GMP內(nèi)審員培訓(xùn)+(validation).ppt

確認(rèn)和驗(yàn)證,拜耳醫(yī)藥保健有限公司/質(zhì)控質(zhì)檢部，王麗麗,2,自我介紹,王麗麗,學(xué)歷：1985年獲清華大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位工作經(jīng)驗(yàn)：6年葛蘭素制藥（重慶），4年，QA/QC經(jīng)理武田制藥（天津），1年，QA/QC經(jīng)理1998年至今,拜耳醫(yī)藥保健有限公司，QA&QC總監(jiān),3,什么是確認(rèn)和驗(yàn)證,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（年修訂）,證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確定能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動(dòng)。,4,需要確認(rèn)和驗(yàn)證的對(duì)象,我國(guó)GMP附錄一.總則：藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括:空氣凈化系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)生產(chǎn)工藝及其變更設(shè)備清洗主要原輔材料變更無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加：滅菌設(shè)備藥液濾過及灌封(分裝)系統(tǒng),5,對(duì)確認(rèn)和驗(yàn)證的要求,第五十七條藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證。第五十八條產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第五十九條應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證對(duì)象提出驗(yàn)證項(xiàng)目、制定驗(yàn)證方案，并組織實(shí)施。驗(yàn)證工作完成后應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，由驗(yàn)證工作負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)。第六十條驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評(píng)價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。,6,驗(yàn)證在質(zhì)量保證中的作用,在藥品的生產(chǎn)和控制過程中，驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)中最基本的要素。有系統(tǒng)地執(zhí)行驗(yàn)證可以證明所有操作都處在可控制的范圍內(nèi)。,7,確認(rèn)和驗(yàn)證的概念（）,驗(yàn)證主計(jì)劃(validationmasterplan)該計(jì)劃記錄確認(rèn)和驗(yàn)證的必要性和確認(rèn)及驗(yàn)證的狀態(tài)必要性：在計(jì)劃中要列出哪些需要確認(rèn)和驗(yàn)證，哪些不需要狀態(tài)：列出已經(jīng)完成的確認(rèn)和驗(yàn)證工作，和將要完成的確認(rèn)和驗(yàn)證工作職責(zé)和時(shí)間表：在該計(jì)劃中要列出工作職責(zé)和預(yù)定的工作時(shí)間表動(dòng)態(tài)文件：該計(jì)劃是一個(gè)動(dòng)態(tài)文件，應(yīng)定期更新,8,確認(rèn)和驗(yàn)證的概念(2),目的組織和責(zé)任定義和名詞解釋技術(shù)接收關(guān)鍵參數(shù)校準(zhǔn)GMP確認(rèn)工藝驗(yàn)證清潔驗(yàn)證驗(yàn)證/確認(rèn)方案驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告最壞條件計(jì)算機(jī)程序驗(yàn)證,方案和報(bào)告驗(yàn)證/確認(rèn)方案驗(yàn)證/確認(rèn)報(bào)告驗(yàn)證/確認(rèn)清單的更新變更控制驗(yàn)證總計(jì)劃的變更驗(yàn)證/確認(rèn)方案的變更工藝的變更工廠信息概況主要設(shè)計(jì)原則建筑控制文件清單SOP清單BAG方針和指南清單,技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單工藝和過程必要性清單分析方法和確認(rèn)必要性清單清潔驗(yàn)證測(cè)試方法的驗(yàn)證清單計(jì)算機(jī)/IT系統(tǒng)的清單產(chǎn)品信息清單附錄,9,確認(rèn)和驗(yàn)證的概念（3）,確認(rèn)(qualification)涉及到對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備時(shí)使用術(shù)語“確認(rèn)”確認(rèn)是通過建立文件系統(tǒng)，以證明設(shè)施、公共工程系統(tǒng)和其它技術(shù)設(shè)備，包括設(shè)備內(nèi)安裝的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，已經(jīng)正確地安裝、調(diào)試，并且在規(guī)定的運(yùn)行范圍內(nèi)可靠運(yùn)行的過程。只有對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。