多樣性：包括眾多V區(qū)基因片段的組合和輕重鏈的組合。,（二）抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,17,學習交流PPT,1.組合造成的多樣性：包括眾多V區(qū)基因片段的組合和輕重鏈的組合。,（二）抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,18,學習交流PPT,2.連接造成的多樣性各基因片段之間的連接可以丟失或加入數(shù)個核苷酸，從而產(chǎn)生新的序列。,（二）抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,V,D,J,N,N,N,N,C,5,3,TdT,TdT,19,學習交流PPT,IgHproteinchain,U5-11-D,20,學習交流PPT,Nregiondiversity:basesaddedatjunctions,N=A,T,C,orG,DSEGMENT,DSEGMENT,V-DJ,JUNCTION,D-J,JUNCTION,NOTE:diversitysegmentcanbereadinmanyreadingframes!,21,學習交流PPT,體細胞高頻突變（somatichypermutation）指生發(fā)中心的成熟B細胞的輕鏈和重鏈V基因可發(fā)生的高頻率的點突變。常見于CDR區(qū)，尤其是CDR3。可導致抗體的親和力成熟(affinitymaturation)：即突變后有些分子的親和力優(yōu)于原先的分子，尤其是再次免疫后親和力逐漸提高。,3.體細胞高頻突變造成的多樣性,為什么CDR3最富于變化？,22,學習交流PPT,突變后,抗原,突變前,BCR1,BCR2,抗原,高頻突變,為何機體B細胞庫中會有如此多樣性的BCR存在？,23,學習交流PPT,1.組合造成的多樣性2.連接造成的多樣性3.體細胞高頻突變造成的多樣性,為何機體B細胞庫中會有如此多樣性的BCR存在？,（二）抗原識別受體多樣性產(chǎn)生的機制,為何每個B細胞有單一的BCR？,24,學習交流PPT,等位排斥和同種型排斥,為什么一個B細胞克隆只能產(chǎn)生單一特異性的BCR或抗體？,一對等位基因編碼兩種產(chǎn)物,25,學習交流PPT,等位排斥(allelicexclusion)：指B細胞中位于一對染色體上的重鏈或輕鏈基因，其中只有一條染色體上的基因能夠得到表達，先重排成功的基因抑制了另一條染色體上等位基因的重排。保證了一個B細胞克隆只表達單一特異性的BCR。,等位排斥,V1,V1,V1肽,NO,26,學習交流PPT,2號,22號,為什么一個B細胞克隆只能表達一種類型的輕鏈？,同種型排斥,2號,22號,27,學習交流PPT,2號,22號,同種型排斥,同種型排斥(isotypeexclusion)：指輕鏈和輕鏈之間的排斥，鏈基因的表達成功即抑制鏈基因的表達。,保證了一個Ig分子中只含有一種輕鏈。,28,學習交流PPT,（三）B細胞在中樞免疫器官中的發(fā)育,29,學習交流PPT,（三）B細胞在中樞免疫器官中的發(fā)育,抗原非依賴階段：在胚肝或骨髓,淋巴干細胞,祖B細胞,前B細胞,未成熟B細胞,成熟B細胞,抗原依賴階段：外周淋巴器官,成熟B細胞,活化B細胞,抗原,記憶B細胞,漿細胞,骨髓,淋巴濾泡的冠狀帶,抗體,30,學習交流PPT,（四）B細胞中樞免疫耐受的形成,只表達mIgM的未成熟B細胞若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，導致細胞凋亡，形成克隆清除，這是B細胞發(fā)生自身耐受的主要機制。一些識別自身抗原的未成熟B細胞可以通過受體編輯改變其BCR特異性，從而得以進一步發(fā)育。若受體編輯不成功，則該細胞發(fā)生凋亡。未成熟B細胞與自身抗原結(jié)合引起mIgM表達下調(diào)，這類細胞雖然可以進入外周淋巴器官，但對抗原刺激不產(chǎn)生應答，稱為無能。,31,學習交流PPT,Bcellselftolerance:clonaldeletion,ImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAg,Clonaldeletionbyapoptosis,32,學習交流PPT,Receptorediting,Arearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplaced,V,C,J,V,V,V,C,J,V,V,V,V,33,學習交流PPT,Y,Bcellselftolerance:anergy,Y,Y,Y,AnergicBcell,IgDnormalIgMlow,ImmatureBcellrecognisessolubleselfAg,IgM,IgD,IgD,IgD,34,學習交流PPT,Y,Y,Y,Y,Y,Y,MatureBcellexportedtotheperiphery,Y,Y,Bcellselftolerance:exportofselftolerantBcells,ImmatureBcelldoesntrecogniseanyselfAg,35,學習交流PPT,第二節(jié)B淋巴細胞表面的分子及其作用,(一)B細胞抗原受體復合物組成：BCR和Ig/Ig1.BCR（Bcellreceptor，mIg）：B細胞受體，識別抗原，不成熟B細胞表達mIgM,成熟B細胞表達mIgM和mIgD，漿細胞不表達mIg。