藥品生產(chǎn)管理新版GMP培訓(xùn)

生產(chǎn)管理的一般要求,翟鐵偉,2010-04,2,提綱,生產(chǎn)管理的基本要求工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄生產(chǎn)和包裝操作防止污染和交叉污染,2010-04,3,一、生產(chǎn)管理的基本要求,對藥品生產(chǎn)全過程控制，實現(xiàn)藥品制造過程的有效性和適宜的確認(rèn)、執(zhí)行和控制。在生產(chǎn)管理中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍，實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)的可重現(xiàn)。最大限度減少生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。,2010-04,4,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（一）工藝規(guī)程的文件化要求：1每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。2工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。,2010-04,5,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（一）工藝規(guī)程的文件化要求：3工藝規(guī)程不得任意更改。如需要更改，應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂、審核和批準(zhǔn)。4制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個部分的文件內(nèi)容：生產(chǎn)處方生產(chǎn)操作要求包裝操作要求,2010-04,6,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：1原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負責(zé)人和質(zhì)量管理負責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進行控制并有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。,2010-04,7,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（二）批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄的文件化要求：2批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定。記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。,2010-04,8,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點1確定檢查關(guān)鍵點的基本思路：,2010-04,9,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點2制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性舉例,2010-04,2010-04,11,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（三）從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點尋找生產(chǎn)企業(yè)需要控制的關(guān)鍵工藝步驟，針對關(guān)鍵工藝步驟展開檢查。,關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險管理方法,控制策略,處方和工藝,已有知識,EFPIAPATTG,2006,質(zhì)量屬性,2010-04,考慮患者風(fēng)險,工序操作,EFPIAPATTG,2006,低,處方和工藝,控制策略,質(zhì)量屬性,2010-04,二、工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄,（四）檢查過程應(yīng)注重科學(xué)性工藝控制及采取的各種措施，注重科學(xué)性確保工藝穩(wěn)定，降低各種風(fēng)險-控制-抑制-減少-消除,2010-04,2010-04,15,三、生產(chǎn)和包裝操作,1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點-典型的固體制劑生產(chǎn)流程圖,2010-04,16,三、生產(chǎn)和包裝操作,1.審查工藝流程圖與關(guān)鍵控制點-典型的固體制劑質(zhì)量控制要點,口服固體制劑質(zhì)量控制要點,2010-04,2010-04,18,三、生產(chǎn)和包裝操作,2.關(guān)注生產(chǎn)和包裝操作過程的科學(xué)性-舉例：中間控制檢查的取樣-壓片機壓片過程中進行中間控制的取樣-密封性試驗樣品的取樣-舉例：包衣片，每批包三鍋-含量均勻度一致的標(biāo)準(zhǔn)：3，1.5？,2010-04,19,三、生產(chǎn)和包裝操作,3.包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。4.樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。,三、生產(chǎn)和包裝操作,5.在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時，應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。-黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司20090901批亞砷酸氯化鈉注射液,2010-04,四、防止污染和交叉污染,污染的分類：-物理的-化學(xué)的-生物或微生物的-對環(huán)境和人員的GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施：,2010-04,第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o服；（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進行檢測；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。,2010-04,企業(yè)可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。應(yīng)注意企業(yè)是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式。,2010-04,四、防止污染和交叉污染,四、防止污染和交叉污染,1.界定問題或疑問-哪些地方需要保護?-什么樣的保護是適當(dāng)?shù)?,2010-04,四、防止污染和交叉污染,2.確定風(fēng)險的程度-不同產(chǎn)品的風(fēng)險?顆粒物污染（如.來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒）微生物污染（如.物料易于微生物生長）交叉污染（如.清潔不徹底和（或）物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系統(tǒng)）-同時操作的風(fēng)險？廠房設(shè)計(多功能,專用,密閉系統(tǒng))特殊產(chǎn)品組的要求(如.高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險暴露時間,情形(如.桶/容器),2010-04,四、防止污染和交叉污染,3.企業(yè)采取的控制風(fēng)險的措施是否與風(fēng)險的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險是否被接受？-同時操作的風(fēng)險？-不同產(chǎn)品的風(fēng)險?-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？