非劣效性、等效性臨床試驗(yàn) 優(yōu)選內(nèi)容

優(yōu)效性試驗(yàn)（superiority）顯示優(yōu)效性的設(shè)計(jì)通過(guò)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示優(yōu)于安慰劑或優(yōu)于陽(yáng)性藥，或由劑量反應(yīng)關(guān)系證實(shí)療效是最可信的。此類(lèi)試驗(yàn)稱(chēng)為優(yōu)效性試驗(yàn)。非劣效性（non-inferiority）試驗(yàn)/等效性(equivalence)試驗(yàn)顯示非劣效性或等效性的設(shè)計(jì)，以陽(yáng)性藥物為對(duì)照，試驗(yàn)的目標(biāo)是顯示試驗(yàn)藥物的療效與某種已知的陽(yáng)性藥物“不差”或“相當(dāng)”，分別稱(chēng)為非劣效性試驗(yàn)和等效性試驗(yàn)穩(wěn)定性假設(shè)（constancy assumption）指陽(yáng)性對(duì)照藥物在既往研究（對(duì)安慰劑）中的效應(yīng)量在當(dāng)前的非劣效性或等效性試驗(yàn)保持不變。檢測(cè)靈敏度（assay sensitivity）分辨某種治療與較差的治療或無(wú)效的治療之間差別的能力，對(duì)優(yōu)效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)與等效性試驗(yàn)具有不同的意義。優(yōu)效性試驗(yàn)如果是成功的，即試驗(yàn)顯示出試驗(yàn)藥與安慰劑之間的差別，則檢驗(yàn)靈敏度自然成立；對(duì)非劣效性和等效性試驗(yàn)而言，如果陽(yáng)性藥沒(méi)有檢測(cè)靈敏度，一個(gè)無(wú)效的試驗(yàn)藥可能會(huì)因?yàn)榉橇有远e(cuò)誤地確認(rèn)其療效。無(wú)效藥如何得出非劣效性1、 非劣效性/等效性試驗(yàn)中的樣本含量估計(jì) （一）決定非劣效性/等效性試驗(yàn)樣本含量估計(jì)的要素 1. 非劣效性（non-inferiority）/等效性(equivalence)界值 從臨床意義上確認(rèn)藥物的療效，需要事先確認(rèn)評(píng)價(jià)的界值。在優(yōu)效性試驗(yàn)中，界值指試驗(yàn)藥和對(duì)照藥之間相差的臨床上認(rèn)可的最小值。在非劣效性試驗(yàn)中指臨床上可接受的最大值。對(duì)非劣效性和等效性試驗(yàn)，它必須小于陽(yáng)性對(duì)照藥與安慰劑比較時(shí)的效應(yīng)差值（如果已知，可取去1/3或1/2）。界值的確定需要由主要研究者從臨床意義上和統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員才統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上共同商定，而不是單獨(dú)依賴(lài)于主要研究者或統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員。優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)僅用一個(gè)界值，用0表示；而等效性試驗(yàn)要用劣側(cè)和優(yōu)側(cè)兩個(gè)界值，分別用 01和02表示，理論上兩側(cè)界值可以取不等距，但實(shí)際上有一般取等距。界值確定必須在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)階段完成，并在試驗(yàn)方案中闡明，如有修訂，必須在揭盲之前進(jìn)行并闡述理由，一旦揭盲，不得修改。這一點(diǎn)很重要，若不遵守，則很容易陷入“數(shù)字游戲”的危險(xiǎn)。根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，對(duì)有些臨床定量指標(biāo)具有專(zhuān)業(yè)意義上的變化量，血壓實(shí)驗(yàn)組血壓對(duì)照組可根據(jù)粗略的界值參考標(biāo)準(zhǔn)，例如血壓可取為0.67kPa(5mmHg)，膽固醇可取為0.52mmol/L(20mg/dl),白細(xì)胞可取為0.5x109/L(500個(gè)/mm3)。