藥物的雜質(zhì)檢查全面PPT課件

.,1,第三章藥物的雜質(zhì)檢查,第一節(jié)藥物的雜質(zhì)與限量第二節(jié)雜質(zhì)的檢查方法第三節(jié)藥物中一般雜質(zhì)的檢查第四節(jié)特殊雜質(zhì)的鑒定方法,.,2,一、藥物的純度,指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。,3-1藥物的雜質(zhì)與限量,.,3,是指藥物中存在的無治療作用或影響藥物的穩(wěn)定性和療效,甚至對人體健康有害的微量物質(zhì).,2.藥物的雜質(zhì),為保證藥品質(zhì)量,確保用藥安全、有效,必須檢查雜質(zhì),控制藥物純度.,.,4,1.有毒副作用的物質(zhì)2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學(xué)管理的物質(zhì),.,5,純度：藥物的純凈程度。,雜質(zhì)：ChP規(guī)定任何影響藥品純度的物質(zhì)，是影響藥物純度的主要因素。,藥物的純度檢查也可稱為雜質(zhì)檢查。,需要從藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定等方面進行綜合評定。,.,6,藥物純度與化學(xué)試劑純度：,藥物純度：從雜質(zhì)對用藥安全、有效和對藥物穩(wěn)定性的影響等方面來限定。只有合格品和不合格品兩個等級?；瘜W(xué)試劑純度：從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對使用的影響方面來限定，不考慮雜質(zhì)對生物體的生理作用及毒副作用。純度等級包括色譜純、光譜純、優(yōu)級純、分析純、化學(xué)純等。,.,7,（一）生產(chǎn)過程中引入,二、藥物雜質(zhì)的來源,（1）所用原料不純；（2）合成工藝中未反應(yīng)完全的原料、反應(yīng)中間體、副產(chǎn)物等；（3）藥物在制成制劑的過程中產(chǎn)生的新雜質(zhì)；（4）合成工藝中使用的試劑、溶劑等；（5）合成工藝中使用的設(shè)備、器皿可能引入重金屬。,.,8,例：阿斯匹林由水楊酸乙酰化制得,.,9,例：鹽酸普魯卡因注射液的制備,.,10,（二）貯藏過程中引入,（1）保管不善或貯存時間過長（2）包裝不當,.,11,例：麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下，易氧化分解為醛及有毒的過氧化物。CH3CH2OCH2CH3CH3CHO+CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定：啟封后24小時內(nèi)使用,.,12,96：131在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為A.原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成B.合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成C.需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì)E.由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì),.,13,三、藥物雜質(zhì)的分類,按來源分為：,檢查方法收載在ChP正文各品種的質(zhì)量標準中。,檢查方法收載在ChP的附錄中。,特殊雜質(zhì)：,一般雜質(zhì)：,在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏中容易引入的雜質(zhì)。,在特定藥物的生產(chǎn)和貯藏中引入的雜質(zhì)。,.,14,按毒性分為：,本身一般無害，但其含量多少可反映藥物純度水平，指示生產(chǎn)工藝是否合理。如：氯化物、硫酸鹽等。,對人體有毒害的雜質(zhì)。在質(zhì)量標準中嚴加控制，以保證用藥安全。如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等。