設(shè)計(jì)確認(rèn)(DesignQualification/Review)安裝確認(rèn)(InstallationQualification)運(yùn)行確認(rèn)(OperationalQualification)性能確認(rèn)(PerformanceQualification),10,確認(rèn)和驗(yàn)證的概念（4）,驗(yàn)證(validation)涉及到對(duì)程序（生產(chǎn)程序、清潔程序、分析程序及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)）時(shí)，使用驗(yàn)證前瞻性驗(yàn)證同步驗(yàn)證回顧性驗(yàn)證,11,確認(rèn)和驗(yàn)證的一般要求（）,應(yīng)對(duì)在藥品生產(chǎn)及分析測(cè)試中使用的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的設(shè)施、系統(tǒng)及設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝、適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦?、分析方法及?jì)算機(jī)控制系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證在設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備確認(rèn)完成之前，不允許在商業(yè)產(chǎn)品的生產(chǎn)中使用在工藝驗(yàn)證開始之前，必須完成相應(yīng)的分析測(cè)試方法的驗(yàn)證在工藝驗(yàn)證完成之前（針對(duì)前瞻性驗(yàn)證）、或在工藝驗(yàn)證循環(huán)批完成之前（針對(duì)同步驗(yàn)證）相關(guān)產(chǎn)品不允許銷售到市場(chǎng),12,確認(rèn)和驗(yàn)證的一般要求（）,清潔驗(yàn)證開始之前，應(yīng)有書面清潔程序，清潔方法的分析測(cè)試方法應(yīng)得到批準(zhǔn)應(yīng)對(duì)設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備及工藝進(jìn)行周期性評(píng)估以確保他們正常運(yùn)行（如維修校準(zhǔn)文件及年度質(zhì)量回顧）驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，可進(jìn)行分析測(cè)試工作，如果預(yù)先進(jìn)行的分析測(cè)試符合要求，可用作驗(yàn)證文件如果分析測(cè)試存在問題或偏差，應(yīng)報(bào)告驗(yàn)證負(fù)責(zé)人。應(yīng)填寫偏差報(bào)告，偏差報(bào)告應(yīng)由驗(yàn)證組批準(zhǔn)如果驗(yàn)證方案批準(zhǔn)后，在驗(yàn)證過程中需要補(bǔ)充或修訂，修訂的驗(yàn)證方案采用新版本，并由有關(guān)負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)作為一份開放的文件，驗(yàn)證主計(jì)劃必須定期更新,13,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（）,影響評(píng)估應(yīng)通過評(píng)估來確定設(shè)施、系統(tǒng)（公用工程或計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)）和設(shè)備對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，有評(píng)估影響文件,14,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（）,直接影響可能直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)施、系統(tǒng)或設(shè)備應(yīng)符合下列任何一種標(biāo)準(zhǔn)直接接觸產(chǎn)品（如容器、管道系統(tǒng)、灌裝、軋蓋裝置、壓片機(jī)）提供直接接觸產(chǎn)品的物料（如清潔蒸汽、水、工藝用氣）或物料、組分（如容器、密封件及更換零件）提供和產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的環(huán)境設(shè)施（如潔凈室、冷藏室、冷凍干燥機(jī)、烘箱及更換零件的清洗設(shè)備）控制或提供有關(guān)產(chǎn)品接收的信息（如建造控制系統(tǒng)及分析測(cè)試儀器）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)執(zhí)行確認(rèn)原則,15,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（）,間接影響為有直接影響的系統(tǒng)服務(wù)的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生間接影響，如：）冷卻水）熱水）緊急電源無影響設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備不影響產(chǎn)品的質(zhì)量，如：）廢水處理）無潔凈級(jí)別的電梯）自來水已經(jīng)確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有間接影響或無影響的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備不需要進(jìn)行驗(yàn)證,16,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（）,設(shè)計(jì)確認(rèn)設(shè)計(jì)確認(rèn)是對(duì)新設(shè)施、新系統(tǒng)、新設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)的第一步。用文件證明新設(shè)施、新系統(tǒng)、新設(shè)備的設(shè)計(jì)符合期望的用途。