非劣效性/等效性試驗(yàn)經(jīng)常是對(duì)變化量間的比較，相應(yīng)的界值（指變化量之間的差值）應(yīng)更小血壓變化值實(shí)驗(yàn)組血壓變化值對(duì)照值，例如血壓變化值的等效界值可取為0.4kPa(3mmHg)，膽固醇變化值的等效界值可取為0.26mmol/L(10mg/dl),白細(xì)胞變化值的等效界值可取為0.2x109/L（200個(gè)/mm3)。當(dāng)難以確定時(shí)，可酌取1/51/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或參比組均數(shù)的1/101/5等。變化值的標(biāo)準(zhǔn)差和變化值的標(biāo)準(zhǔn)誤？還是指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)差、標(biāo)準(zhǔn)誤？ 對(duì)兩組率而言，建議取15%以下的值，通常最大不超過(guò)對(duì)照組樣本率的1/5。當(dāng)然，界值也不能過(guò)小。例12-1 為了顯示一種新藥血管緊張素拮抗劑（A）治療輕中度原發(fā)性高血壓的降壓效果不差于標(biāo)準(zhǔn)藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE），主要終點(diǎn)指標(biāo)用仰臥舒張壓（）的下降幅度，變化量 應(yīng)如何考慮制定非劣性界值的問(wèn)題？資料表明，既往ACE與安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)顯示最小的藥物效應(yīng)差值為1.34kPa（10mmHg），基于臨床考慮，認(rèn)為用0=0.40kPa(約為的1/3)作為非劣效性試驗(yàn)的界值是合理的有文獻(xiàn)表明不可取，即只要A的平均降壓不比ACE的平均降壓值小0.40kPa或更多，則可認(rèn)為A與ACE相比為非劣效。當(dāng)然，若適當(dāng)放寬控制非劣效的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)， 0的取值可稍微大些，例如0=0.670kpa(約為的1/2)。2. 、型錯(cuò)誤概率 型錯(cuò)誤概率用表示，指事實(shí)為劣效/不等效時(shí)拒絕了劣效/不等效的概率；型錯(cuò)誤概率用表示,指當(dāng)事實(shí)為非劣效/等效是接受了劣效/不等效的概率。檢驗(yàn)功效power=1。一般準(zhǔn)則是，取0.05或0.10，取0.05、0.10或0.20。新藥注冊(cè)研究中，取0.05或0.10，取0.20或0.10可被認(rèn)可。3. 變異度 反映兩組總的變異程度，一般用方差（或標(biāo)準(zhǔn)差）表示。兩組定量指標(biāo)均數(shù)比較，其方差可通過(guò)兩組樣本方差估計(jì)，或用標(biāo)準(zhǔn)治療組方差，或以既往研究結(jié)果作為估計(jì)值。兩組率指標(biāo)比較其方差可通過(guò)兩組樣本率估計(jì)，或根據(jù)既往知識(shí)取值；若難以獲知事先信息。可用50%作為總體率，估算最大樣本含量。4. 終點(diǎn)指標(biāo)類(lèi)型及效應(yīng)測(cè)量 最常見(jiàn)的終點(diǎn)指標(biāo)和二分類(lèi)指標(biāo)。從非劣效性/等效性對(duì)比判定考慮，還需考慮效應(yīng)指標(biāo)差值或比值的選擇問(wèn)題，一般使用差值。對(duì)兩組比較以表示兩組總體參數(shù)或比值。在實(shí)際進(jìn)行非劣效性/等效性設(shè)計(jì)時(shí)往往不能獲知的大小，通常令=0 (兩組為差值時(shí))或=1（兩組為比值時(shí)）。5.比較類(lèi)型 設(shè)計(jì)非劣性試驗(yàn)是為了顯示試驗(yàn)治療按照一個(gè)事先制定的界值0不差于標(biāo)準(zhǔn)治療，該類(lèi)型試驗(yàn)關(guān)心的問(wèn)題是單側(cè)的，但對(duì)試驗(yàn)治療可能優(yōu)于的程度未加限制。而等效性試驗(yàn)關(guān)心的問(wèn)題則是雙側(cè)的，希望闡明兩種治療的效應(yīng)在兩個(gè)方向上差別不大，即分別按照 界值01和02揭示出試驗(yàn)治療既不比標(biāo)準(zhǔn)治療差，也不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。