2.Ig/Ig：轉(zhuǎn)導信號。3.BCR可直接識別可溶性抗原。,36,學習交流PPT,（二）B細胞共受體,CD19CD21CD81形成一個B細胞特異的多分子活化輔助受體，增強B細胞活化信號的轉(zhuǎn)導。,CD21即為CR2，是EB病毒受體，表達于成熟的細胞、FDC、咽部及宮頸上皮細胞。,37,學習交流PPT,與EBV感染有關疾病主要有三種：,傳染性單核細胞增多癥：三個典型癥狀為發(fā)熱、咽炎和頸淋巴結(jié)腫大。非洲兒童淋巴瘤(即Burkitt淋巴瘤)鼻咽癌,38,學習交流PPT,（三）協(xié)同刺激分子,1.CD40表達于成熟B細胞表面，其配體CD40L表達于活化T細胞表面，二者結(jié)合向B細胞傳導活化的第二信號。,39,學習交流PPT,2.CD80（B7.1）和CD86（B7.2）活化的B細胞高表達B7分子，可充當APC。3.其他粘附分子ICAM-1、LFA-1等。,（三）協(xié)同刺激分子,40,學習交流PPT,與B細胞活化雙信號刺激有關的CD分子,1.BCR-CD792.CD19CD21CD813.CD404.CD80（B7-1）CD86（B7-2）,(B7.1/B7.2),41,學習交流PPT,CD20表達于各前體B細胞和成熟B細胞，漿細胞不表達。調(diào)節(jié)B細胞增殖和分化。是B細胞標志，是治療性單抗識別的靶分子。CD22特異性表達于B細胞，隨著B細胞成熟表達量增加，但漿細胞不表達，胞內(nèi)區(qū)含有ITIM模體，抑制B細胞活化。CD32即FcR-B，抑制B細胞的活化。,（四）其他表面分子,42,學習交流PPT,非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma,NHL）,43,學習交流PPT,第三節(jié)B細胞的亞群,CD5,固有免疫,適應性免疫,44,學習交流PPT,B1細胞產(chǎn)生于個體發(fā)育的早期，分布于腸道固有層和胸、腹膜腔中。其抗原受體與所產(chǎn)生的抗體可以相對低的親和力與多種不同的抗原表位結(jié)合，稱為多反應性（polyreactivity）。,B1細胞在對蛋白質(zhì)的反應中無重要性，但可對碳水化合物刺激產(chǎn)生較強的應答，主要產(chǎn)生低親和力的IgM類抗體。,B1細胞,45,學習交流PPT,腸道粘膜固有層的B主要是B1?？赡茉谀c道抗病原體的粘膜免疫中起重要作用。但腸道固有層中的腸相關淋巴組織（GALT）內(nèi)有派氏集合淋巴結(jié)，其中的B主要是B2細胞。其主要作用是產(chǎn)生分泌型IgA。,Y,Y,抗原,MCELL,APC,T,B,B,漿細胞,抗體,IgA,淋巴結(jié),46,學習交流PPT,B1細胞和B2細胞的生物學特征比較,性質(zhì)B1細胞B2細胞產(chǎn)生時間胎兒期出生后更新方式自我更新骨髓產(chǎn)生自發(fā)性Ig產(chǎn)生高低特異性多反應性單特異性，分泌Ig的同種型IgMIgGIgGIgM體細胞高頻突變低無高針對的抗原碳水化合物蛋白類免疫記憶少/無有,47,學習交流PPT,第四節(jié)B淋巴細胞的功能,B2細胞的主要生物學功能有：產(chǎn)生抗體抗原提呈免疫調(diào)節(jié),48,學習交流PPT,抗體參與免疫應答的四種方式：通過中和作用阻止病原體和靶細胞的結(jié)合，中和細菌毒素的毒性作用調(diào)理作用ADCC作用參與補體的溶菌溶細胞作用，形成抗原-抗體-補體復合物，通過經(jīng)典途徑激活補體，導致細菌或細胞的溶解。,（一）產(chǎn)生抗體介導體液免疫應答,49,學習交流PPT,ViralandBacterialInfectionofCellscanbeBlockedbyNeutralizingAntibodies,50,學習交流PPT,NeutralizationbyIgGAntibodiesProtectsCellsfromToxinAction,51,學習交流PPT,調(diào)理作用,52,學習交流PPT,ADCC作用,53,學習交流PPT,B細胞可有效地提呈可溶性抗原，并且，只有活化的B細胞才能提呈抗原，因為只有活化的B細胞才能表達B7分子。,（二）提呈可溶性抗原,54,學習交流PPT,B細胞通過與其它細胞的接觸及分泌細胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應及造血過程。激活的B細胞才能分泌細胞因子。細胞因子既可調(diào)節(jié)B細胞自身的發(fā)育分化，又可激活或滅活巨噬細胞和濾泡樹突狀細胞以及自然殺傷細胞,還可誘導炎癥細胞更新及協(xié)同刺激T細胞增殖.,（三）免疫調(diào)節(jié),55,學習交流PPT,小結(jié),BCR多樣性產(chǎn)生機制：組合、連接和體細胞高頻突變；中樞耐受機制：克隆刪除、受體編輯和無能。B細胞膜表面重要的膜分子：如BCR-Ig/Ig復合物、CD19CD21CD81、CD40、CD80和CD86（B7）等。根據(jù)CD5分子的表達，可分為B-1細胞（參與固有免疫）和B-