安裝確認(rèn)用文件證明已經(jīng)將新設(shè)施、新系統(tǒng)、新設(shè)備進(jìn)行了正確地安裝并確保所有對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的性質(zhì)符合既定的標(biāo)準(zhǔn)（比如建筑標(biāo)準(zhǔn)和材料標(biāo)準(zhǔn)）。為避免重復(fù)，以方式進(jìn)行的調(diào)試，即按預(yù)先規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)的方案進(jìn)行的調(diào)試，可視為安裝驗(yàn)證。用于安裝驗(yàn)證的調(diào)試項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)具體情況制訂并記錄（如驗(yàn)證主計(jì)劃、驗(yàn)證方案或）,17,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（）,運(yùn)行確認(rèn)用文件證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的新設(shè)施、新系統(tǒng)、新設(shè)備的所有運(yùn)行參數(shù)滿足既定的范圍。對(duì)新的或調(diào)整的設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備應(yīng)進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證。只有在安裝驗(yàn)證完成后，才能進(jìn)行運(yùn)行驗(yàn)證。為避免重復(fù)，以方式進(jìn)行的調(diào)試，即按照預(yù)先規(guī)定了標(biāo)準(zhǔn)的方式進(jìn)行的調(diào)試，可視為運(yùn)行驗(yàn)證。,18,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（6）,性能確認(rèn)用文件證明對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的系統(tǒng)的全部性能符合既定的要求系統(tǒng)：提供關(guān)鍵設(shè)施（注射用水系統(tǒng)、潔凈蒸汽、無菌氣體）、提供滅菌作用/去除熱源條件（高壓滅菌鍋、干熱滅菌鍋）提供環(huán)境條件（潔凈間、溫度控制間）,19,設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的確認(rèn)（7）,新設(shè)施、新系統(tǒng)和新設(shè)備的確認(rèn)在投入產(chǎn)品生產(chǎn)之前對(duì)新的設(shè)施、新的系統(tǒng)和新的設(shè)備要完成確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的再確認(rèn)進(jìn)行再確認(rèn)的目的是為了維持或恢復(fù)驗(yàn)證狀態(tài),20,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,確認(rèn)目的有文件證明水系統(tǒng)的制備、貯存和輸送符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對(duì)如下供水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證藥品生產(chǎn)用水和檢驗(yàn)用水相關(guān)清潔操作用水向制備制藥用水水系統(tǒng)供水（進(jìn)水）的上游系統(tǒng)不需驗(yàn)證，但應(yīng)取樣測(cè)試或在線監(jiān)測(cè)進(jìn)水是否符合相應(yīng)的質(zhì)量規(guī)格,21,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,在對(duì)水系統(tǒng)確認(rèn)前要做如下準(zhǔn)備：設(shè)計(jì)和使用要求源水（預(yù)處理之前的進(jìn)水）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括隨季節(jié)的變化水預(yù)處理系統(tǒng)的標(biāo)識(shí)水中間體的規(guī)格最終水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所使用的計(jì)量?jī)x器的規(guī)格經(jīng)過批準(zhǔn)的取樣程序使用的分析方法已通過驗(yàn)證，或使用的是法定方法,22,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,制水系統(tǒng)的控制項(xiàng)目：根據(jù)最終水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定標(biāo)志水系統(tǒng)好壞的幾個(gè)指標(biāo)，即系統(tǒng)可以減少下列指標(biāo)的能力細(xì)菌總數(shù)細(xì)菌內(nèi)毒素總有機(jī)碳電導(dǎo)率,23,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)有文件證明可能影響水質(zhì)量的所有特性符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，并正確安裝建造（焊接、水平測(cè)量、管道連接、盲管、氣閘、線路材質(zhì)和涂層儀表和控制裝置取樣點(diǎn)的位置文件（系統(tǒng)圖、合格證書、操作和維護(hù)手冊(cè)、備件清單和儀器索引）需校準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x器清單、測(cè)試范圍和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，包括采用的校準(zhǔn)基準(zhǔn)、輔助設(shè)備和采用的校準(zhǔn)方法最初清潔：應(yīng)去除金屬屑、油脂及腐蝕劑等物質(zhì)的殘留，應(yīng)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)拟g化和消毒。