正性肌力藥物進展（左西孟旦）2013

正性肌力藥物新進展,左西孟旦,FraminghamHeartStudyinAtlasofHeartDiseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率(%),心衰診斷后時間（年）,心衰心血管病的殺手,心衰患者生存率,0246810,中國心衰死亡率居高不下,中國心血管病雜志2007年12月第35卷第12期,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中國心血管病研究2008年8月第6卷第8期,據(jù)調(diào)查，我國心衰死亡患者有59%為急性心力衰竭,急性心衰治療的首要目標(biāo),ACEP20071與ESC20082指南共同指出：急性心衰的搶救與治療首先要達到改善癥狀、穩(wěn)定血液動力學(xué)狀況的即刻目標(biāo),AnnEmergMed.2007.49:627-669.EuropeanHeartJournal(2008)29,23882442.,注：ACEP：美國急診醫(yī)師學(xué)會ESC：歐洲心臟病學(xué)會,心衰的藥物及非藥物治療,藥物治療利尿劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑阻滯劑醛固酮抑制劑強心甙血管擴張劑正性肌力藥物抗凝抗心律失常,非藥物治療氧超濾、血液透析再血管化（介入或手術(shù)）外科手術(shù)（二尖瓣修補等）雙心室起搏(CRT)ICD心室輔助裝置人工心臟心臟移植,正性肌力藥物適應(yīng)癥,用于急性心力衰竭（包括新發(fā)的和慢性心衰急性失代償）心排血量下降，外周低灌注狀態(tài)（低血壓、腎功能不全）不論有無淤血或肺水腫雖已使用最佳劑量的利尿劑和血管擴張劑控制容量，但治療反應(yīng)不好的患者可考慮靜脈注射正性肌力藥可能會改善血流動力學(xué)但存在的風(fēng)險：心律失常、心肌缺血、能量消耗過度2005年ESC推薦,正性肌力藥物適應(yīng)癥,急性心力衰竭正性肌力藥物用于盡管用了血管擴張劑和/或利尿劑仍有低血壓、低灌注及有瘀血癥狀的患者。但需要監(jiān)測心律失常。,2008年ESC指南推薦,2009年ACC/AHA心衰指南,正性肌力藥物用于有低血壓伴有低灌注、心室充盈壓增高（頸靜脈壓PWP）的患者，以維持體循環(huán)的灌注、緩解癥狀、保存終末器官功能?？捎糜诘凸嘧⒒颊邔ρ軘U張劑、利尿劑反應(yīng)不好或不能耐受者。b類適應(yīng)癥、C級證據(jù)多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)不能改善預(yù)后,ab,應(yīng)當(dāng)告知已植入除顫器的頑固性終末期心衰患者可選擇撤消除顫功能。,ab,經(jīng)嚴(yán)格選擇、估計藥物治療1年死亡率大于50的頑固性終末期心衰患者考慮永久性或“終身”左室輔助裝置治療是合理的。,對頑固性終末期心衰患者可考慮持續(xù)靜脈輸注正性肌力藥物以緩解癥狀。,ab,ab,不建議對頑固性終末期心衰患者常規(guī)間斷輸注血管活性藥物和正性肌力藥物。,指南推薦ACCF/AHA心衰指南：D期治療,HuntSA,etal.Circulation.2009;119(14):e391-479.,2009ACC/AHA心衰指南不推薦應(yīng)用正性肌力藥物（類）,正常血壓伴有急性失代償性心衰，不能證明有器官灌注降低者（B級證據(jù)）長期輸注可能有害，不常規(guī)推薦用于有心衰癥狀及EF者，除非為了緩解應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)藥物病情仍不穩(wěn)定的終末期患者的癥狀（BA級證據(jù)）,2010中國急性心衰診療指南,正性肌力藥物適用于低心排量綜合征，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器的血液供應(yīng)。血壓較低和對血管擴張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤其有效。藥物洋地黃類（a類C級）多巴胺多巴酚丁胺（a類C級）磷酸二酯酶抑制劑（b類C級）左西孟旦（a類B級）,左西孟旦-指南推薦等級最高正性肌力藥物,2008年ESC急性心衰指南建議:左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量、每搏輸出量，降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，其血流動力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日。左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭(a類建議，B級證據(jù))2010年中國急性心衰診療指南：左西孟旦明顯增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a類建議，B級證據(jù)),反應(yīng)良好病情穩(wěn)定，開始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑,擴容改善前負(fù)荷正性肌力藥（多巴胺）,血管擴張劑正性肌力藥物（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）,血管擴張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦,SBP100mmHg,反應(yīng)不好正性肌力藥物血管加壓素機械支持(ICD.CRT.IABP.ECMO),吸氧NIV呼吸機袢利尿劑/擴血管臨床評估,根據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