英國肝素應(yīng)用和監(jiān)控指南.ppt

1,英國肝素使用和監(jiān)控指南簡介,2,英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)2005制定起草小組:英國醫(yī)學(xué)專家代表證據(jù)來源:Medline檢索到的出版物，在ACCP和SIGN的基礎(chǔ)上增加了新近研究的結(jié)果。針對：抗凝治療的醫(yī)療專業(yè)人士,3,肝素類藥物的基礎(chǔ),肝素類藥物的監(jiān)控,治療建議,內(nèi)容簡介,肝素類藥理化特性常見問題解答,VTE預(yù)防VTE治療動(dòng)脈血栓栓塞治療特殊情況,肝素類藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控,4,肝素的化學(xué)性質(zhì),化學(xué)成分為天然氨基葡聚糖，分子量5,000-35,000D，平均分子量：13,000-15,000D，比活性180-220IU/mg體內(nèi)由肥大細(xì)胞產(chǎn)生藥用的肝素由豬或牛的黏膜提取雖然普通肝素(UFH)仍然在使用，但目前對于很多適應(yīng)癥傾向于使用低分子量肝素(LMWH),5,低分子肝素的化學(xué)性質(zhì),LMWH是由UFH解聚產(chǎn)生，LMWH比UFH均一性好，60-80%的多糖分子量在2,000-8,000D之間LMWH仍為分子量大小不同的混合物，其生物學(xué)特性主要由分子量分布決定，而非平均分子量決定目前在臨床使用的制劑平均分子量為3,000-5,000D,6,肝素的抗凝活性,UFH和LMWH的抗凝活性有賴于特殊的戊多糖序列，后者能高親和力地結(jié)合抗凝血酶，增強(qiáng)其抗凝作用對Xa的抑制(抗Xa活性)只需要戊多糖序列(MW約1,700D)，但對凝血酶的抑制(抗IIa活性)則需要至少18多糖的總糖鏈(MW約5,400D)。因此所有LMWH的抗Xa活性都超過抗IIa活性,7,肝素的代謝與蛋白結(jié)合,體內(nèi)肝素與多種蛋白質(zhì)結(jié)合后，抗凝活性降低，其中最重要的是血小板因子4(PF4)和魚精蛋白PF4或魚精蛋白對于低于18多糖鏈的肝素中和作用很小，MW較小的肝素與這些蛋白的親和力低各種LMWH都有一部分可能不被中和，用PF4或魚精蛋白中和LMWH需要比中和UFH更高的濃度動(dòng)物實(shí)驗(yàn)認(rèn)為魚精蛋白可以抵消LMWH引起的出血,8,肝素的代謝與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合,UFH清除的主要機(jī)制為與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，UFH與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合率極高LMWH與UFH相比，較少與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，使內(nèi)皮細(xì)胞釋放的酶（脂蛋白脂酶和肝酯酶）濃度也低，LMWH更少與血小板相互作用,9,肝素的清除機(jī)制,UFH清除機(jī)制飽和機(jī)制：經(jīng)與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后由網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除不飽和機(jī)制：部分由腎臟排出兩種機(jī)制對UFH都很重要LMWH主要經(jīng)腎臟清除沒有證據(jù)說明UFH或LMWH能通過胎盤,10,肝素藥代動(dòng)力學(xué)半衰期,UFH半衰期比LMWH短，皮下注射的生物利用度不到50%LMWH靜脈注射的半衰期以抗Xa活性算約2h，以抗IIa活性算約80minLMWH皮下注射LMWH的半衰期以抗Xa活性算約4h，生物利用度有90-100%,11,肝素的標(biāo)準(zhǔn)化,UFH用國際單位(IU)檢定，可以是WHO國際標(biāo)準(zhǔn)，也可以是USP標(biāo)準(zhǔn)，兩種單位之間有7-10%的差別有關(guān)LMWH的國際標(biāo)準(zhǔn)于1968年建立，現(xiàn)在所有的廠商都以此為標(biāo)準(zhǔn)校準(zhǔn)他們的產(chǎn)品，采用抗Xa和抗IIa活性兩種國際單位,12,UFHandLMWH,13,低分子肝素種類,14,低分子肝素的分類,所有低分子肝素的總稱化合物名稱,所有鈣鹽或鈉鹽的總稱通用名,商品名,低分子肝素,低分子肝素鈉,低分子肝素鈣,進(jìn)口：法安明，克賽，諾易平國產(chǎn)：吉哌林，齊征，海普寧，蘇可諾，尤尼舒,進(jìn)口：速碧林國產(chǎn)：立邁青，博璞青,15,鈣鹽好還是鈉鹽好？