基因表達調(diào)控與信號轉(zhuǎn)導的偶聯(lián)機制

基因表達與細胞信號轉(zhuǎn)導的偶聯(lián)機制CouplingofGeneExpressionandCellSignaling,signal,CouplingofGeneExpressionandCellSignaling,Cellsignal,第一節(jié),細胞信號轉(zhuǎn)導機制概述GeneralMechanismofCellSignalTransduction,多細胞生物適應環(huán)境、調(diào)節(jié)代謝離不開內(nèi)外環(huán)境與細胞、細胞與細胞之間的細胞通訊（cellcommunication），這是生物體存活、生長、分化，以及多細胞、多組織系統(tǒng)執(zhí)行正常功能的需要。這種針對內(nèi)外源信息所發(fā)生的細胞應答過程稱為信號轉(zhuǎn)導（signaltransduction）。,Signaling,信息轉(zhuǎn)導過程,信號分子在細胞內(nèi)的合成,信號分子從發(fā)出信號的細胞釋放,信號分子轉(zhuǎn)運至靶細胞,靶細胞上的特異性受體識別信號分子,靶細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路的啟動,靶細胞的代謝、功能或分化改變,信號分子的清除及靶細胞應答反應的終止,細胞信號轉(zhuǎn)導的基本路線,一、細胞外化學信號,生物體可感受任何物理、化學和生物學刺激信號，但最終通過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細胞可直接感受的化學信號（chemicalsignaling）。,(一）可溶性分子信號,化學信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式,多細胞生物與鄰近細胞或相對較遠距離的細胞之間的信息交流主要是由細胞分泌的可溶性化學物質(zhì)（蛋白質(zhì)或小分子有機化合物）完成的。它們作用于周圍的或相距較遠的同類或他類細胞（靶細胞），調(diào)節(jié)其功能。這種通訊方式稱為化學通訊。,根據(jù)體內(nèi)化學信號分子作用距離，可以將其分為三類：,作用距離最遠的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學信號，稱為激素；屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細胞因子，主要作用于周圍細胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。,化學信號的分類,（二）細胞表面分子也是重要的細胞外信號,細胞通過細胞膜表面的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細胞的膜表面分子特異性地識別和相互作用，達到功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊，也是一種細胞間直接通訊。,細胞與細胞直接相互作用也屬于細胞外信號。,屬于這一類通訊的有：相鄰細胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細胞與B淋巴細胞表面分子的相互作用等。,二、細胞經(jīng)由特異性受體接收細胞外信號,受體(receptor)是信息分子的接收分子，化學本質(zhì)是細胞表面或細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)分子。受體的作用：識別外源信號分子，即配體（ligand）；轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細胞應答。,受體與信號分子結(jié)合的特性,很強的特異性親和力極大可飽和性可逆性,配體-受體結(jié)合曲線,受體既可以位于細胞膜也可以位于細胞內(nèi),受體按照其在細胞內(nèi)的位置分為：,細胞表面受體細胞內(nèi)受體,接收的是不能進入細胞的水溶性化學信號分子和其他細胞表面的信號分子，如生長因子、細胞因子、水溶性激素分子、黏附分子等。,受體在膜表面的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。,接收的信號是可以直接通過脂雙層胞膜進入細胞的脂溶性化學信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。,細胞膜表面受體主要有三大類,離子通道型膜受體（ligand-gatedreceptorchannel）G-蛋白偶聯(lián)的七跨膜受體（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）酶依賴的單跨膜受體（enzyme-linkedreceptor）,三、信號分子結(jié)構(gòu)、含量和分布變化是信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡工作的基礎,膜受體介導的信號向細胞內(nèi)，尤其是細胞核的轉(zhuǎn)導過程需要多種分子參與，形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡系統(tǒng)。構(gòu)成這一網(wǎng)絡系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子（信號轉(zhuǎn)導分子，signaltransducer）和小分子活性物質(zhì)（第二信使，secondmessenger）。,在細胞中，各種信號轉(zhuǎn)導分子相互識別、相互作用將信號進行轉(zhuǎn)換和傳遞，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導通路（signaltransductionpathway）。不同的信號轉(zhuǎn)導通路之間發(fā)生交叉調(diào)控（crosstalking），形成復雜的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡（signaltransductionnetwork）系統(tǒng)。,細胞間信息物質(zhì)(第一信使),細胞內(nèi)信息物質(zhì),膜受體,信號轉(zhuǎn)導分子,改變細胞內(nèi)各種信號分子的構(gòu)象改變信號分子的細胞定位促進信號分子復合物的形成或解聚改變小分子信使的濃度或分布,細胞轉(zhuǎn)導信號的基本方式：,第二節(jié),細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導相關分子IntracellularSignalMolecules,一、第二信使?jié)舛群头植甲兓侵匾男盘栟D(zhuǎn)導方式,細胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會受到膜受體信號轉(zhuǎn)導通路中的信號轉(zhuǎn)導分子的調(diào)節(jié)。