,2010-04,2010-04,27,總結(jié),根據(jù)產(chǎn)品工藝的風(fēng)險評估做出檢查計劃，確定檢查重點檢查過程中應(yīng)注重科學(xué)性。檢查過程中發(fā)現(xiàn)的問題不能孤立看待，應(yīng)匯總分析，得出結(jié)論。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。,2010-04,28,謝謝大家！,原料藥生產(chǎn)管理的GMP檢查,翟鐵偉,2010-04,30,提綱,從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點：關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟工藝流程和生產(chǎn)操作特點中間控制和取樣混合不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理中藥制劑的生產(chǎn)檢查,2010-04,31,一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點,（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定,企業(yè)必須考慮原料藥最終制劑的用途,2010-04,如果工藝不進行控制或不影響屬性，可以用GMP控制。,原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián),2010-04,33,一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點,（一）檢查關(guān)鍵區(qū)域的確定并非所有的關(guān)鍵質(zhì)量屬性都受工藝影響，很多屬性是由GMP來控制的。-鑒別：準(zhǔn)確使用批記錄、原料、和標(biāo)簽。溫度、摩爾比等工藝參數(shù)很難影響。需要關(guān)注操作的難易程度和關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍關(guān)注污染和交叉污染-污染的主要來源：異物和雜質(zhì),2010-04,34,一、從風(fēng)險原則出發(fā)，確定檢查關(guān)鍵點,（二）HACCP方法確定檢查關(guān)鍵區(qū)域中的關(guān)鍵控制點識別工藝中所有的關(guān)鍵工藝步驟。需要按照工藝流程圖，對每個單元操作進行分析，有潛在污染的那些單元操作被認(rèn)為關(guān)鍵工藝步驟。-一般說來，那些無法在工藝中被有效去除的雜質(zhì)產(chǎn)生的工序被定義為關(guān)鍵工藝步驟。關(guān)鍵控制點的確定，考慮以下兩個方面-單元操作中的風(fēng)險是否存在控制措施；-為了預(yù)防、抑制或減少對產(chǎn)品的危害以及對患者的風(fēng)險，單元操作的控制措施是否必須的,2010-04,35,二、原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點,（一）原料藥生產(chǎn)的特點往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時會于不同的反應(yīng)自動化程度越來越高，自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中,2010-04,圖6-4典型的合成工藝路線,化學(xué)原料藥的典型工藝流程,2010-04,37,三、中間控制和取樣,（一）必要的中間控制中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進行監(jiān)控pH控制、反應(yīng)終點、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。,2010-04,38,三、中間控制和取樣,（一）必要的中間控制有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結(jié)果超標(biāo)通常不需要進行調(diào)查。,2010-04,39,三、中間控制和取樣,（二）取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進行控制，且在不使用時，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎Υ嬉员苊馕廴尽Ｔ谌舆^程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險降到最低。-當(dāng)對API中間產(chǎn)品取樣時，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護性遮蓋物來對有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進行保護。至少在取樣點的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進行很好的維護，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。,2010-04,40,三、中間控制和取樣,（二）取樣取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險因素如下：物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)）包裝控制歷史數(shù)據(jù)均勻性不同性質(zhì)物料的取樣-固體-漿體-均勻的液體-托盤干燥產(chǎn)品,2010-04,41,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義）將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進行合并，或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。,2010-04,42,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨檢驗，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不得將不合格批次與其它合格批次混合。,2010-04,43,四、混合,（一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進行驗證，驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察?；旌吓蔚挠行趹?yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。,2010-04,44,四、混合,（二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形將數(shù)個小批次混合以增加批量；將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次。,2010-04,45,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（一）返工和重新加工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。多數(shù)批次都要進行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進行化學(xué)反應(yīng)的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。,2010-04,46,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（二）物料和溶劑的回收回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或濾液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性。回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。,2010-04,47,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（二）溶劑回收回收溶劑的檢驗項目：-多于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？-少于初始進廠溶劑？回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：-高于初始進廠溶劑？