有充分的文件記錄系統(tǒng)的最初清潔、鈍化、消毒及測(cè)試結(jié)果,24,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)（）有文件證明能影響產(chǎn)水質(zhì)量的所有參數(shù)在預(yù)期運(yùn)行范圍內(nèi)符合要求。工藝參數(shù)已經(jīng)正確記錄（如打印機(jī)及信號(hào)分布控制系統(tǒng)）控制精確報(bào)警功能溫度分布系統(tǒng)完整性（如：系統(tǒng)、關(guān)鍵的過濾膜、熱交換系統(tǒng)）制水能力挑戰(zhàn)性試驗(yàn)（如溫度最高及最低點(diǎn)，系統(tǒng)排空時(shí)的壓力降低）顆粒物微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn),25,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)（）運(yùn)行確認(rèn)中核實(shí)下列各點(diǎn)：測(cè)量水質(zhì)量的各個(gè)測(cè)量點(diǎn)包含在校準(zhǔn)計(jì)劃中水系統(tǒng)的維護(hù)和檢查包含在相應(yīng)的制度中相應(yīng)的書面程序已建立已建立水系統(tǒng)日志相關(guān)人員已得到培訓(xùn),26,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的性能確認(rèn)（）性能確認(rèn)的三個(gè)階段：階段：建立及優(yōu)化參數(shù)至測(cè)試連續(xù)合格階段：短期控制測(cè)試，周階段：長(zhǎng)期控制測(cè)試：年,27,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的性能確認(rèn)（）性能確認(rèn)的階段建立及優(yōu)化參數(shù)至測(cè)試連續(xù)合格建立運(yùn)行參數(shù)，包括清潔程序、消毒程序及其頻率連續(xù)取樣，直至系統(tǒng)穩(wěn)定并在指定的范圍運(yùn)行取樣點(diǎn)：）進(jìn)水點(diǎn)；）每個(gè)關(guān)鍵處理步驟后；）系統(tǒng)循環(huán)管路的每個(gè)使用點(diǎn)測(cè)試數(shù)據(jù)：）理化參數(shù)顯著降低；）微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的降低測(cè)試數(shù)據(jù)的評(píng)估和記錄在驗(yàn)證報(bào)告中不必包括單個(gè)測(cè)試結(jié)果，但要表明調(diào)查和參數(shù)優(yōu)化的完成成功,28,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的性能確認(rèn)（）性能確認(rèn)的階段短期控制測(cè)試，周在該階段可證明按照既定程序運(yùn)行時(shí)，水系統(tǒng)（制水、貯藏和輸送）可始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水。每個(gè)關(guān)鍵處理步驟的質(zhì)量要求取決于處理步驟的功能，有充分的文件記錄表明每個(gè)處理步驟的測(cè)試結(jié)果每天取樣，連續(xù)測(cè)試?yán)砘治鰷y(cè)試：在規(guī)定的取樣點(diǎn)（水源、每個(gè)關(guān)鍵處理步驟后，貯罐和回水點(diǎn)）至少進(jìn)行天的理化分析測(cè)試微生物測(cè)試：在規(guī)定的取樣點(diǎn)（水源、每個(gè)關(guān)鍵處理步驟后，貯罐和回水點(diǎn)）至少進(jìn)行周的微生物測(cè)試運(yùn)行參數(shù)的記錄：有文件系統(tǒng)記錄運(yùn)行的所有運(yùn)行參數(shù)（如：溫度、壓力和流速）在既定的范圍內(nèi)如計(jì)劃進(jìn)行定期消毒，應(yīng)對(duì)此消毒進(jìn)行測(cè)試。測(cè)試應(yīng)限于對(duì)運(yùn)行參數(shù)進(jìn)行評(píng)估，采用熱消毒時(shí)，應(yīng)有文件證明貯藏和輸送過程中在需要的時(shí)間期限內(nèi)，溫度保持在一定的范圍,29,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的性能確認(rèn)（）性能確認(rèn)的階段長(zhǎng)期控制測(cè)試：年在該階段開始前，應(yīng)完成短期階段的測(cè)試（如完成中期報(bào)告）在短期階段完成時(shí)，應(yīng)確定長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)程序在該長(zhǎng)期測(cè)試的一年中，應(yīng)監(jiān)測(cè)所有的理化、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素，在季節(jié)性變化時(shí)，可能需要增加監(jiān)測(cè)的頻率，特別是水源的質(zhì)量會(huì)發(fā)生季節(jié)性變化時(shí)在此階段完成后，應(yīng)對(duì)監(jiān)測(cè)頻率和限度（警戒限和行動(dòng)限）進(jìn)行評(píng)估，并修訂為日常的監(jiān)測(cè)程序,30,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的再確認(rèn)（）為了維護(hù)或恢復(fù)水系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)，有必要進(jìn)行再確認(rèn)。