,(一）環(huán)核苷酸是重要的細胞內(nèi)第二信使,目前已知的細胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。,1核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和cGMP生成,（adenylatecyclase，AC）,（guanylatecyclase，GC）,2細胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶,細胞內(nèi)有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),蛋白激酶A是cAMP的靶分子,cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。,PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。,3環(huán)核苷酸在細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性,cAMP-dependentproteinkinase，PKA,蛋白激酶A,R,R,R：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基,cAMP,PKA底物舉例,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。,4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子,一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。,視桿細胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道,嗅覺細胞核苷酸-門控鈣通道,磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成,（二）脂類也可作為胞內(nèi)第二信使,磷脂酶C催化DAG和IP3的生成,PIP2,甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）,PLC,磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）,磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇,磷脂酰肌醇激酶類（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇磷酸化。,（phosphatidylinositol，PI）,2脂類第二信使作用于相應的靶蛋白分子,IP3的靶分子是鈣離子通道,IP3為水溶性，生成后從細胞質(zhì)膜擴散至細胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。,DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C,蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細胞的各項生理活動。,PIP3的靶分子是蛋白激酶B,蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，其激酶活性區(qū)序列與PKA（68）和PKC（73）高度同源。由于PKB分子又與T細胞淋巴瘤中的逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因v-akt編碼的蛋白Akt同源，又被稱為Akt。,PKB/Akt在體內(nèi)參與許多重要生理過程：,參與胰島素促進糖類由血液轉(zhuǎn)入細胞、糖原合成及蛋白質(zhì)合成過程。PKB還參與多種生長因子如PDGF、EGF、NGF等信號的轉(zhuǎn)導。在細胞外基質(zhì)與細胞相互作用的信號轉(zhuǎn)導過程中，PKB亦是關鍵信號分子。,（三）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導有關的酶類,1鈣離子在細胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征,細胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；細胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎濃度只有0.010.1mol/L）。,導致胞液游離Ca2+濃度升高的反應有兩種：,一是細胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。,胞液Ca2+可以再經(jīng)由細胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。,2鈣離子的信號功能主要是通過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn),鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細胞內(nèi)Ca2+的受體。,乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等,胞液Ca2+濃度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。,（四）NO的信使功能與cGMP相關,NO合酶介導NO生成,NO合酶,胍氨酸,精氨酸,NO,三種形式的NO合酶（nitricoxidesynthase，NOS）,組成型NOS(cNOS)可誘導型NOS（iNOS）,NOS,NOS,NOS,NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。,除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。,小分子細胞內(nèi)信使的特點,在完整細胞中，該分子的濃度或分布在外源信號的作用下發(fā)生迅速改變；可作為別位效應劑作用于靶分子；不應位于能量代謝途徑的中心。,二、蛋白質(zhì)作為細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導分子,蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導分子轉(zhuǎn)換和傳遞信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。,引起信號轉(zhuǎn)導分子發(fā)生構(gòu)象變化的因素有3種：,化學修飾改變蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；,小分子信使作為別位效應劑引起靶分子構(gòu)象變化，如cAMP激活PKA；,蛋白質(zhì)相互作用可導致信號轉(zhuǎn)導分子構(gòu)象變化。