藥品生產(chǎn)管理新版GMP培訓

生產(chǎn)管理的一般要求,翟鐵偉,2010-04,2,提綱,生產(chǎn)管理的基本要求工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄生產(chǎn)和包裝操作防止污染和交叉污染,2010-04,3,一、生產(chǎn)管理的基本要求,對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認、執(zhí)行和控制。在生產(chǎn)管理中應設定關鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。,2010-04,4,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（一）工藝規(guī)程的文件化要求：1每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應當有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應當有各自的包裝操作要求。2工藝規(guī)程的制定應當以注冊批準的工藝為依據(jù)。,2010-04,5,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（一）工藝規(guī)程的文件化要求：3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準。4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應包括三個部分的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方生產(chǎn)操作要求包裝操作要求,2010-04,6,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1原版空白的批生產(chǎn)記錄應當經(jīng)生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量管理負責人審核和批準。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應當按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復制件。,2010-04,7,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2批生產(chǎn)記錄應當依據(jù)現(xiàn)行批準的工藝規(guī)程的相關內(nèi)容制定。記錄的設計應當避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應當標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。,2010-04,8,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點1確定檢查關鍵點的基本思路：,2010-04,9,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點2制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例,2010-04,2010-04,11,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關鍵工藝步驟，針對關鍵工藝步驟展開檢查。,關注關鍵屬性的風險管理方法,控制策略,處方和工藝,已有知識,EFPIAPATTG,2006,質(zhì)量屬性,2010-04,考慮患者風險,工序操作,EFPIAPATTG,2006,低,處方和工藝,控制策略,質(zhì)量屬性,2010-04,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（四）檢查過程應注重科學性工藝控制及采取的各種措施，注重科學性確保工藝穩(wěn)定，降低各種風險-控制-抑制-減少-消除,2010-04,2010-04,15,三、生產(chǎn)和包裝操作,1.審查工藝流程圖與關鍵控制點-典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖,2010-04,16,三、生產(chǎn)和包裝操作,1.審查工藝流程圖與關鍵控制點-典型的固體制劑質(zhì)量控制要點,口服固體制劑質(zhì)量控制要點,2010-04,2010-04,18,三、生產(chǎn)和包裝操作,2.關注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學性-舉例：中間控制檢查的取樣-壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣-密封性試驗樣品的取樣-舉例：包衣片，每批包三鍋-含量均勻度一致的標準：3，1.5？,2010-04,19,三、生產(chǎn)和包裝操作,3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應當至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。4.樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應當再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。,三、生產(chǎn)和包裝操作,5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應當進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。-黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司20090901批亞砷酸氯化鈉注射液,2010-04,四、防止污染和交叉污染,污染的分類：-物理的-化學的-生物或微生物的-對環(huán)境和人員的GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：,2010-04,第一百九十七條生產(chǎn)過程中應當盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制；（四）應當降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應當穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔；必要時，應當對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設備的進風應當有空氣過濾器，排風應當有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應當避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應當有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應當規(guī)定貯存期和貯存條件。,2010-04,企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。應注意企業(yè)是否根據(jù)風險級別選擇了不同方式。,2010-04,四、防止污染和交叉污染,四、防止污染和交叉污染,1.界定問題或疑問-哪些地方需要保護?-什么樣的保護是適當?shù)?,2010-04,四、防止污染和交叉污染,2.確定風險的程度-不同產(chǎn)品的風險?顆粒物污染（如.來自于設備、環(huán)境的顆粒）微生物污染（如.物料易于微生物生長）交叉污染（如.清潔不徹底和（或）物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系統(tǒng)）-同時操作的風險？廠房設計(多功能,專用,密閉系統(tǒng))特殊產(chǎn)品組的要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險暴露時間,情形(如.桶/容器),2010-04,四、防止污染和交叉污染,3.企業(yè)采取的控制風險的措施是否與風險的程度相當，采取措施后風險是否被接受？-同時操作的風險？-不同產(chǎn)品的風險?-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風險？,2010-04,2010-04,27,總結(jié),根據(jù)產(chǎn)品工藝的風險評估做出檢查計劃，確定檢查重點檢查過程中應注重科學性。檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應匯總分析，得出結(jié)論。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。,2010-04,28,謝謝大家！,原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查,翟鐵偉,2010-04,30,提綱,從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點：關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝參數(shù)和關鍵工藝步驟工藝流程和生產(chǎn)操作特點中間控制和取樣混合不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理中藥制劑的生產(chǎn)檢查,2010-04,31,一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點,（一）檢查關鍵區(qū)域的確定,企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途,2010-04,如果工藝不進行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。