在下列情況下應(yīng)進(jìn)行水系統(tǒng)的再確認(rèn)：技術(shù)的變更會(huì)影響關(guān)鍵參數(shù)時(shí)對(duì)系統(tǒng)的維修對(duì)系統(tǒng)的功能有影響，從而影響水的質(zhì)量時(shí)使用的工藝或原料發(fā)生變更，會(huì)對(duì)水的質(zhì)量有影響時(shí)有質(zhì)量問題出現(xiàn)或出現(xiàn)的質(zhì)量趨勢(shì)造成對(duì)水系統(tǒng)的驗(yàn)證狀態(tài)有疑問時(shí)固定的再驗(yàn)證周期：注射用水：每年純化水：每年,31,水系統(tǒng)的確認(rèn)（）,水系統(tǒng)的再確認(rèn)（）與最初的確認(rèn)相比，再確認(rèn)的程度可降低：安裝確認(rèn)：包括對(duì)系統(tǒng)的任何改變的記錄和對(duì)文件是否保持最新狀態(tài)的記錄校準(zhǔn)：證實(shí)已按規(guī)定進(jìn)行了計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)，計(jì)量?jī)x器的目錄是最新的，同時(shí)對(duì)校準(zhǔn)周期進(jìn)行評(píng)估清潔：如果系統(tǒng)的改變會(huì)引入物質(zhì)殘留，則需對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行清潔運(yùn)行確認(rèn)：必須進(jìn)行關(guān)鍵功能試驗(yàn)的測(cè)試，可以采用正常生產(chǎn)時(shí)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)性能確認(rèn)：為了確認(rèn)系統(tǒng)的性能，可考慮進(jìn)行理化、微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素的測(cè)試維護(hù)程序的回顧：證實(shí)已按規(guī)定進(jìn)行了維護(hù)，所采用的維護(hù)程序可維持水系統(tǒng)的運(yùn)行狀態(tài)工作日志：證實(shí)在驗(yàn)證階段中，系統(tǒng)運(yùn)行正常，如有異常，應(yīng)對(duì)異常狀況進(jìn)行評(píng)估，并確認(rèn)該異常不影響水的質(zhì)量人員的培訓(xùn)：確認(rèn)所有相關(guān)人員都接受的培訓(xùn),32,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的確認(rèn)：包括對(duì)相應(yīng)的空氣凈化系統(tǒng)和緩沖間的確認(rèn)潔凈室確認(rèn)的適用范圍：包括潔凈區(qū)到的潔凈室的確認(rèn)接受標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)對(duì)潔凈室的要求制定項(xiàng)目：需確定需測(cè)試的項(xiàng)目狀態(tài)：根據(jù)潔凈級(jí)別的不同，可能需要在靜態(tài)和動(dòng)態(tài)兩種條件下進(jìn)行。如在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行，需規(guī)定潔凈室現(xiàn)場(chǎng)人員數(shù)量，并規(guī)定最差的工藝條件,33,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的確認(rèn)項(xiàng)目（）：調(diào)試：應(yīng)按照相關(guān)進(jìn)行調(diào)試，應(yīng)有文件記錄調(diào)試已成功完成校準(zhǔn)：應(yīng)按照相關(guān)進(jìn)行校驗(yàn)，校驗(yàn)應(yīng)包括下列內(nèi)容：哪些計(jì)量?jī)x器需進(jìn)行校準(zhǔn)需校準(zhǔn)的范圍校準(zhǔn)可接受的限度采用的校準(zhǔn)方法最初清潔：在最初的清潔中應(yīng)去除殘留物質(zhì)，如果必要，應(yīng)對(duì)房間進(jìn)行消毒。通常情況下有最初的清潔記錄、消毒記錄和清潔及消毒后的測(cè)試記錄即可功能測(cè)試：應(yīng)包括關(guān)鍵功能的測(cè)試,34,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的確認(rèn)項(xiàng)目（）：功能測(cè)試：應(yīng)包括如下關(guān)鍵功能的測(cè)試：壓差（與相鄰房間或室外大氣）：應(yīng)進(jìn)行天的測(cè)試氣流方向：氣流的測(cè)試，如采用發(fā)煙法測(cè)試氣流過濾器：至少對(duì)過濾器的質(zhì)量和完整性進(jìn)行目測(cè)，而對(duì)到級(jí)的高效過濾器經(jīng)檢查過濾器的完整性層流：在區(qū)或其它房間要求單向流（層流）的指定的區(qū)域，驗(yàn)證應(yīng)包括層流速度和層流狀態(tài)的測(cè)定換氣次數(shù)：到區(qū)，要進(jìn)行換氣次數(shù)的測(cè)定其它測(cè)試：根據(jù)潔凈室、空氣凈化系統(tǒng)、緩沖間及待生產(chǎn)產(chǎn)品的規(guī)格，也許要進(jìn)行如下測(cè)試：）溫度；）濕度；）照度；）除塵能力；）緩沖間各個(gè)門的互鎖功能,35,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的確認(rèn)項(xiàng)目（）：微生物試驗(yàn)：應(yīng)進(jìn)行天的測(cè)試。取樣點(diǎn)的位置和數(shù)量應(yīng)反映房間的使用情況和準(zhǔn)確表明關(guān)鍵區(qū)域的情況。取樣方法應(yīng)包括主動(dòng)取樣（如：微生物取樣器或取樣器）、被動(dòng)取樣（如：沉降碟）。如果需要，還有對(duì)表面的取樣塵埃粒子數(shù)測(cè)試：應(yīng)進(jìn)行天的測(cè)試。取樣點(diǎn)的位置和數(shù)目應(yīng)反映房間的使用情況和準(zhǔn)確表明關(guān)鍵區(qū)域的情況。