,增強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴露出潛在的亞細胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位（translocation）至細胞膜或細胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。,構(gòu)象變化主要引起3種效應：,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關分子,蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導分子活性的最主要方式。磷酸化修飾可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化是否有利于酶的作用。,1.蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關,酶的磷酸化與脫磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。,蛋白激酶的分類,細胞內(nèi)許多重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶是細胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子。這些蛋白激酶被活化后可以直接或間接地作用于細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是連接細胞信號轉(zhuǎn)導與基因表達調(diào)控的重要開關,蛋白絲/蘇氨酸激酶是細胞內(nèi)小分子第二信使的靶蛋白分子,MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心,絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接收膜受體轉(zhuǎn)換與傳遞的信號并將其帶入細胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳遞途徑中均具有關鍵性作用。,MAPK的磷酸化與活化示意圖,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,蛋白激酶的逐級磷酸化是細胞信號通路的重要特征,MAPK的逐級磷酸化是將膜受體接受的信號轉(zhuǎn)導至核內(nèi)基因表達控制的重要環(huán)節(jié)，是細胞生長、分化和應激反應的共同信號通路,MAPK作用機制：被激活后轉(zhuǎn)移至細胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細胞內(nèi)基因表達的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。,ERK、JNK/SAPK、p38的級聯(lián)激活過程：,ASK1凋亡信號調(diào)節(jié)激酶,MKK3/MKK6,P38,部分MAPK底物舉例,MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。,蛋白酪氨酸激酶,蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。,受體型PTK：胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域；非受體型PTK：主要作用是作為受體和效應分子之間的信號轉(zhuǎn)導分子；核內(nèi)PTK：細胞核內(nèi)存在的PTK。,生長因子類受體屬于PTK,部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖,Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族屬于非受體型PTK,非受體型PTK的結(jié)構(gòu),細胞核內(nèi)也存在著PTK，這對于信號在核內(nèi)的傳遞有重要意義。重要的核內(nèi)PTK有Abl和Wee。細胞核內(nèi)PTK參與轉(zhuǎn)錄過程和細胞周期的調(diào)節(jié)。,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號,蛋白質(zhì)磷酸（酯）酶(phosphatidase)催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。,蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號,根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類,蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基,（二）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關,鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導分子，在各種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中轉(zhuǎn)導信號給不同的效應蛋白。G蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時為活化形式，作用于下游分子使相應信號途徑開放；當結(jié)合的GTP水解為GDP時則回到非活化狀態(tài)，使信號途徑關閉。,G蛋白主要有兩大類：,異源三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）,G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細胞功能。,異源三聚體G蛋白直接介導受體信號轉(zhuǎn)換,Ras超家族成員是重要的信號轉(zhuǎn)導分子,低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑中亦具有開關作用。Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras家族，因為它們均由一個GTP酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，故又稱Ras樣GTP酶。,在細胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：,（三）蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域介導信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用,信號轉(zhuǎn)導分子在活細胞內(nèi)接收和轉(zhuǎn)導信號的過程是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導復合物（signalingcomplex）完成的。