《有機合成的設(shè)計》PPT課件

第六章有機合成的設(shè)計,本章主要內(nèi)容,前言逆合成分析的常用符號和術(shù)語切斷與合成子有機合成設(shè)計中的策略合成路線的優(yōu)選有機合成設(shè)計示例,6.1前言,有機合成利用化學反應(yīng)從簡單化合物制取復雜分子的全過程。有機合成設(shè)計根據(jù)目標分子的結(jié)構(gòu)特點，選擇適當?shù)脑?，適當?shù)姆磻?yīng)組合成的較為合理的合成路線。,1828ADWohlerdiscoversammoniumcyanatecanbeconvertedintourea.,合成設(shè)計是有機合成的方法論,1）合成設(shè)計是對已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合；2）合成設(shè)計是創(chuàng)造性的工作，是培養(yǎng)學生創(chuàng)造性的必經(jīng)途徑；3）合成設(shè)計是綜合能力的體現(xiàn)。,有機合成設(shè)計的思考方法,由原料決定有機合成的策略,起始原料反應(yīng)目標分子在農(nóng)藥、藥物等的研究工作中，需要制備一系列的同系物或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合物和有效基本結(jié)構(gòu)。,百浪多息（Prontosil）,Thelogicofchemicalsynthesis,1990年,EJ.Corey,創(chuàng)建了一種獨特的有機合成理論逆合成分分析理論,反向合成分析,目標分子反應(yīng)起始原料,1990年諾貝爾化學獎獲得者科里(圖),大環(huán)結(jié)構(gòu)，如紅霉素大環(huán)內(nèi)酯；雜環(huán)結(jié)構(gòu)，如翼萼藤堿；倍半萜類化合物，如長葉烯；多環(huán)異戊二烯類化合物，如銀杏內(nèi)酯；前列腺素類化合物，如前列腺素E1；白三烯類化合物，如白三烯A等。科里不僅在有機合成研究方面顯示出他的天才，而且他還總結(jié)出重要理論。1967年他提出了具有嚴格邏輯性的“逆合成分析原理”，以及合成過程中的有關(guān)原則和方法。按照他的原理，使很多合成難度較大的有機化合物，得到較高的收率而獲得成功。科里還開創(chuàng)了運用計算機技術(shù)進行有機合成設(shè)計。按照他的原理，他和他的學生衛(wèi)普克編制了第一個計算機輔助有機合成路線設(shè)計程序(DCSS)。由此程序為基礎(chǔ)，還開發(fā)了許多新的程序。這實際上是使他的“逆合成分析原理”及有關(guān)原則、方法數(shù)字化。由于科里提出有機合成的“逆合成分析方法”并成功地合成50多種藥劑和百余種天然化合物，對有機合成有重大貢獻，而獲得1990年諾貝爾化學獎。,科里(EliasJamesCorey)，美國有機化學家，生于1928年7月12日，科里從20世紀50年代后期開始從事有機合成的研究工作，30多年來他和他的同事們共同合成了幾百個重要天然化合物。這些天然化合物的結(jié)構(gòu)都比較復雜，合成難度很大。他的合成工作主要包括：,6.2逆合成分析的常用符號和術(shù)語,一)切斷(DIS:Disconnection)成鍵的逆過程,一、切斷與合成子,1.兩個成鍵電子的均裂（二個電子平均分配給兩個碎片）,2.二個電子的異裂（即形成一個碳正離子和一個碳負離子）,二）合成子,C-C鍵的形成可以有兩種方式：,將切斷而得到的碎片稱為合成子，合成子可以是碳正離子、碳負離子或自由基。,三）電子接受體a合成子,1、鹵代烷和磺酸酯是最常用的烷基化電子接受體R+,2、a1合成子,羰基則作為經(jīng)典的a1合成子使用。O-硅烷基化的半硫縮醛物和甲酸的原酸酯是使用較少的a1合成子。,3、a2合成子,羰基化合物的鹵代以及烯類的鹵代或氧化可以得到a2試劑。,4、a3合成子,與吸電子基共軛的cC雙鍵的親電性，將使這類化合物成為有用的a3合成子。這就是重要的插烯烯原理。：無論什么時候，當極性官能團與CC雙鍵連接時，它們的活性總是通過雙鍵極性交替地傳遞。相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生物中也存在類似的極性交替?zhèn)鬟f的規(guī)律。,四）電子給予體（ElectronDoner）,1、烷基或d1合成子,2、d2合成子C-H鍵連到不包合取代基上，C-H被極化。