略,急性心衰治療方案,吸氧嗎啡,ESC2008心衰指南EHJ(2008)29,23882442,傳統(tǒng)正性肌力藥物,洋地黃類（洋地黃毒苷、地高辛等）,強心苷類,擬交感類（多巴胺、多巴酚丁胺）磷酸二酯酶抑制劑（米力農(nóng)、氨力農(nóng)）,非強心苷類,傳統(tǒng)正性肌力藥物存在的問題,洋地黃類,多巴胺、多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制劑,安全范圍小不能提高遠期生存率不能改善心室舒張功能,急性心衰使用，極易耐受不能長期用藥,易誘發(fā)惡性心律失常，長期應(yīng)用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷環(huán)化酶,抑制磷酸二酯酶,Ca2+內(nèi)流是癥結(jié)之所在,Ca2+內(nèi)流增加,增加死亡率,增加心肌耗氧,誘發(fā)惡性心律失常,影響心肌舒張,心肌收縮機制動態(tài)圖示,Ca2+與TN-C結(jié)合時，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮,Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時肌肉舒張,左西孟旦機制-Ca2+增敏作用,左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性；促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，增強心肌收縮力。,左西孟旦擴張周圍血管和冠狀動脈,悅文在高濃度時，開放了血管平滑肌上ATP敏感的K通道（KATP），可引起血管擴張。,左西孟旦-藥理作用,左西孟旦-新一代細胞內(nèi)鈣增敏劑（a類，B級）(1)增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性，促使Ca2+與TnC結(jié)合，增加心肌收縮，增加心臟輸出量，但不影響細胞內(nèi)Ca2+濃度。(2)開放細胞膜上ATP敏感的K通道而擴張血管，減輕心臟的前后負(fù)荷。增加內(nèi)皮細胞eNOS的活性，NO增多，血管擴張(3)大劑量時具有一定選擇性磷酸二酯酶III的抑制作用，從而進一步促進其正性肌力作用（但劑量需遠大于一般應(yīng)用劑量，故這一作用極少顯現(xiàn)）(4)抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，減少神經(jīng)內(nèi)分泌激活，減少ET-1的水平,左西孟旦-治療利益,EuropeanHeartJournal(2006)27,19081920,雙重機制,顯著改善心衰患者血流動力學(xué)和緩解臨床癥狀,Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC，增強心肌收縮,激活血管平滑肌的K+通道，擴張組織血管,左西孟旦臨床應(yīng)用,急性失代償心力衰竭心肌頓抑心臟手術(shù)圍術(shù)期右心功能不全,左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物,不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度,不易導(dǎo)致惡性心律失常,不引起心肌鈣超載和耗氧量增加,不影響心室舒張功能,不增加患者遠期死亡率,LIDO研究,研究目的：比較24小時靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對重度低心排血量心衰患者血流動力學(xué)及臨床預(yù)后的影響研究性質(zhì)隨機、雙盲、平行組對照研究用藥方法：左西孟旦：10min24g/Kg負(fù)荷量+0.1g/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min研究終點一級終點：24小時血流動力學(xué)改善,Lancet2002;360:196202,LIDO研究,28%,15%,血流動力學(xué)達標(biāo)率達標(biāo)率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦組(n=103),多巴酚丁胺組(n=100),Lancet2002;360:196202,左西孟旦組24H血流動力學(xué)達標(biāo)率顯著高于多巴酚丁胺組,P=0022,注釋1：血流動力學(xué)達標(biāo)率：CO增加30%和PCWP降低25%,LIDO研究,Lancet2002;360:196202,兩組用藥6個月后死亡率比較,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦組(n=103),多巴酚丁胺組(n=100),降低31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P=0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet2002;360:196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心絞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件發(fā)生例數(shù)（人）,左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組,REVIVE-2,入選患者入選3個國家103試驗點的600例患者研究終點一級終點：發(fā)病5天后癥狀的改善，死亡或心衰的惡化與否二級終點：5天NYHA分級；24小時BNP水平；31天心衰惡化率、90天全因死亡率等,JournalofCardiacFailureVol.13No.6Suppl.2007,REVIVE-2,19.40%,19.40%,15.10%,14.60%,27.20%,26.20%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,好轉(zhuǎn)率,惡化率,無效率,左西孟旦,安慰劑,JournalofCardiacFailureVol.13No.6Suppl.2007,左西孟旦顯著改善心衰癥狀,PORTLAND研究,研究簡介左西孟旦在美國波特蘭上市后研究研究規(guī)模共入選15中心129例患者終點設(shè)計一級終點：24小時和5天的臨床有效性和安全性二級終點：NYHA；尿排出量以及血肌酐,JCardiacFail2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：一級終點,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,絕大多數(shù)患者使用左西孟旦后有明顯改善,PORTLAND研究：二級終點,JCardiacFail2004；10(suppl.4):131,3,8,P0.001,P0.001,3,1,2,7,基線24小時5天,NYHA分級,左西孟旦降低患者NYHA，顯著改善癥狀,PORTLAND研究：二級終點,基線24小時5天,尿排出量（L/24h）,P0.001,P=0.001,1.48,2.51,1.95,左西孟旦增加患者尿排出量，減少循環(huán)容量，降低心臟負(fù)荷,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,PORTLAND研究：二級終點,15.51514.514,基線24小時5天,血肌酐水平（mg/L）,15,4,P=0.001,P=0.009,14.4,14.1,左西孟旦顯著降低患者血肌酐水平，保護腎臟功能,JCardicacFail2004；10(suppl.4):131,左西孟旦與其他藥物聯(lián)用,聯(lián)用多巴酚丁胺,聯(lián)用阻滯劑,聯(lián)合用藥,其它藥物,左西孟旦聯(lián)用多巴酚丁胺,AmJCardiol.2004,94:1329-1332.,聯(lián)用多巴酚丁胺療效優(yōu)于多巴酚丁胺單藥治療,右心室壓力,肺動脈揳壓,P=0.001,P=0.010,P=0.002,左西孟旦聯(lián)用多巴酚丁胺,AnesthAnalg2007;104:766-773,*P0.05#CPB術(shù)：心肺旁路手術(shù),聯(lián)用多巴酚丁胺：左西孟旦持續(xù)增強肌力作用優(yōu)于米力農(nóng),左西孟旦組,米力農(nóng)組,左西孟旦長期應(yīng)用治療試驗,研究目的：持續(xù)左西孟旦給藥能否給慢性失代償心衰患者更多獲益？給藥方法：每隔3周使用一次，持續(xù)使用5次，每次24小時。觀測指標(biāo)：每次給藥之前后及末次給藥后30天檢測ECG和各項生化指標(biāo),Heart2006;92:17681772.,左西孟旦長期應(yīng)用治療試驗,Heart2006;92:17681772.,左西孟旦顯著改善癥狀、延緩心室重構(gòu),患者射血分?jǐn)?shù)（%）,患者NT-proBNP水平(pg/ml),22,26,23,22,1547,966,1302,1529,入選患者：慢性失代償心衰給藥方式：每隔3周使用一次。持續(xù)使用5次。,射血分?jǐn)?shù),NT-proBNP水平,P0.05,左西孟旦增加患者左室射血分?jǐn)?shù),23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦組（119）,多巴酚丁胺組（109）,左心室射血分?jǐn)?shù)增加率,P100mmHg時可給予負(fù)荷量12-24ug/kg，大于10分鐘靜脈推注。以后維持量為0.05-0.2ug/kg，根據(jù)血壓調(diào)節(jié)劑量.，收縮壓100mmHg者無需負(fù)荷量，直接用維持劑量，以防止發(fā)生低血壓。藥物代謝：清除半衰期為1小時，但在體內(nèi)經(jīng)乙?；笮纬苫钚源x產(chǎn)物OR-1896、OR-1855，半衰期可增至70-80小時。建議的治療時間為24小時，血液動力學(xué)效果可維持?jǐn)?shù)天,左西孟旦-安全性,1、頭痛、低血壓是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%-9%，常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時2、早期用藥心率的增快與血管擴張劑引起的壓力感受器反射有關(guān)，持續(xù)靜點或停藥后心率增快與代謝產(chǎn)物有關(guān)3、發(fā)生低血壓常與全身的血管擴張有關(guān)，特別是血容量不足的患者更易發(fā)生。大劑量應(yīng)用可能會出現(xiàn)室性快速性心律失常4、其他不良反應(yīng)有心動過速，紅細胞壓積、血紅蛋白及血鉀降低,悅文-上市,名稱：左西孟旦注射液Levosimendan上市時間：2000年歐洲2005年美國2010年齊魯制藥中國首家上市悅文-左西孟旦注射液,目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個國家上市使用,左西孟旦產(chǎn)品信息,【商品名】悅文【藥品名稱】左西孟旦注射液【英文名】LevosimandanInjection【適應(yīng)癥】急性失代償心力衰竭【規(guī)格】5ml：12.5mg【生產(chǎn)廠家】齊魯制藥有限公司,悅文-不良反應(yīng)和禁忌癥,常見不良反應(yīng)：頭痛、低血壓主要禁忌嚴(yán)重機械性阻塞性心臟疾病嚴(yán)重的肝、腎（肌酐清除率30ml/mi