,.,15,按化學(xué)類別和特性分為：,.,16,（1）具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物，生物活性有很大差異；如：腎上腺素為左旋體，其升壓作用是右旋體的12倍。（2）順式體與反式體藥物，生物活性也不相同；如：VA以全反式的生物活性為最高。（3）多晶型藥物，晶型不同生物活性也有差異；如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，有A、B、C三種晶型。其中C晶型的驅(qū)蟲率為90%，B晶型的驅(qū)蟲率為4060%，A晶型的驅(qū)蟲率小于20%。,無效或低效雜質(zhì),.,17,按結(jié)構(gòu)可分為2類,無機雜質(zhì)Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.,有機雜質(zhì)中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體、殘留溶劑.,.,18,按性質(zhì)可分為3類,信號雜質(zhì)指本身一般無害,但其含量多少可反映藥物純度水平,指示生產(chǎn)工藝是否合理.如：氯化物、硫酸鹽等.,有害雜質(zhì)對人體有毒害的雜質(zhì).在質(zhì)量標準中嚴加控制,以保證用藥安全.如：重金屬、砷鹽、氰化物、氟化物等.,.,19,無效或低效雜質(zhì),a具有立體異構(gòu)體的藥物,其生物活性有很大差異;如：腎上腺素為左旋體,其升壓作用是右旋體的12倍.b異構(gòu)體中,其順式體與反式體的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性為最高.,.,20,c藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率4060%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.必須重視異構(gòu)體和多晶型對藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視,.,21,四、藥物的純度與化學(xué)試劑的純度,藥物的純度考慮雜質(zhì)的生理作用，藥品只有兩個等級：合格或不合格?；瘜W(xué)試劑有很多等級，如基準試劑、優(yōu)級純（GR）、分析純（AR）、化學(xué)純（CP）、色譜純、光譜純。,.,22,99x：85中國藥典中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項目是A.硫酸鹽檢查B.氯化物檢查C.溶出度檢查D.重金屬檢查E.砷鹽檢查,.,23,限量表示方法：百分之幾（%）百萬分之幾（ppm）,四、雜質(zhì)的限量,雜質(zhì)限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。,.,24,對照法：取限度量的待檢雜質(zhì)對照品配成的對照溶液，與一定量供試品配成的供試品溶液，在相同條件下處理，比較反應(yīng)結(jié)果，以確定雜質(zhì)含量是否超過限量。,.,25,靈敏度法：在供試品溶液中加入一定量的試劑，在規(guī)定條件下反應(yīng)，不得出現(xiàn)正反應(yīng)。即以檢測條件下的反應(yīng)靈敏度來控制雜質(zhì)限量。,例：乳酸中枸櫞酸的檢查,.,26,比較法：取一定量供試品，在規(guī)定條件下測定待檢雜質(zhì)的特定參數(shù)（如：吸光度等），與規(guī)定限量比較，不得更大。,例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查,.,27,限量計算公式,注意:單位是否統(tǒng)一供試品是否有稀釋表示方法%或ppm,.,28,.,29,.,30,一、雜質(zhì)的研究規(guī)范,（一）有機雜質(zhì)在藥品質(zhì)量標準中的項目名稱,1.以雜質(zhì)的化學(xué)名稱作為項目名稱如：阿司匹林中的游離水楊酸2.