,二、有關(guān)官能團方面的轉(zhuǎn)換,逆向官能團方面的轉(zhuǎn)換：在不改變目標分子基本碳鏈架構(gòu)的前提下改變官能團的性質(zhì)或位置，包括三種變化：,官能團轉(zhuǎn)換（FunctionalGroupInterconversionFGI）,將目標分子中的一種官能團逆向變化為另一種官能團，而具此官能團的化合物本身就是原料或制備較容易。,官能團的除去（FunctionalGroupRemovalFGR）,在目標分子中有選擇的除去一個或幾個官能團，使分子簡化，這是逆向分析常用的方法。,官能團的增加(FunctionalGroupAdditionalFGA),在目標分子的一適當位置增加一官能團稱為官能團增加。,例：,（1）,（2）,三、有關(guān)碳鏈部分的逆向分析,1.碳鏈的切斷（DisconnectionDIS）,選擇一合適位置，將目標分子的碳鏈切斷，把目標分子分割成兩個不同部分，稱為切斷。切斷是縮短化合物碳鏈長度，簡化其碳鏈結(jié)構(gòu)的主要手段。,2.碳鏈的連接(ConnectionCON),碳鏈的連接是將目標分子中的合成碳原子用新的碳碳鍵把它們連接起來，目的是尋找一易得的化合物。,3.碳鏈的重排(RearrangementREARR),把目標分子的碳鏈進行局部的重新組合，則為碳鏈的重排。,“合成等效劑”是指那些與自身(常因其太不穩(wěn)定)無法使用的合成子有著等同效力(功能)的試劑。例如，試劑C2H5MgX，就是C2H5合成子的合成等效劑?，F(xiàn)在很多人主張用Synthon代替“Syntheticequivalent”,四、合成等效試劑,合成等效試劑,等效試劑,6.3逆合成分析步驟及指南,一、逆合成分析步驟逆合成分析步驟包括以下三個基本步驟1）根據(jù)結(jié)構(gòu)特點對某一化學鍵進行切斷產(chǎn)生合成子2）找出對應(yīng)于合成子的試劑或合成等效試劑。3）按照逆合成分析寫出合成路線及各步的反應(yīng)條件,二、指導切斷的指南,合理的切斷：1）導向最大程度的簡化。2）導向具有合理反應(yīng)性的合成子，以便找到相應(yīng)的試劑和等效試劑。3）對應(yīng)于已知的合成反應(yīng)。4）導向更簡單，更易得的前體。,切斷技巧：1）從官能團處切斷，以利用特殊的反應(yīng)。2）利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷。3)利用碳雜鍵易于形成的特點進行切斷。4）在支鏈最多的碳原子處切斷。,A.導向更簡單，更易得的前體,例1：合成,逆合成分析1：繁瑣的切斷,逆合成分析2：,按照逆合成分析2的合成路線：,B.從官能團處切斷，以利用特殊的反應(yīng),例1,例2,C.利用分子內(nèi)在對稱性或潛在的對稱性切斷,D.從雜原子處斷裂,E.在支鏈最多處斷裂,合成路線1,合成路線2（用Reformatsky反應(yīng)制備a,b-不飽和酯）,三常見幾類化合物的逆向切斷技巧,1.烯、炔從雙鍵或叁鍵處切斷，相應(yīng)的等價劑考慮1witting反應(yīng),2醇脫水例：合成,例.2,例.2,2.氰醇，羥基酸，醛酸,3.鄰二醇（1）對稱鄰二醇（用羰基偶聯(lián)）,（2）不對稱二醇,4.,不飽和羰基化合物或羥基羰基化合物（通過羥醛縮合，安息香縮合）,1，3二羰基化合物（用碳負離子縮合反應(yīng)）,可否用,1，4二羰基化合物（鹵代酮（酯）與碳負離子縮合反應(yīng)）,7.1，5二羰基化合物,一般通過Michael反應(yīng)合成,7.5合成路線的優(yōu)選,一、基本原則一）最大成功率二）最經(jīng)濟的路線1.最大成功率的基本條件1）各部反應(yīng)可靠，產(chǎn)率高，操作簡單易行,植物激素Strigo合成,2比1操作簡單,2）中間體穩(wěn)定易分離反應(yīng)重現(xiàn)性好,3）先難后易，關(guān)鍵反應(yīng)越早越好關(guān)鍵反應(yīng)：1）轉(zhuǎn)化率低2）難分離3）有立體選擇性的反應(yīng),4）合成路線要優(yōu)先考慮匯集法,2.最經(jīng)濟的合成路線,1)原料價廉易得,5步,蒎烯,檸檬醛,4步,2）合成步驟少,步驟多，總產(chǎn)率下降，同時要增加設(shè)備3）設(shè)備簡單生產(chǎn)設(shè)備要考慮材料、加工和投資等問題，因此合成路線設(shè)計應(yīng)盡量選擇不需要特殊設(shè)備，不需要高壓，真空或復雜防護設(shè)備的路線