,原料藥的關鍵質(zhì)量屬性與GMP的關聯(lián),2010-04,33,一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點,（一）檢查關鍵區(qū)域的確定并非所有的關鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由GMP來控制的。-鑒別：準確使用批記錄、原料、和標簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要關注操作的難易程度和關鍵工藝參數(shù)的范圍關注污染和交叉污染-污染的主要來源：異物和雜質(zhì),2010-04,34,一、從風險原則出發(fā)，確定檢查關鍵點,（二）HACCP方法確定檢查關鍵區(qū)域中的關鍵控制點識別工藝中所有的關鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認為關鍵工藝步驟。-一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關鍵工藝步驟。關鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面-單元操作中的風險是否存在控制措施；-為了預防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風險，單元操作的控制措施是否必須的,2010-04,35,二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點,（一）原料藥生產(chǎn)的特點往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程具有較為復雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設備與操作工藝大為不同同一反應設備有時會于不同的反應自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設施設備、過程分析技術(shù)的應用越來越多有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中,2010-04,圖6-4典型的合成工藝路線,化學原料藥的典型工藝流程,2010-04,37,三、中間控制和取樣,（一）必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進行監(jiān)控pH控制、反應終點、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查應當綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標準、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴格。,2010-04,38,三、中間控制和取樣,（一）必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結(jié)果超標通常不需要進行調(diào)查。,2010-04,39,三、中間控制和取樣,（二）取樣有應當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應當按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。取樣工具應當具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應當被恰當?shù)貎Υ嬉员苊馕廴?。在取樣過程中，應當將外部污染風險降到最低。-當對API中間產(chǎn)品取樣時，應當考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產(chǎn)設備打開的區(qū)域進行保護。至少在取樣點的周圍區(qū)域應當進行很好的維護，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。,2010-04,40,三、中間控制和取樣,（二）取樣取樣應科學合理，考慮的風險因素如下：物料的關鍵程度（與關鍵質(zhì)量屬性相關）包裝控制歷史數(shù)據(jù)均勻性不同性質(zhì)物料的取樣-固體-漿體-均勻的液體-托盤干燥產(chǎn)品,2010-04,41,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）將符合同一質(zhì)量標準的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分數(shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。,2010-04,42,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）擬混合的每批產(chǎn)品均應當按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應質(zhì)量標準。不得將不合格批次與其它合格批次混合。,2010-04,43,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）物理性質(zhì)至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測?；旌峡赡軐Ξa(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹敻鶕?jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。,2010-04,44,四、混合,（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。,2010-04,45,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（一）返工和重新加工不符合質(zhì)量標準的中間產(chǎn)品或原料藥可重復既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進行的返工，應當作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應當對將未反應的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝繼續(xù)操作，不屬于返工。,2010-04,46,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（二）物料和溶劑的回收回收反應物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應當有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預定用途相適應的質(zhì)量標準。溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應當對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當?shù)馁|(zhì)量標準。回收的溶劑用于其它品種的，應當證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應當有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。,2010-04,47,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（二）溶劑回收回收溶劑的檢驗項目：-多于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？-少于初始進廠溶劑？回收溶劑的質(zhì)量標準：-高于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？-低于初始進廠溶劑？,2010-04,48,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（三）經(jīng)檢驗不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？,2010-04,49,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查應當對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應當采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。中藥材來源應當相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應當與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。,2010-04,50,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查鮮用中藥材采收后應當在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應當采取適當?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應當有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預定用途有不利影響。