以某類雜質(zhì)的總稱作為項目名稱如：硝酸毛果蕓香堿中的其它生物堿黃體酮中的有關(guān)物質(zhì)3.以檢測方法作為項目名稱如：雜質(zhì)吸光度、溶液透光率,3-2雜質(zhì)的檢查方法,.,31,（二）雜質(zhì)檢查項目的確定,（三）雜質(zhì)限量的確定,在確保用藥安全有效的前提下，應(yīng)考慮到生產(chǎn)的可行性、批與批之間的正常波動、藥品本身的穩(wěn)定性。,根據(jù)起始原料、生產(chǎn)工藝及穩(wěn)定性情況確定。藥物在質(zhì)量研究中和穩(wěn)定性考察中檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物單一對映體藥物：檢查其它對映體消旋體藥物：旋光度檢查,.,32,雜質(zhì)檢查方法包括化學(xué)法、光譜法、色譜法等。有機雜質(zhì)多采用色譜法，特別是HPLC。檢查方法要求專屬、靈敏，應(yīng)驗證方法的專屬性。分析方法的檢測限應(yīng)符合質(zhì)量標準中對雜質(zhì)限度的要求。,（四）雜質(zhì)檢查方法的選擇與驗證,.,33,二、雜質(zhì)的常用檢查方法,顯色反應(yīng)檢查法沉淀反應(yīng)檢查法生成氣體的檢查法滴定法,（一）化學(xué)方法,.,34,顯色（比色法檢查）,如：氯硝柳胺中2-氯-4-硝基苯胺的檢查,顯色反應(yīng)檢查法,.,35,如：鹽酸肼屈嗪中游離肼的檢查,沉淀反應(yīng)檢查法,比濁法或重量法檢查,.,36,如：硫酸亞鐵片劑中高鐵鹽的檢查,滴定法,.,37,（二）色譜方法,薄層色譜法高效液相色譜法氣相色譜法毛細管電泳法,難以采用化學(xué)法、光譜法對雜質(zhì)進行檢查時，多采用色譜法。色譜法是檢查藥物中有關(guān)物質(zhì)的首選方法。,.,38,1.薄層色譜法,（1）雜質(zhì)對照品法：適用于雜質(zhì)已知并有雜質(zhì)對照品的情況。,方法：根據(jù)雜質(zhì)限量，取供試品溶液和一定濃度的雜質(zhì)對照品溶液，分別點于同一薄層板上展開，定位后進行檢查。,供試品溶液除主斑點外的其它斑點與相應(yīng)雜質(zhì)對照品溶液的主斑點比較。示例3-8,.,39,（2）供試品溶液自身稀釋對照法：適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)未知或無雜質(zhì)對照品的情況，且雜質(zhì)斑點顏色與主成分斑點顏色應(yīng)相同或相近。,方法：先配制一定濃度的供試品溶液，然后按限量要求將其稀釋至一定濃度作為對照溶液，將兩溶液分別點于同一薄層板上展開，定位后進行檢查。,供試品溶液的雜質(zhì)斑點與自身稀釋對照溶液的主斑點比較。示例3-11,.,40,（3）雜質(zhì)對照品與供試品溶液自身稀釋對照并用法：適用于藥物中存在多個雜質(zhì)的情況。有對照品的雜質(zhì)：雜質(zhì)對照品法檢查；未知雜質(zhì)或沒有對照品的雜質(zhì)：供試品溶液自身稀釋對照法檢查。,.,41,（4）對照藥物法：適用于無合適的雜質(zhì)對照品，或雜質(zhì)斑點顏色與主成分斑點顏色有差異而難以判斷限量的情況。,方法：選用與供試品相同的藥物作為對照。對照藥物中所含待檢雜質(zhì)應(yīng)符合限量要求，穩(wěn)定性好。,.,42,2.高效液相色譜法,使用高效液相色譜法測定含量的藥物，可采用同一色譜條件進行雜質(zhì)檢查。,采用此法檢查雜質(zhì)時，ChP規(guī)定應(yīng)進行色譜系統(tǒng)適用性試驗，以保證儀器系統(tǒng)達到雜質(zhì)檢查要求。,.,43,（1）外標法（雜質(zhì)對照品法）：適用于有雜質(zhì)對照品，而且進樣量能夠精確控制的情況。,.,44,（2）加校正因子的主成分自身對照法：適用于已知雜質(zhì)的控制。雜質(zhì)的校正因子（f）和相對保留時間收載在ChP各品種的質(zhì)量標準中。,.,45,（3）不加校正因子的主成分自身對照法：適用于沒有雜質(zhì)對照品，且雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與主成分相似的情況。