,皮下注射同等劑量，鈣鹽的抗凝活性要低于鈉鹽，但不影響臨床效果。鈣鹽較少出現(xiàn)皮膚瘀斑，但其它出血癥狀無大的差別,16,LMWH抗Xa和抗IIa活性哪個(gè)更重要？,目前臨床上應(yīng)用的LMWH的劑量推薦與抗Xa活性相關(guān)沒有提供抗IIa活性的數(shù)據(jù)。LMWH的抗Xa和抗IIa活性在體內(nèi)都很重要生物化學(xué)研究顯示：血漿凝血酶的抑制主要靠抗IIa活性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：僅有抗Xa活性的LMWH部分也有抗栓作用MW較高的分子有較高的抗IIa活性，體內(nèi)清除較快MW較低的分子有較高抗Xa活性，體內(nèi)清除較慢,17,不同低分子肝素臨床上有重要差別嗎？,18,使用LMWH還是UFH？,在英國，LMWH已經(jīng)取代UFH成為許多臨床情況的首選用藥，如靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療以及多數(shù)急性冠脈綜合征病人的治療在決定制劑、劑量時(shí)，必須考慮每個(gè)病人具體情況：病人危險(xiǎn)：病人止血功能、血栓形成和出血的內(nèi)在危險(xiǎn)疾病危險(xiǎn)：手術(shù)及/或病種相關(guān)的血栓形成和出血危險(xiǎn)肝素危險(xiǎn)：不同肝素制劑的效果和相關(guān)的出血危險(xiǎn),19,肝素類藥物的基礎(chǔ),肝素類藥物的監(jiān)控,治療建議,內(nèi)容簡介,肝素類藥物的理化特性常見問題解答,VTE預(yù)防VTE的治療動(dòng)脈血栓栓塞治療特殊情況,肝素類藥物禁忌癥副反應(yīng)如何監(jiān)控,20,肝素的禁忌癥,未經(jīng)治療的血友病和其他出血性疾病血小板60109/L的血小板減少癥有HIT病史者肝素過敏癥消化性潰瘍新近的腦出血嚴(yán)重高血壓嚴(yán)重肝臟疾病食道靜脈曲張大的創(chuàng)傷以及新近做神經(jīng)外科手術(shù)和眼部手術(shù)治療量的肝素不能用于脊柱和硬膜外的麻醉的病人亭扎肝素含有亞硫酸鹽，會(huì)使嚴(yán)重腎衰的病情加重,21,對腎衰患者要慎重使用肝素,LMWH主要經(jīng)腎臟清除，用在腎衰病人要慎重如果肌酐清除率低于30ml/min，可以選用UFH；同時(shí)用APTT監(jiān)控LMWH用于血栓預(yù)防或治療，有藥物累積的危險(xiǎn)，應(yīng)減少劑量并嚴(yán)密觀察出血是否增加。可用抗Xa測定監(jiān)控，但這種監(jiān)控方法有局限性,22,HIT的診斷和處理,HIT是一種威脅生命的并發(fā)癥，一定要監(jiān)控血小板計(jì)數(shù)，否則會(huì)有致命后果應(yīng)該在第一次使用肝素的第4天開始或者再次使用肝素的第1天起每日檢查血小板計(jì)數(shù)一項(xiàng)針對HIT診斷和處理的BCSH循證指南正在草擬當(dāng)中在接觸肝素14天后不可能發(fā)生HIT,23,LMWH誘發(fā)骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)低于UFH,幾項(xiàng)臨床證據(jù)提示，用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)比UFH低，動(dòng)物模型研究也發(fā)現(xiàn)用LMWH發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)比UFH低這些研究證實(shí)長期應(yīng)用要首先選擇LMWH，臨床醫(yī)生和病人要知曉骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)，并將此納入肝素治療的利弊考量中,24,出血并發(fā)癥的處理,硫酸魚精蛋白能迅速抵消UFH的抗凝作用。UFH使用后15min內(nèi)，1mg魚精蛋白能中和80-100U的UFH。