從假設(shè)檢驗(yàn)的角度考慮，雙側(cè)等效性不同于大家熟知的通常意義上的雙側(cè)檢驗(yàn)情形（圖12-2a）。后者涉及的無(wú)效假設(shè)是取單個(gè)數(shù)值0，備選假設(shè)取兩個(gè)方向上的不同于0的任何值，因此其備選假設(shè)是“雙側(cè)”的。然而，在雙側(cè)等效性情況下（圖12-2b），無(wú)效假設(shè)（01或02）是雙側(cè)的。這種比較類(lèi)型的不同將體現(xiàn)在樣本含量估計(jì)中。6. 兩組的例數(shù)分配比例 兩組比較去相等的樣本含量時(shí)總樣本含量最少，且可在同等總樣本含量下達(dá)到最高的統(tǒng)計(jì)效能，當(dāng)然，實(shí)際工作中也可按需要進(jìn)行兩組不等的樣本含量估算。試驗(yàn)中有時(shí)尚需結(jié)合具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，例如考慮最多的是依從性和失訪(fǎng)問(wèn)題。（1）依從性（compliance） 臨床試驗(yàn)的困難之一就是患者不遵從指定的治療。從保守的角度考慮，假定不依從的患者沒(méi)有從治療中收益，則樣本含量調(diào)整計(jì)算式為： 式中，pm: 不依從的比例，表12-2列舉了不同的不依從比例的調(diào)整因子大小。表12-2 不同的依從比例下的調(diào)整因子大小不依從比例 0.05 0.10 0.20 0.30 0.50調(diào)整因子=1/(1)2 1.11 1.23 1.56 2.04 4.00（2） 失訪(fǎng)（loss to follow-up） 泛指分析時(shí)未能獲得終點(diǎn)結(jié)果。假定失訪(fǎng)率為l, 則樣本含量調(diào)整公式為：它假定所有患者的失訪(fǎng)都發(fā)生在隨機(jī)化時(shí)（？），可見(jiàn)該結(jié)果偏于保守。 （二） 非劣效性/等效性試驗(yàn)樣本含量的估計(jì)方法非劣效性試驗(yàn)兩組總樣本含量計(jì)算通用公式為式中，N：兩組總樣本含量；：方差；，：對(duì)應(yīng)于和的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差；k和（k1）：各組在總樣本中所占的比例；：對(duì)照組減試驗(yàn)組的總體真實(shí)差值；0：臨床上可以接受的界值。對(duì)非劣效性/等效性試驗(yàn)，常設(shè)定=0。方差須事先給定。對(duì)于率指標(biāo)，若兩組總體率相同且已知為，則=（1）；若兩組總體率不同，則可取兩總體率的平均數(shù)。實(shí)際應(yīng)用中常難以獲得總體信息，可以預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果代替。設(shè)T代表試驗(yàn)組，P代表陽(yáng)性對(duì)照組，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)方差進(jìn)行估計(jì)，定量指標(biāo)和二分類(lèi)率指標(biāo)的計(jì)算公式分別為式中，：為兩組預(yù)實(shí)驗(yàn)樣本的合并率，。對(duì)等效性試驗(yàn)，假定兩端界值等距，即02=01=0，計(jì)算總體樣本含量將單側(cè)替換為雙側(cè)即可。例12-2 例12-3由上例計(jì)算結(jié)果不難理解，若試驗(yàn)?zāi)康闹饕谟诖_認(rèn)新藥不比標(biāo)準(zhǔn)藥差。而不關(guān)心新藥是否比標(biāo)準(zhǔn)藥好，采用非劣效性試驗(yàn)更節(jié)省樣本含量。2、 非劣效性/等效性試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)推斷（1） 判定非劣效性/等效性的假設(shè)檢驗(yàn)方法我們平時(shí)所做的覺(jué)得多數(shù)假設(shè)檢驗(yàn)其零假設(shè)為兩總體參數(shù)相等，其統(tǒng)計(jì)推斷往往僅限于兩者的差別是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若P, 意味著統(tǒng)計(jì)上“不能拒絕零假設(shè)”，但并非說(shuō)明零假設(shè)成立，更沒(méi)有理由說(shuō)兩組相等；若P，雖然可“拒絕零假設(shè)”，但也只能推斷兩者在統(tǒng)計(jì)上有差別，而不能評(píng)價(jià)差別的大小。