,.,46,（4）面積歸一化法：適用于供試品中結(jié)構(gòu)相似、相對含量較高，且限度范圍較寬的雜質(zhì)含量的粗略考察。,雜質(zhì)限量（%）=A雜/A總100%A總=A雜1A雜2A主,.,47,3.氣相色譜法,4.毛細管電泳法,.,48,利用藥物與雜質(zhì)對光選擇吸收性質(zhì)的差異進行檢查。,（三）光譜方法,1.紫外-可見分光光度法,例：腎上腺素中腎上腺酮的檢查,方法：規(guī)定雜質(zhì)最大吸收波長（藥物在此無吸收）處的吸光度；利用雜質(zhì)的呈色反應(yīng)對其進行定量測定。,.,49,2.紅外分光光度法,主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查。,例：甲苯達唑中A晶型的檢查,晶型640cm-1662cm-1A型（無效）強弱C型弱強,方法：比較供試品溶液與含一定量A晶型的對照品溶液在兩波數(shù)處的吸光度比值。,.,50,3.原子吸收分光光度法,主要用于藥物中金屬雜質(zhì)的檢查。方法：標準加入法,.,51,（四）其它方法,1.熱分析法,熱重分析（TGA）：利用熱天平在程序控制溫度下，測量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度的變化關(guān)系。,用于藥物中結(jié)晶水和吸附水的區(qū)分，以及干燥失重測定。,.,52,草酸鈣(CaC2O4H2O)的熱重曲線,.,53,差熱分析（DTA）：在程序控制溫度下，測量樣品與參比物（一種在測量溫度范圍內(nèi)不發(fā)生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)）之間的溫度差T隨溫度的變化關(guān)系。,根據(jù)峰的個數(shù)、形狀和位置進行藥物鑒別、晶型鑒別、純度檢查、熔點及水分等的測定。,.,54,（3）pH測定法：用電位法測定供試液的pH，衡量其酸堿性雜質(zhì)是否符合限量規(guī)定。,2.酸堿度檢查法,利用藥物與雜質(zhì)酸堿性的差異進行檢查。,（1）酸堿滴定法：在一定指示液下，用規(guī)定濃度的酸或堿滴定液滴定供試液中的堿性或酸性雜質(zhì)，以消耗酸或堿滴定液的體積作為限度指標。,（2）指示劑法：將一定量指示液的變色pH范圍作為供試液中酸堿性雜質(zhì)的限度指標。,.,55,3.物理性狀檢查法,1.臭味和揮發(fā)性差異2.顏色的差異3.溶解行為的差異4.旋光性質(zhì)的差異,例：ChP對硫酸阿托品中莨菪堿的檢查：供試品水溶液（50mg/mL）的旋光度不得過-0.4,.,56,一、氯化物檢查法,3-3一般雜質(zhì)的檢查方法,.,57,暗處放置5min(避免AgCl分解),操作方法：,.,58,供試液有色，采用內(nèi)消色法處理,無氯化物雜質(zhì)，與供試溶液顏色相同,討論:,.,59,二、硫酸鹽檢查法,介質(zhì)：稀HCl(2ml/50ml溶液)反應(yīng)試劑：25%BaCl2溶液對照溶液：標準K2SO4溶液(100gSO42-/ml),.,60,三、鐵鹽檢查法,硫氰酸鐵法（ChP和USP采用）,介質(zhì)：稀HCl(4ml/50ml溶液)氧化劑：過硫酸銨(NH4)2S2O8)反應(yīng)試劑：30%硫氰酸銨溶液對照溶液：標準硫酸鐵銨溶液(10gFe/ml),.,61,操作方法：,.,62,討論:,（1）加過量的硫氰酸銨，使反應(yīng)向正向進行。（2）過硫酸銨的作用：氧化供試品中Fe2+成Fe3+；防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。（3）某些藥物（如葡萄糖等）檢查時需加硝酸處理，硝酸也可將Fe2+氧化為Fe3+，剩余硝酸必須加熱煮沸除去。,.,63,（4）若供試液管與對照液管色調(diào)不一致，或所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時，可用正丁醇或異戊醇提取后，分取醇層比色。（5）具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的有機藥物，需經(jīng)熾灼破壞處理后再依法檢查。