確認(rèn)文件的構(gòu)成：計(jì)量?jī)x器的校準(zhǔn)包括在校準(zhǔn)計(jì)劃中維護(hù)和檢查包括在總的維護(hù)和檢查程序中已有書面的，包括操作、清潔和維護(hù)的現(xiàn)場(chǎng)有工作日志人員已接受培訓(xùn),36,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的監(jiān)測(cè)程序：確認(rèn)完成后，應(yīng)建立日常的監(jiān)測(cè)程序，并執(zhí)行,37,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的再確認(rèn)（）：為了維持或恢復(fù)已經(jīng)驗(yàn)證的狀態(tài)，在下列情況下，要進(jìn)行再確認(rèn)當(dāng)系統(tǒng)的變更或?qū)ο到y(tǒng)的維修可能會(huì)對(duì)空氣的質(zhì)量有影響時(shí)系統(tǒng)長(zhǎng)期關(guān)閉根據(jù)分析測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證的狀態(tài)發(fā)生疑問再確認(rèn)的周期：到：每年到：每年：每年日常監(jiān)測(cè)結(jié)果的年度回顧報(bào)告可視為再確認(rèn)。如果要求附加測(cè)試如氣流和層流監(jiān)測(cè)，單獨(dú)的年度回顧不能滿足要求時(shí)，應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn),38,潔凈室的確認(rèn)（）,潔凈室的再確認(rèn)（）：再確認(rèn)的測(cè)試項(xiàng)目：再確認(rèn)的內(nèi)容通常少于最初的確認(rèn)內(nèi)容。典型的再確認(rèn)內(nèi)容：文件：證實(shí)相關(guān)的文件（如：取樣計(jì)劃布局圖和管道儀器圖）是正確的校準(zhǔn)：證實(shí)計(jì)量?jī)x器已經(jīng)按照規(guī)定校準(zhǔn)，需校準(zhǔn)的計(jì)量?jī)x器目錄是最新的，并包括對(duì)校準(zhǔn)頻率的評(píng)估最初清潔：如果變更引入殘留物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行最初的清潔功能測(cè)試：應(yīng)對(duì)關(guān)鍵功能性試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試，如果可能，可以采用正常操作的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，如溫度、濕度和日常監(jiān)測(cè)的壓差數(shù)據(jù)微生物測(cè)試：取樣的數(shù)目可少于最初確認(rèn)的數(shù)目，如果可能，可以采用來自正常監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)塵埃粒子數(shù)的測(cè)試：取樣的數(shù)目可少于最初確認(rèn)的數(shù)目，如果可能，可以采用來自正常監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù),39,潔凈室的確認(rèn)（）,回顧內(nèi)容：維護(hù)程序的回顧：證實(shí)已按規(guī)定進(jìn)行了維護(hù)，所采用的維護(hù)程序可維持潔凈室的運(yùn)行狀態(tài)工作日志：證實(shí)在驗(yàn)證階段中，系統(tǒng)運(yùn)行正常，如有異常，應(yīng)對(duì)異常狀況進(jìn)行評(píng)估，并確認(rèn)該異常不影響潔凈室的質(zhì)量歷史數(shù)據(jù)：日常監(jiān)測(cè)結(jié)果（壓差、溫度、濕度、微生物、塵埃粒子數(shù)等）人員的培訓(xùn)：確認(rèn)所有相關(guān)人員都接受了培訓(xùn),40,設(shè)施的再確認(rèn)（1）,壓縮空氣當(dāng)系統(tǒng)變更或維修時(shí)會(huì)對(duì)制備或分配的物料的質(zhì)量有影響根據(jù)測(cè)試結(jié)果，對(duì)驗(yàn)證過的狀態(tài)有疑問再驗(yàn)證周期如下：供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料與產(chǎn)品有接觸或供應(yīng)物料的系統(tǒng)或供應(yīng)的物料接觸與產(chǎn)品接觸的表面每5年進(jìn)行一次再驗(yàn)證如果日常監(jiān)測(cè)結(jié)果符合要求，年度數(shù)據(jù)回顧可用于再驗(yàn)證其他供應(yīng)和處理系統(tǒng)無要求,41,設(shè)施的再確認(rèn)（2）,生產(chǎn)設(shè)備每3年至5年實(shí)驗(yàn)室儀器、設(shè)備周期性校準(zhǔn)及儀器功能測(cè)試：每112月濕熱、干熱滅菌鍋：每年其他儀器、設(shè)備：每5年,42,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,一般要求：應(yīng)根據(jù)批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證組制定驗(yàn)證測(cè)試項(xiàng)目，必須制定每個(gè)產(chǎn)品具體的測(cè)試項(xiàng)目，如進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，注意影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)之處，必須以科學(xué)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)驗(yàn)證方案，以證明制劑產(chǎn)品和工藝的始終如一。工藝流程應(yīng)包括在驗(yàn)證方案中。在開始工藝驗(yàn)證之前，應(yīng)完成在藥品生產(chǎn)及分析測(cè)試中適用的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備和儀器的驗(yàn)證相關(guān)測(cè)試方法的驗(yàn)證必須在工藝驗(yàn)證之前完成。