為能對(duì)非劣效性/等效性進(jìn)行推斷，需要建立有別于傳統(tǒng)的檢驗(yàn)假設(shè)，并據(jù)此進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷。 1. 檢驗(yàn)假設(shè)的構(gòu)建 無(wú)效假設(shè)和備選假設(shè)分別用H0和Ha表示。以作為總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。設(shè)T為試驗(yàn)組參數(shù)，P為陽(yáng)性對(duì)照組參數(shù)，表12-3列舉幾種不同情形的檢驗(yàn)假設(shè)。（此時(shí)不能在稱(chēng)無(wú)效假設(shè)為零假設(shè)了）表12-3 不同試驗(yàn)類(lèi)型的檢驗(yàn)假設(shè) 試驗(yàn)類(lèi)型 無(wú)效假設(shè) 備選假設(shè) 檢驗(yàn)水準(zhǔn)非劣效性試驗(yàn) H0：TP 0 Ha：TP 等效性試驗(yàn) H01：TP 0 Ha1：TP0 2 H02：TP 0 Ha2：TP 0 2統(tǒng)計(jì)優(yōu)效性試驗(yàn) H0：TP 0 Ha：TP 0 臨床優(yōu)效性試驗(yàn) H0：TP 0 Ha：TP 0 假設(shè)檢驗(yàn)的意義：非劣效試驗(yàn) H0：試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥，其差值大于或等于0 Ha：試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥等效性試驗(yàn) H01：試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥，其差值大于或等于0 Ha1：試驗(yàn)藥非劣于對(duì)照藥 H02：試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥，其差值大于或等于0 Ha2：試驗(yàn)藥非優(yōu)于對(duì)照藥優(yōu)效性試驗(yàn) H0：兩藥療效相等或試驗(yàn)藥劣于對(duì)照藥，其差值大于 或等于0或者0 Ha：試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥2. 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量和推斷結(jié)論（1） 非劣效性試驗(yàn) 由非劣效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)可見(jiàn)只需進(jìn)行一次單側(cè)檢驗(yàn)即可做出推斷結(jié)論。若P，則拒絕H0，可推論T非劣效于P；若P，則還不能下非劣效的結(jié)論。這里的含義是，當(dāng)T比P療效差，其效應(yīng)值實(shí)際上超過(guò)0時(shí)，錯(cuò)誤地下T非劣效于P的結(jié)論的概率。1） 定量指標(biāo) 均數(shù)的非劣效性檢驗(yàn)用單側(cè)t檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量計(jì)算 自由度？式中，：兩組均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)誤。2） 率指標(biāo) 率的非劣效性檢驗(yàn)用單側(cè)檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量計(jì)算式中，：兩組率差值的標(biāo)準(zhǔn)誤（2） 等效性試驗(yàn) 對(duì)等效性的推斷需要采用雙向單側(cè)檢驗(yàn)，即在兩個(gè)方向上同時(shí)進(jìn)行兩次單側(cè)檢驗(yàn)（two one-sided tests)。若 P1/2和P2/2同時(shí)成立（注意每次檢驗(yàn)的水準(zhǔn)用總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)的一半），要求總的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為，即要求檢驗(yàn)假設(shè)允許的型錯(cuò)誤概率總的為，這樣解釋對(duì)不對(duì)？