靜脈注射的肝素半衰期很短，使用較長時(shí)間后魚精蛋白所需量要相應(yīng)減少從肝素的作用方式可以推測，血漿輸注對逆轉(zhuǎn)肝素的抗凝作用是無效的，所以不能以該用途使用魚精蛋白不完全抵消LMWH抗凝活性重組VIIa已經(jīng)被用于治療LMWH使用過程中威脅生命的出血，但經(jīng)驗(yàn)還非常有限,25,肝素的監(jiān)控,對肝素抗凝作用強(qiáng)度的監(jiān)控是必須的，特別在治療急性VTE方面，這樣能保證最大的抗栓作用而沒有因過度抗凝導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加但無論是LMWH或者UFH，精確的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)控都很困難,26,UFH治療劑量的監(jiān)測APTT,活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)已被廣泛應(yīng)用于肝素治療VTE時(shí)劑量的監(jiān)控，正常APTT值中點(diǎn)的目標(biāo)比例是1.5-2.5APTT實(shí)驗(yàn)所用的儀器和試劑有很大不同，對肝素的敏感性不一致，實(shí)驗(yàn)室之間就APTT用于肝素治療監(jiān)控難實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化?？鼓齽?biāo)本貯存時(shí)間、分離血漿的條件以及實(shí)驗(yàn)中的凝塊檢出方法都影響結(jié)果。因此各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該對每批新的試劑做APTT實(shí)驗(yàn)校正，以確定UFH的治療范圍，保持治療的前后一致并實(shí)現(xiàn)有關(guān)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化可以用抗Xa測定進(jìn)行校正。0.35-0.7抗XaU/ml對應(yīng)于魚精蛋白滴定法的0.2-0.4U/ml在枸櫞酸抗凝血，隨著貯存時(shí)間延長，肝素活性會(huì)大量喪失，改用CTAD抗凝，或者標(biāo)本采集后1-2h內(nèi)離心可以避免活性的喪失,27,LMWH的監(jiān)測抗Xa活性,不同LMWH的抗凝活性在同一血漿抗Xa濃度的基礎(chǔ)上沒有可比性：抗Xa/抗IIa比例關(guān)系在不同LMWH制劑之間不同，其抗IIa活性對抗凝效果仍有貢獻(xiàn)第4次國際肝素標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議對LMWH活性的標(biāo)化過度強(qiáng)調(diào)抗Xa活性而對抗IIa活性估計(jì)不足市售的抗Xa檢測試劑可比性差，使抗Xa活性監(jiān)控LMWH的局限性更加復(fù)雜化。LMWH抗栓作用的確切機(jī)制尚未完全弄清楚，可能不單純是抗Xa和抗IIa作用。比如釋放組織因子通路抑制物（TFPI）。不同LMWH制劑與血漿中存在的PF4和肝素輔因子II之間的相互作用不一樣，影響抗凝作用,28,LMWH的監(jiān)控,隨機(jī)試驗(yàn)證明LMWH治療和預(yù)防血栓不需要常規(guī)監(jiān)控。但這些臨床試驗(yàn)把高危出血的病人、非常肥胖的病人和嚴(yán)重腎衰的病人排除在外，此外在嬰兒和妊娠婦女，LMWH的藥代動(dòng)力學(xué)也會(huì)變化。這些情況說明，抗Xa活性檢測可以為上述情況的病人提供某些用藥量的指導(dǎo)如果實(shí)施LMWH監(jiān)控，建議抗Xa產(chǎn)色實(shí)驗(yàn)，在LMWH皮下注射后4-6h取樣評估抗Xa活性。如果懷疑LMWH蓄積，比如在腎衰的病人，可增加采樣時(shí)點(diǎn)，包括在最后一劑LMWH使用后24h采樣以了解抗Xa活性的谷底水平,29,InternationalSocietyforThrombosisandHaemostasisTheControlofAnticoagulationSubcommitteeoftheScientificandStandardisationcommitteerecommendationsonmonitoringofheparin,預(yù)防劑量的UFH，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測預(yù)防劑量的LMWH，無需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測抗Xa活性測定，可用于檢測嚴(yán)重腎衰患者，以防藥物蓄積及藥物過量治療劑量的LMW