,43,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（1）：原輔料和產(chǎn)品處方工藝參數(shù)產(chǎn)品分析測(cè)試，包括常規(guī)分析測(cè)試和附加的驗(yàn)證分析測(cè)試穩(wěn)定性測(cè)試，包括加速穩(wěn)定性測(cè)試、長(zhǎng)期確認(rèn)穩(wěn)定性測(cè)試或跟蹤穩(wěn)定性測(cè)試同以往工藝的比較取樣計(jì)劃設(shè)備,44,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：原輔料和產(chǎn)品處方所有的起始物料要包括在工藝驗(yàn)證中。一般的情況下，在工藝驗(yàn)證過程中應(yīng)使用不同批次的關(guān)鍵物料（關(guān)鍵物料：活性成份和輔料）；關(guān)鍵物料：活性成份總是關(guān)鍵的起始原料不同批次起始原料的差異會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不利的影響不同批次起始物料的差異會(huì)對(duì)生產(chǎn)工藝產(chǎn)生不利的影響起始物料是形成產(chǎn)品顯著特性的基礎(chǔ)工藝參數(shù)及工藝過程控制原則：對(duì)工藝過程關(guān)鍵步驟和對(duì)工藝的重大變化要進(jìn)行驗(yàn)證,45,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：關(guān)鍵工藝參數(shù)：該參數(shù)的變化會(huì)引起產(chǎn)品在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格內(nèi)的質(zhì)量變化該參數(shù)的變化會(huì)影響產(chǎn)品的工藝，如：產(chǎn)品收率，工藝重現(xiàn)性和工藝的時(shí)間等驗(yàn)證還可包括其它適當(dāng)?shù)膮?shù)和中間過程控制,46,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：驗(yàn)證項(xiàng)目：一般需要驗(yàn)證的項(xiàng)目：工藝時(shí)間（如混合、干燥、灌裝、噴液、包衣、溶解和保持時(shí)間工藝溫度（如混合、溶解、過濾、干燥和包衣）工藝速度（如混合速度、壓片速度、在線速度、噴液速度、加熱或冷卻速度）工藝壓力收率（應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)墓に囯A段收率）微生物負(fù)荷（可考慮微生物監(jiān)測(cè)）,47,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：有關(guān)技術(shù)參數(shù)和工藝過程控制的推薦參數(shù)混合（固體）：混合均勻性混合（半固體）：均勻性、均化性、粒徑和粒徑分布、顆粒凝結(jié)、再懸浮性、剪切強(qiáng)度、剪切粘度壓片：片重、硬度、厚度、含量均勻度、溶出度、崩解度、外觀包衣：溶出度、崩解度、片重、厚度和外觀灌裝”均勻度、灌裝量重現(xiàn)性產(chǎn)品分析測(cè)試在工藝驗(yàn)證過程中，必須對(duì)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的涉及藥品質(zhì)量的每個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行測(cè)試。同時(shí)，至少必須測(cè)試所有驗(yàn)證批（前瞻性驗(yàn)證和同步驗(yàn)證）的產(chǎn)品的微生物負(fù)荷,48,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：附加的穩(wěn)定性研究應(yīng)對(duì)所有驗(yàn)證批進(jìn)行評(píng)估，以規(guī)定是否需要增加確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn)、跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)或加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。通常驗(yàn)證報(bào)告中不需要包括確認(rèn)穩(wěn)定性試驗(yàn)和跟蹤穩(wěn)定性試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果。與以前工藝的比較對(duì)于第一次驗(yàn)證，應(yīng)將最終產(chǎn)品質(zhì)量與用于藥品注冊(cè)申請(qǐng)關(guān)鍵研究中的產(chǎn)品批的最終產(chǎn)品質(zhì)量向比較。對(duì)于改變工藝的再驗(yàn)證，應(yīng)將最終產(chǎn)品質(zhì)量與以前已驗(yàn)證的批產(chǎn)品質(zhì)量做比較,49,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,驗(yàn)證項(xiàng)目（）：取樣計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)包括在驗(yàn)證運(yùn)行中的所有取樣計(jì)劃（包括取樣時(shí)間、取樣位置和取樣數(shù)量）。設(shè)備驗(yàn)證應(yīng)包括設(shè)備目錄（包括生產(chǎn)、測(cè)定、監(jiān)測(cè)和記錄儀）及其校準(zhǔn)或驗(yàn)證狀態(tài),50,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,工藝再驗(yàn)證（）：為了維持或恢復(fù)工藝驗(yàn)證狀態(tài)，應(yīng)在下列情況下進(jìn)行再驗(yàn)證技術(shù)變更有關(guān)工藝變更包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更有關(guān)工藝設(shè)備變更引進(jìn)新設(shè)備分析方法或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始物料的變根，包括供應(yīng)商的變更重復(fù)出現(xiàn)的產(chǎn)品質(zhì)量問題，導(dǎo)致對(duì)驗(yàn)證的狀態(tài)的懷