Vs.析因分析和重復(fù)測(cè)量資料的方差分析 則兩個(gè)無(wú)效假設(shè)均被拒絕，前者推論T不比P差，后者推論T不比P好，因此綜合的推斷是T和P具有等效性；若和中任何一個(gè)大于/2，則不可下等效的結(jié)論。這里含義是，當(dāng)T與P的療效差值實(shí)際超過(guò)0（包括比0還小比-0還小的比0還大兩種情況）時(shí)，錯(cuò)誤的下T和P等效結(jié)論的概率。1）定量指標(biāo)： 均數(shù)的等效性檢驗(yàn)需進(jìn)行兩次單側(cè)t檢驗(yàn)，一次是對(duì)劣方向上的檢驗(yàn)，另一次是對(duì)優(yōu)方向上的檢驗(yàn)，其統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式分別為： 自由度？2） 率指標(biāo)： 率的等效性檢驗(yàn)用兩次單側(cè)u檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式分別為：（3） 優(yōu)效性試驗(yàn) 優(yōu)效性試驗(yàn)有兩種不同的情形：一種是從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度考慮的優(yōu)效性，其假設(shè)為零假設(shè)，用單側(cè)檢驗(yàn)。如果能拒絕無(wú)效假設(shè)，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)效的結(jié)論。當(dāng)然這種優(yōu)效性較弱，有事可看作是邊緣優(yōu)效性。其統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式為： 另一種是從臨床意義上提出的優(yōu)出一定量的優(yōu)效性。此時(shí)若拒絕無(wú)效假設(shè)，可下臨床優(yōu)效性的結(jié)論，一般認(rèn)為療效的確認(rèn)應(yīng)基于臨床意義。其統(tǒng)計(jì)量計(jì)算公式為： （二） 判定非劣效性/等效性的可信區(qū)間方法可信區(qū)間方法亦可用于非劣效性/等效性的判定，該方法通過(guò)構(gòu)建有關(guān)參數(shù)差別的可信區(qū)間（confidence interval CI）作為評(píng)價(jià)的決策準(zhǔn)則。假定總的可信度取100（1-）%，以表示可信區(qū)間的下限，以表示可信區(qū)間的上限。1. 非劣效性試驗(yàn) 按單側(cè)100（1-）%的可信度，計(jì)算出TP的可信區(qū)間的下限，若，完全在0，的范圍內(nèi)，或者0，可下非劣效性的結(jié)論。 （1） 定量指標(biāo) 計(jì)算兩組均數(shù)差值可信區(qū)間下限的公式為：式中，：自由度為，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為時(shí)的單側(cè)t分布界值。 （2） 計(jì)算兩組率差值可信區(qū)間下限的公式為：式中，：檢驗(yàn)水準(zhǔn)為時(shí)的單側(cè)正態(tài)分布離差界值。2. 等效性試驗(yàn) 按雙側(cè)單側(cè)100（1-）%的可信度，計(jì)算出TP的可信區(qū)間的下限和上限，若，完全在0，0范圍內(nèi)，或者 ，可下等效性結(jié)論。 (1) 定量指標(biāo) 計(jì)算兩組均屬差值可信區(qū)間下限和上限的公式分別為：式中，： 自由度為，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為時(shí)的雙側(cè)t分布界值。 (2) 率指標(biāo) 計(jì)算兩組率差值可信區(qū)間下限和上限的公式分別為：式中，： 檢驗(yàn)水準(zhǔn)為時(shí)的雙側(cè)正態(tài)分布離差界值。3. 優(yōu)效性試驗(yàn) 按按單側(cè)100（1-）%的可信度，計(jì)算出TP的可信區(qū)間的下限，若，不包括0，或0，可下統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效性結(jié)論；若，完全超出（，0）范圍，或者0，可下臨床優(yōu)效性結(jié)論。