,信號轉(zhuǎn)導復合物作用：,保證了信號轉(zhuǎn)導的特異性和精確性，增加了調(diào)控的層次，從而增加了維持機體穩(wěn)態(tài)平衡的機會。,信號轉(zhuǎn)導通路形成要求信號轉(zhuǎn)導分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號轉(zhuǎn)導分子中存在的一些特殊結(jié)構(gòu)域介導的。這些結(jié)構(gòu)域被稱為蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。,信號轉(zhuǎn)導分子中的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用,蛋白激酶,Btk,PH,TH,SH3,SH2,催化區(qū),銜接蛋白,Grb2,SH3,SH2,SH3,轉(zhuǎn)錄因子,stat,DNA結(jié)合區(qū),SH2,TA,細胞骨架蛋白,tensin,/,SH2,PTB,蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體,銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡,銜接頭蛋白（adaptorprotein）是信號轉(zhuǎn)導通路中不同信號轉(zhuǎn)導分子的接頭，連接上游信號轉(zhuǎn)導分子與下游信號轉(zhuǎn)導分子。發(fā)揮作用的結(jié)構(gòu)基礎：蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導復合物，即引導信號轉(zhuǎn)導分子到達并形成相應的信號轉(zhuǎn)導復合物。大部分銜接蛋白的結(jié)構(gòu)中只有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域，除此以外幾乎不含有其他的序列。,銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導分子,銜接蛋白Nck結(jié)構(gòu)與相互作用分子示意圖,SH2,C,N,SH3,SH3,SH3,HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1,SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc,CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIK,IRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-Cbl,Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68,支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導,支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導通路中的轉(zhuǎn)導分子。信號轉(zhuǎn)導分子組織在支架蛋白上的意義：,保證相關信號轉(zhuǎn)導分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導通路發(fā)生交叉反應，以維持信號轉(zhuǎn)導通路的特異性；支架蛋白可以增強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導分子的活性；增加調(diào)控復雜性和多樣性。,第二節(jié),控制基因表達的細胞信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡SignalTransductionNetworkControllingGeneExpression,一、細胞通過改變基因表達狀態(tài)適應細胞內(nèi)外環(huán)境,基因表達譜的改變是細胞信號轉(zhuǎn)導的最重要效應之一,無論是可溶性的細胞間化學信號，還是位于相鄰細胞的膜表面化學信號都需要經(jīng)由受體進行信號的傳遞，而這些傳遞的許多中間環(huán)節(jié)和終點效應都涉及到基因表達的調(diào)節(jié)控制,二、細胞內(nèi)存在復雜的控制基因表達的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡,（二）信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達,（一）信號轉(zhuǎn)導通路在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控基因表達,DNA調(diào)節(jié)序列的修飾、染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)狀態(tài)、各種轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄輔因子,影響mRNA穩(wěn)定性和翻譯速度的各種RNA結(jié)合蛋白、miRNA、參加蛋白質(zhì)生物合成全過程的多種蛋白分子及其復合體,接受細胞信號誘導的轉(zhuǎn)錄因子分類,細胞內(nèi)眾多的組織特異性或可調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子接受受體傳遞的信號，依據(jù)細胞分工和功能的需求實現(xiàn)基因表達的時空特異性,影響轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子p300的信號通路,（三）細胞內(nèi)有幾種（形式）連接信號轉(zhuǎn)導通路與基因表達的重要開關,1.