疑周期性再驗(yàn)證,51,非無菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證（）,工藝再驗(yàn)證（2）：下列情況下定期的產(chǎn)品質(zhì)量回顧和控制回顧可視為對(duì)工藝的再驗(yàn)證：工藝無變更技術(shù)無變更影響產(chǎn)品質(zhì)量的起始物料無變更無重復(fù)的產(chǎn)品質(zhì)量問題至少每年對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，并有文件記錄,52,清潔驗(yàn)證（）,清潔的重要要求通常，設(shè)備用完后應(yīng)馬上清潔如果用水做清潔，清潔后應(yīng)無殘留的水無論在哪貯存，設(shè)備在貯存前應(yīng)干燥直接接觸產(chǎn)品的表面的清潔必須認(rèn)真按照已建立的并經(jīng)過驗(yàn)證的操作方法進(jìn)行清潔，特別是手工清潔一定嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的清潔程序操作者應(yīng)接受必要的培訓(xùn)，以確保清潔過程差異最小清潔程序，根據(jù)如下情況而有所不同：變更產(chǎn)品（不同的藥品）配方變更（活性成分不變，輔料不同）劑量變更（活性成份和非活性成分不變，但數(shù)量變更）同一產(chǎn)品不同批號(hào)間的清潔設(shè)備安裝、設(shè)備維護(hù)、維修前后的清潔容器和其它設(shè)備搬離和一如指定生產(chǎn)區(qū)域的清潔由于清潔能力可能發(fā)生變更，為了避免交叉污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備最后一次使用后與清潔之前的最大間隔時(shí)間由于微生物的因素，為了防治再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時(shí)間,53,清潔驗(yàn)證（）,參考產(chǎn)品：從經(jīng)驗(yàn)知，在所有需采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難清潔的產(chǎn)品將被指定為參考產(chǎn)品。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的每以設(shè)備類型或設(shè)備組應(yīng)指定一種參考產(chǎn)品如果設(shè)備或設(shè)備組是通過在線清潔，那么，對(duì)每個(gè)不同的清潔程序應(yīng)指定特定的參考產(chǎn)品設(shè)備類型：同一設(shè)計(jì)的所有設(shè)備將作為一個(gè)設(shè)備類型設(shè)備組：有相似設(shè)計(jì)的、用于同一加工程序（如壓片、粉碎等）的設(shè)備將作為一個(gè)設(shè)備組產(chǎn)品的選擇：所有采用同一清潔程序的產(chǎn)品、活性成份都將在清潔驗(yàn)證中測(cè)試。如果含有相同的活性成份的多種產(chǎn)品用相同的設(shè)備生產(chǎn)，那么，將選擇處方中活性成份含量最高的產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證新產(chǎn)品：如果可能，新產(chǎn)品的清潔驗(yàn)證應(yīng)與工藝驗(yàn)證一起進(jìn)行，而且如果可行，可以依據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)贗品的生產(chǎn)或其它工廠的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行,54,清潔驗(yàn)證（）,清潔驗(yàn)證通則清潔驗(yàn)證是始終如一地生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個(gè)基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始前設(shè)備表面的清潔符合要求。對(duì)以驗(yàn)證過的清潔程序的變更要進(jìn)行控制。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗(yàn)證。在如下情況下，需要驗(yàn)證于產(chǎn)品直接接觸的表面的清潔程序，而驗(yàn)證范圍也可能不同：）產(chǎn)品變更；）處方變更；）劑量變更在如下情況下，清潔程序需要重新被評(píng)估在同一產(chǎn)品不同批次之間在安裝、維護(hù)和設(shè)備修理前后,55,清潔驗(yàn)證（）,驗(yàn)證循環(huán)數(shù)活性成份的化學(xué)分析）參考產(chǎn)品：個(gè)循環(huán)）每一個(gè)附加的活性成份：個(gè)循環(huán)對(duì)于驗(yàn)證循環(huán)數(shù)的選擇應(yīng)保證一個(gè)設(shè)備組中的每一類型設(shè)備至少驗(yàn)證過一個(gè)循環(huán)僅與包衣片接觸的設(shè)備，可以僅通過對(duì)參考產(chǎn)品的一個(gè)驗(yàn)證循環(huán)進(jìn)行驗(yàn)證如果有多個(gè)清潔程序，例如對(duì)桶的清潔，那么要用參考產(chǎn)品對(duì)每一個(gè)清潔程序進(jìn)行驗(yàn)證,56,清潔驗(yàn)證（）,驗(yàn)證循環(huán)的優(yōu)先順序（）根據(jù)可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)參考產(chǎn)品進(jìn)行第一個(gè)循環(huán)的成功驗(yàn)證結(jié)論：對(duì)清潔程序的初步驗(yàn)證（）根據(jù)可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)參考產(chǎn)品進(jìn)行第二和第三個(gè)循環(huán)的成功驗(yàn)證結(jié)論：清潔程序已驗(yàn)證（）根據(jù)可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所有其它的活像成份進(jìn)行一個(gè)