三、有關(guān)非劣效性/等效性臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步說(shuō)明1. 等效與非劣效的概念界定 有關(guān)“臨床等效性”的概念在非劣效性和等效性之間仍有混淆，似乎只要試驗(yàn)藥不比陽(yáng)性藥差都籠統(tǒng)的稱(chēng)為等效。但嚴(yán)格地講，等效性和非劣效性是有區(qū)別的，正如生物利用度的等效性一樣，新藥比參照藥不能低太多，也不能高太多，低了達(dá)不到參照藥的效果，高了可能有更多的毒性。臨床療效上要求“等效”似無(wú)必要，因?yàn)閷?shí)際上只要關(guān)心試驗(yàn)藥不比標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照藥差就行，至于在另一個(gè)方向上的好與不好則無(wú)所謂（如果確實(shí)關(guān)心試驗(yàn)藥是否更好，可按優(yōu)效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）。因此，用陽(yáng)性對(duì)照的臨床試驗(yàn)最好統(tǒng)一歸屬為非劣效性試驗(yàn)。當(dāng)然，若按等效性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)也未嘗不可。2. 統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷的選擇 等效性或非劣效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)推斷更傾向于使用可信區(qū)間法。等效性推斷采用雙側(cè)可信區(qū)間，當(dāng)可信區(qū)間完全落在等效性界值內(nèi)，則推斷為非劣效。若使用假設(shè)檢驗(yàn)方法時(shí)，等效性試驗(yàn)采用雙向單側(cè)檢驗(yàn)，實(shí)際上是進(jìn)行兩側(cè)單側(cè)檢驗(yàn)，而非劣效性試驗(yàn)（和優(yōu)效性試驗(yàn)）則采用單側(cè)檢驗(yàn)一次完成推斷。3. 非劣效性、優(yōu)效性的轉(zhuǎn)換 實(shí)際工作中如果非劣效性證據(jù)很強(qiáng)，則可預(yù)先在臨床研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中作出規(guī)定，即當(dāng)非劣效性試驗(yàn)的無(wú)效假設(shè)被拒絕，可以推斷試驗(yàn)藥比對(duì)照藥具非劣效性時(shí)，還可進(jìn)一步檢驗(yàn)試驗(yàn)藥是否還優(yōu)效于陽(yáng)性對(duì)照藥。4. 療效確認(rèn)的條件 這是一個(gè)必須重視的問(wèn)題。隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)一直被奉為確認(rèn)藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)，如果試驗(yàn)藥能顯示出比安慰劑具有臨床優(yōu)效性（superiority）的足夠證據(jù)，則可以確認(rèn)其有效性。然而，如果研究的疾病危重，或已有當(dāng)前公認(rèn)有效地藥物時(shí)，仍實(shí)施安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，會(huì)面臨醫(yī)學(xué)倫理學(xué)和依從性的問(wèn)題。如果選擇陽(yáng)性藥物為對(duì)照，試驗(yàn)設(shè)計(jì)最關(guān)鍵的問(wèn)題是：該試驗(yàn)是用于證明兩種藥物之間的差異，還是證明兩種藥物的非劣效性（non-inferiority）或等效性（equivalence）。這種變化同時(shí)要求統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)和分析方法的改進(jìn)。對(duì)非劣效性或等效性療效的確認(rèn)則需要滿(mǎn)足其他條件。在幾種不同目的的臨床對(duì)照試驗(yàn)中，療效的確認(rèn)應(yīng)具備： 以安慰劑為對(duì)照的試驗(yàn)應(yīng)顯示出高于臨床認(rèn)定療效的界值。從而判斷其優(yōu)效性；屬于統(tǒng)計(jì)優(yōu)效還是臨床有效？為什么和安慰劑比較?想達(dá)到什么效果？ 以陽(yáng)性藥為對(duì)照的試驗(yàn)如果顯示出