,2010-04,51,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（二）在生產(chǎn)過程中應當采取防止微生物污染的措施處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；應當使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。毒性中藥材和中藥飲片的操作應當有防止污染和交叉污染的措施。中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質(zhì)量標準不得低于飲用水標準，無菌制劑的提取用水應當采用純化水。中藥提取用溶劑需回收使用的，應當制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤Ξa(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。,2010-04,52,總結(jié),原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重風險原則。應根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關鍵區(qū)域和檢查關鍵點。檢查過程中應注重質(zhì)量管理的科學性。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。,2010-04,53,謝謝大家！,無菌藥品生產(chǎn)管理,李茜,2010版藥品GMP定義,無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。,2010-04,無菌藥品特性,無菌無熱原或細菌內(nèi)毒素無不溶性微粒高純度,2010-04,2010-04,57,無菌藥品生產(chǎn)管理原則,無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓及其工作態(tài)度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心設計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。,2010-04,58,最終滅菌產(chǎn)品,常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。,終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設備,注射用水微生物控制,API及輔料受控的生物負荷、內(nèi)毒素,溶液制備：加入并攪拌至溶解,為降低生物負荷進行過濾,灌裝及加塞,直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原,放置時間,放置時間,經(jīng)確認的C或D級環(huán)境，微生物監(jiān)測，設備清潔及消毒（滅菌）,過濾完成后的過濾器測試,經(jīng)確認的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測,終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設備,軋蓋,滅菌,目檢,放置時間,設備及滅菌工藝的確認，過程監(jiān)測,次級包裝,經(jīng)確認的D級環(huán)境，微生物監(jiān)測,討論,基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風險，可以從哪些方面來進行檢查？,2010-04,大容量注射劑檢查思路,2010-04,大容量注射劑無菌保證,滅菌前微生物污染控制,2010-04,有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！,操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習慣等各方面都有可能帶來污染的風險,滅菌前微生物污染控制,2010-04,注射用水是注射劑主要的原料,水中主要為革蘭氏陰性菌，其細胞壁上的脂多糖，是細菌類毒素的主要來源,注射用水,滅菌前微生物污染控制,2010-04,監(jiān)測,驗證,大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進行的。,空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會增加。,小結(jié),以大容量注射劑為例介紹基于風險進行檢查的方法針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點也有所不同,2010-04,非最終滅菌藥品,常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個階段微生物污染的控制。,2010-04,非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設備,注射用水微生物控制,API及輔料受控的生物負荷、內(nèi)毒素,溶液制備：加入并攪拌至溶解,無菌過濾（2級柱式過濾器，0.2m）,灌裝及加塞,直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原,放置時間,放置時間,經(jīng)確認的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測，設備清潔及消毒（滅菌）,經(jīng)驗證的無菌過濾；過濾器試驗：無菌過濾器在濾前濾后預過濾器在過濾后,經(jīng)確認的B級背景下的A級微生物監(jiān)測,放置時間,非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設備,使用滅菌的蓋子,凍干,加蓋及軋蓋,目檢,放置時間,在經(jīng)確認的A級環(huán)境中運送，裝載及卸載，對微生物進行檢測,加蓋及軋蓋需在A級環(huán)境下或A級送風環(huán)境中進行,次級包裝,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過模擬灌裝試驗，可以證明：采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力無菌工藝人員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗,2010-04,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應當盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預和最差條件。重點關注企業(yè)模擬灌裝試驗設計：是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子是否能夠準確評價生產(chǎn)過程控制狀況是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設備在更高條件下進行挑戰(zhàn)。,2010-04,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應當連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應當重復進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。,驗證頻率首次驗證變更后驗證周期性驗證,2010-04,培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應當足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應當至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標是零污染，應當遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復試驗；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應當進行調(diào)查。,2010-04,灌裝數(shù)量及試驗可接受標準,環(huán)境監(jiān)測,2010版藥品GMP附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”。應當根據(jù)潔凈級別和空氣凈化系統(tǒng)確認的結(jié)果及風險評估，確定環(huán)境監(jiān)測計劃。計劃內(nèi)容至少包括：取樣頻率；取樣時間；取樣量；取樣點的位置；取樣設備和技術(shù)；警戒限度和糾偏限度，以及應采取的措施。,2010-04,檢查員應重點關注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計劃的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評估企業(yè)對無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。,2010-04,凍干工藝,凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當?shù)恼婵斩认拢贡苯由A為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。,2010-04,凍干步驟,2010-04,預凍,升華干燥,解吸干燥,全壓塞,半壓膠塞,溶液,凍結(jié)體,水蒸氣通道,干燥體,凍結(jié)體,凍結(jié)體,擱板,幾個關鍵概念,共晶點：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中預凍應達到的最高溫度，一般預凍過程應低于其共晶溫度10-20。塌陷溫度：凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。當蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以維持