,.,64,四、重金屬檢查法,重金屬是指在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬雜質(zhì)，如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、Ni、Co、Zn等。在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機會較多，且鉛易在體內(nèi)積蓄中毒，以Pb為重金屬代表，用鉛的限量表示重金屬限度。,.,65,適用于溶于水、稀酸和乙醇的藥物。,介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml/25ml溶液反應(yīng)試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)對照溶液：標準鉛溶液(10gPb/ml),黃色至棕黑色混懸液,第一法：硫代乙酰胺法,.,66,操作方法：,.,67,（1）金屬離子與硫化氫的呈色受溶液pH的影響較大。pH在3.03.5時，沉淀較完全。酸度增大，呈色變淺甚至不呈色。,討論:,（2）供試品溶液如帶顏色，采用外消色法處理，在對照溶液管中滴加少量稀焦糖溶液調(diào)節(jié)顏色。,（3）供試品中如含微量高鐵鹽，可加入抗壞血酸使Fe3+還原為Fe2+。,.,68,第二法：熾灼后的硫代乙酰胺法,將供試品熾灼破壞后，使有機結(jié)合的重金屬游離，再按第一法檢查。,適用于含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸、乙醇的有機藥物。,1.原理,.,69,2.操作方法,對照溶液的配制：取上述同樣量試劑置瓷皿中蒸干后，用于配制對照溶液，依法檢查。,.,70,3.討論,（1）HNO3處理后，必須蒸干除盡氧化氮。,（2）熾灼溫度要嚴格控制：500-600。,（3）含鈉鹽或氟的有機藥物在熾灼時腐蝕瓷坩堝，改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃蒸發(fā)皿。,.,71,適用于溶于堿而難溶于稀酸或在稀酸中產(chǎn)生沉淀的藥物。,第三法：硫化鈉法,介質(zhì)：氫氧化鈉試液反應(yīng)試劑：硫化鈉對照溶液：標準鉛溶液,.,72,五、砷鹽檢查法,1.古蔡氏法,原理：藥物中的微量砷鹽與金屬鋅在酸性條件下反應(yīng)生成具有揮發(fā)性的砷化氫，遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色至棕色的砷斑。,.,73,操作方法：,供試品溶液按各品種規(guī)定方法制備；標準砷斑采用2ml標準砷溶液(1gAs/ml)制備。,.,74,生成砷斑,吸收硫化氫氣體防止形成HgS色斑,古蔡檢砷裝置,.,75,（1）供試品為硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽時，在酸中生成H2S或SO2，與HgBr作用生成HgS或Hg，干擾砷斑檢查，可先用硝酸將其氧化成硫酸鹽。（2）供試品為鐵鹽（Fe3+）時，消耗KI、SnCl2，并氧化砷化氫，可先加酸性氯化亞錫試液還原高鐵。（3）砷以共價鍵結(jié)合的有機藥物，進行有機破壞后再檢查。,討論：,.,76,2.二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）,同古蔡氏法,吡啶吸收HDDC,.,77,（1）USP采用0.5%Ag-DDC的吡啶溶液，ChP采用0.25%Ag-DDC的三乙胺-三氯甲烷溶液，靈敏度略低于吡啶溶液。（2）銻化氫與Ag-DDC的反應(yīng)靈敏度較低，本法受銻的干擾較小。,討論：,Ag-DDC法檢砷裝置,.,78,3.其它方法,（1）白田道夫法,原理：氯化亞錫在鹽酸溶液中將砷鹽還原成棕褐色的膠態(tài)砷。特點：用于含銻藥物的砷鹽檢查時，不產(chǎn)生干擾，但靈敏度低。,（2）次磷酸法,原理：次磷酸在鹽酸溶液中將砷鹽還原成棕色的游離砷。特點：用于硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物的砷鹽檢查時，不產(chǎn)生干擾，但靈敏度比古蔡氏法低。