可逆磷酸化是連接細胞信號轉(zhuǎn)導與基因表達調(diào)控的重要開關,2.G蛋白/小G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號通路的開關,（四）生物大分子相互作用是信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡控制基因表達的物質(zhì)基礎,第三節(jié),核受體介導的基因表達調(diào)控信號轉(zhuǎn)導NuclearReceptorMediated-GeneExpressionControlSignaling,細胞內(nèi)的受體蛋白有的位于細胞核內(nèi)，有的位于細胞質(zhì)中，但是大多為DNA結(jié)合蛋白，具有轉(zhuǎn)錄因子活性，直接調(diào)節(jié)細胞的基因表達，因此被稱為核受體（nuclearreceptors，NR）,一、核受體超家族大多具有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)構(gòu),核受體的基本結(jié)構(gòu),二、配體類型或結(jié)構(gòu)域是核受體超家族分類的依據(jù),三、核受體作為轉(zhuǎn)錄因子直接調(diào)節(jié)靶基因的表達,第四節(jié),膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路與基因表達調(diào)控GeneExpressionLinkedtoMembraneReceptorMediated-SignalTransduction,一、膜受體介導的信號轉(zhuǎn)導途徑與基因表達調(diào)節(jié)偶聯(lián),細胞膜受體依據(jù)結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導機制的差異可以分為3種類型：,離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體,三種膜受體的特點,在三類膜受體中，除離子通道型受體外，G蛋白偶聯(lián)受體和單跨膜的酶相關受體所傳遞的信號通路都直接有基因表達調(diào)節(jié)分子作為傳遞通路中的效應分子，相關的信號轉(zhuǎn)換引起基因表達譜的改變，實現(xiàn)細胞間信號對細胞功能的調(diào)節(jié),（一）G蛋白偶聯(lián)型受體信號通路與基因表達調(diào)控的偶聯(lián),G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細胞內(nèi)部分總是與異源三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導的第一步反應都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用,G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又稱七次跨膜螺旋受體/蛇型受體(serpentinereceptor),G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚?；?。,受體與配體結(jié)合后引起跨膜區(qū)螺旋發(fā)生重排從而改變細胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)與羧基末端的構(gòu)象，暴露出G蛋白識別位點,G蛋白(guanylatebindingprotein),是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細胞膜胞液面的外周蛋白，由、三個亞基組成。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型,G蛋白循環(huán),R,H,AC,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,GTP,哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應,此類受體的信息傳遞可歸納為,胰高血糖素受體通過AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導信號,血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC通路介導信號轉(zhuǎn)導,血管緊張素II（AngiotensinII）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應。,ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）ARB（血管緊張素受體拮抗劑）,（二）單跨膜（酶偶聯(lián)）受體介導信號的終效應分子許多是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體種類繁多，但是以具有PTK活性和與PTK偶聯(lián)的受體居多。,受體型蛋白酪氨酸激酶（receptorstyrosinekinases，RTKs）蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體（tyrosinekinase-coupledreceptors，TKCRs）受體型蛋白酪氨酸磷酸酶（receptorstyrosinephosphatases，RTPs）受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶（receptorsserine/threoninekinase，RSTK）受體型鳥苷酸環(huán)化酶（receptorsguanylatecyclases，RGCs）,常見的酶偶聯(lián)受體,二、幾種典型的信號轉(zhuǎn)導通路與基因表達調(diào)控偶聯(lián),1、酪氨酸激酶受體（RTK）,EGFR介導的Ras-MAPK信號途徑與基因表達調(diào)控偶聯(lián),表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個典型的受體型PTKRasMAPK途徑是EGFR的主要信號通路之一,EGFR介導的Ras-MAPK信號途徑與基因表達調(diào)控,EGFR介導的信號轉(zhuǎn)導過程,細胞外信號EGF、PDGF等,具PTK活性的受體,Ras-GTP,細胞膜,二聚化,配體RPTK二聚化SH2-Grb2-SH3Pro-SosRasRaf（MAPKKK）MEK(MAPKK)ERK(MAPK)進入細胞核轉(zhuǎn)錄因子基因表達。,2、絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（RTK）,轉(zhuǎn)化生長因子（transformgrowthfactor,TGF）受體,受體活化后通過信號分子Smad介導的途徑調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，影響細胞的分化。細胞內(nèi)有數(shù)種Smad存在，參與TGF家族不同成員（如骨形成蛋白等）的信號轉(zhuǎn)導。,3、蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體(TKCRs),JAK-STAT通路轉(zhuǎn)導白細胞介素受體信號,干擾素受體介導的信號轉(zhuǎn)導通路與基因表達調(diào)控,腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等所介導的主要信號轉(zhuǎn)導通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路,細胞信號轉(zhuǎn)導過程的特點和規(guī)律,對于外源信息的反應信號的發(fā)生和終止十分迅速；信號轉(zhuǎn)導過程是多級酶反