,.,79,ChP規(guī)定干燥失重的量應(yīng)恒重，即供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。,六、干燥失重測定法,檢查藥物中的水分及其它揮發(fā)性物質(zhì)。,干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量，以百分率表示。,.,80,（三）干燥劑干燥法適用于受熱分解或易升華的藥物干燥器（室溫）常用干燥劑：硅膠、濃硫酸、五氧化二磷,（一）常壓恒溫干燥法適用于受熱較穩(wěn)定的藥物干燥箱（105）,（二）減壓干燥法與恒溫減壓干燥法適用于熔點低或受熱分解的藥物減壓干燥器（室溫）、恒溫減壓干燥器（60oC）常用干燥劑：無水氯化鈣、硅膠、五氧化二磷,.,81,七、水分測定法,費休氏法是一種測定物質(zhì)中水分的容量分析法，屬于碘量法，可以準確測定藥物中的結(jié)晶水、吸附水和游離水。,原理：利用I2氧化SO2為SO3時，需要有定量的水分參與反應(yīng)，根據(jù)消耗碘的量來測定水分的量。,ChP、USP和BP均收載了費休氏法和甲苯法。,.,82,費休氏試液由碘、二氧化硫、無水吡啶和無水甲醇組成。,.,83,A供試品消耗費休氏試液的體積(ml)B空白消耗費休氏試液的體積(ml)F每1ml費休氏試液相當于水的重量(mg)W供試品的重量(mg),取供試品適量（約消耗費休氏試液1-5ml），加入無水甲醇2-5ml，不斷攪拌下，用費休氏試液滴定至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，或用永停滴定法指示終點；另取無水甲醇2-5ml用同法進行空白試驗。,測定方法：,.,84,八、熾灼殘渣檢查法,方法：規(guī)定量供試品置坩堝中精密稱定熾灼炭化+H2SO4濕潤低溫加熱至硫酸蒸氣除盡700800熾灼灰化精密稱定700800熾灼至恒重熾灼殘渣（硫酸灰分）。,熾灼殘渣：有機藥物經(jīng)炭化或揮發(fā)性無機藥物經(jīng)加熱分解后，再經(jīng)高溫熾灼所產(chǎn)生的非揮發(fā)性無機雜質(zhì)的硫酸鹽。,.,85,注意事項,（1）供試品的取樣量應(yīng)根據(jù)熾灼殘渣限量和稱量誤差決定。一般應(yīng)使熾灼殘渣量為12mg，殘渣限量一般為0.1%0.2%。,（2）含氟的藥物對瓷坩堝有腐蝕，應(yīng)采用鉑坩堝。,（3）若殘渣需留作重金屬檢查，應(yīng)在500600熾灼至恒重。,.,86,九、易炭化物檢查法,易炭化物：藥物中遇H2SO4易炭化或易氧化呈色的微量有機雜質(zhì)。,方法：供試品用硫酸溶解后，靜置15min，與規(guī)定對照溶液目視比色。,對照液：（1）標準比色液；（2）由比色用氯化鈷液、比色用高錳酸鉀液和比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配制而成的溶液；（3）高錳酸鉀液。,.,87,殘留溶劑：在合成原料藥、輔料或制劑生產(chǎn)的過程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機溶劑。,十、殘留溶劑測定法,1.毛細管柱頂空進樣等溫法2.毛細管柱頂空進樣程序升溫法3.溶液直接進樣法,（一）測定方法（GC）,.,88,頂空分析法也稱液上氣相色譜分析，是指用氣相色譜法來分析封閉系統(tǒng)中與液體或固體樣品相平衡的氣體的一種方法。,特點：可免去樣品萃取、濃集等步驟，并可避免非揮發(fā)性組分對色譜柱的污染，但要求待測物有足夠的揮發(fā)性。,.,89,2.外標法,（二）計算法,1.內(nèi)標法,.,90,1.用待測物的色譜峰計算，填充柱的N1000；毛細管色譜柱的N5000。2.待測物色譜峰與相鄰色譜峰R1.5。3.以內(nèi)標法測定時，對照品溶液連續(xù)進樣5次，待測物與內(nèi)標物峰面積之比的RSD5%；以外標法測定時，待測物峰面積的RSD10%。,（三）系統(tǒng)適用性試驗,.,91,十一、溶液顏色檢查法,檢查藥物中的有色雜質(zhì)。,ChP附錄收載了三種檢查方法：,.,92,十二、溶液澄清度檢查法,檢查藥物中的微量不溶性雜質(zhì)，用作注射劑的原料藥一般應(yīng)作此項檢查。,檢查方法：比濁法,.,93,濁度標準液制備原理：,濁度標準液配制方法：,.,94,ChP規(guī)定的“澄清”，指供試品溶液的澄清度相同于所用溶劑或未超過0.5號濁度標準液。,判斷：,多數(shù)藥物的澄清度檢查以水為溶劑，如水溶性不好，也可采用酸、堿或有機溶劑為溶劑。有機酸的堿金屬鹽類藥物強調(diào)用“新沸過的冷水”。,注意事項：,.,95,3-4特殊雜質(zhì)的鑒定方法,一、特殊雜質(zhì)的研究規(guī)范,1.新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)表觀含量0.1%和表觀含量0.1%具強烈生物作用或毒性的雜質(zhì)，要求定性或確證其結(jié)構(gòu)。包括：藥物合成中的有機雜質(zhì)；穩(wěn)定性試驗中的降解產(chǎn)物。2.非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物3.手性藥物的光學(xué)異構(gòu)體,.,96,（一）合成雜質(zhì)對照品法,適用于量少，分離純化困難的雜質(zhì)。方法：比較雜質(zhì)與對照品的色譜性質(zhì)、UV曲線特征和MS信息，判斷雜質(zhì)與對照品是否是同一種化合物，從而確定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。,（二）色譜制備雜質(zhì)對照品法,適用于量較大的雜質(zhì)。方法：通過色譜分離得到特定雜質(zhì)，再通過元素分析、UV、IR、NMR和MS確定雜質(zhì)及有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。,二、特殊雜質(zhì)的鑒定,.,97,（一）最佳選擇題,1.下列屬于信號雜質(zhì)的是（）A.砷鹽B.硫酸鹽C.鉛D.氰化物E.汞,2.藥物中無效或低效晶型的檢查可以采用的方法是（）A.高效液相色譜法B.紅外分光光度法C.紫外-可見分光光度法D.原子吸收分光光度法E.氣相色譜法,.,98,3.原子吸收分光光度法檢查藥物中金屬雜質(zhì)時，通常采用的方法是（）A.內(nèi)標法B.外標法C.加校正因子的主成分自身對照法D.標準加入法E.不加校正因子的主成分自身對照法,4.藥物中氯化物雜質(zhì)檢查，是使該雜質(zhì)在酸性溶液中與硝酸銀作用生成氯化物渾濁，所用的稀酸是()A.硫酸B.硝酸C.鹽酸D.醋酸E.磷酸,.,99,5.氯化物檢查法中，用以解決供試品溶液帶顏色對測定干擾的方法是（）A.活性炭脫色法B.有機溶劑提取后檢查法C.內(nèi)消色法D.標準液比色法E.改用他法,6.中國藥典收載的鐵鹽檢查，主要是檢查（）A.FeB.Fe2+C.Fe3+D.Fe2+和Fe3+E.以上都不對,.,100,8.下列試液中，用作ChP重金屬檢查法中的顯色劑的是（）A.硫酸鐵銨試液B.硫化鈉試液C.氰化鉀試液D.重鉻酸鉀試液E.硫酸銅試液,7.采用硫氰酸鹽法檢查鐵鹽時，若供試液管與對照液管所呈硫氰酸鐵的顏色深淺不便比較時，可采取的措施是（）A.內(nèi)消色法B.外消色法C.標準液比色法D.正丁醇提取后比色法E.改用他法,.,101,10.采用熾灼后硫代以酰胺法檢查重金屬時，應(yīng)控制的熾灼溫度范圍是（）A.500600oCB.600700oCC.700800oCD.800900oCE.9001000oC,9.硫代乙酰胺法檢查重金屬時，受溶液pH影響較大，適合的pH是（）A.11.5B.9.5C.7.5D.3.5E.1.5,.,102,12.費休氏法測定水分時，水與費休氏試液作用的摩爾比是（）A.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3）B.水-碘-二氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5）C.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：3）D.水-碘-三氧化硫-甲醇-吡啶（1：1：1：1：5）E.水-碘-三氧化硫-甲醇-丙酮（1：1：1：1：3）,11.在古蔡氏檢砷法中，加入醋酸鉛棉花的