-等于初始進廠溶劑？-低于初始進廠溶劑？,2010-04,48,五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理,（三）經(jīng)檢驗不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？,2010-04,49,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查應(yīng)當(dāng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。,2010-04,50,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（一）中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗證，不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。,2010-04,51,六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查,（二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥；應(yīng)當(dāng)使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌。毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程?；厥蘸笕軇┑脑偈褂貌坏脤Ξa(chǎn)品造成交叉污染，不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。,2010-04,52,總結(jié),原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其GMP檢查更需要注重風(fēng)險原則。應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點。檢查過程中應(yīng)注重質(zhì)量管理的科學(xué)性。第三百一十一條企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到本規(guī)范的要求。,2010-04,53,謝謝大家！,無菌藥品生產(chǎn)管理,李茜,2010版藥品GMP定義,無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品。,2010-04,無菌藥品特性,無菌無熱原或細菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度,2010-04,2010-04,57,無菌藥品生產(chǎn)管理原則,無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。,2010-04,58,最終滅菌產(chǎn)品,常見的有：大容量注射劑、小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。,終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,注射用水微生物控制,API及輔料受控的生物負荷、內(nèi)毒素,溶液制備：加入并攪拌至溶解,為降低生物負荷進行過濾,灌裝及加塞,直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原,放置時間,放置時間,經(jīng)確認(rèn)的C或D級環(huán)境，微生物監(jiān)測，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）,過濾完成后的過濾器測試,經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測,終端滅菌產(chǎn)品大容量注射劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,軋蓋,滅菌,目檢,放置時間,設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn)，過程監(jiān)測,次級包裝,經(jīng)確認(rèn)的D級環(huán)境，微生物監(jiān)測,討論,基于大容量注射劑生產(chǎn)過程中微生物污染風(fēng)險，可以從哪些方面來進行檢查？,2010-04,大容量注射劑檢查思路,2010-04,大容量注射劑無菌保證,滅菌前微生物污染控制,2010-04,有調(diào)查表明，在大容量注射劑生產(chǎn)中，有70%的污染是來自于人！,操作人員的著裝、衛(wèi)生、操作習(xí)慣等各方面都有可能帶來污染的風(fēng)險,滅菌前微生物污染控制,2010-04,注射用水是注射劑主要的原料,水中主要為革蘭氏陰性菌，其細胞壁上的脂多糖，是細菌類毒素的主要來源,注射用水,滅菌前微生物污染控制,2010-04,監(jiān)測,驗證,大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的，有些配制過程也不是在密閉容器中進行的。,空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會增加。,小結(jié),以大容量注射劑為例介紹基于風(fēng)險進行檢查的方法針對不同產(chǎn)品、不同劑型、不同工藝等檢查的重點也有所不同,2010-04,非最終滅菌藥品,常見的有：凍干粉針劑、部分小容量注射劑制品通常是不耐熱的，不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物；保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個階段微生物污染的控制。,2010-04,非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,注射用水微生物控制,API及輔料受控的生物負荷、內(nèi)毒素,溶液制備：加入并攪拌至溶解,無菌過濾（2級柱式過濾器，0.2m）,灌裝及加塞,直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原,放置時間,放置時間,經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境，微生物監(jiān)測，設(shè)備清潔及消毒（滅菌）,經(jīng)驗證的無菌過濾；過濾器試驗：無菌過濾器在濾前濾后預(yù)過濾器在過濾后,經(jīng)確認(rèn)的B級背景下的A級微生物監(jiān)測,放置時間,非最終滅菌產(chǎn)品凍干制劑,2010-04,起始物料,制造,工藝/設(shè)備,使用滅菌的蓋子,凍干,加蓋及軋蓋,目檢,放置時間,在經(jīng)確認(rèn)的A級環(huán)境中運送，裝載及卸載，對微生物進行檢測,加蓋及軋蓋需在A級環(huán)境下或A級送風(fēng)環(huán)境中進行,次級包裝,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。通過模擬灌裝試驗，可以證明：采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力無菌工藝人員的資格符合現(xiàn)行的GMP要求,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗,2010-04,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝，包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。重點關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗設(shè)計：是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子是否能夠準(zhǔn)確評價生產(chǎn)過程控制狀況是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條件下進行挑戰(zhàn)。,2010-04,培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行3次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進行1次，每次至少一批。,驗證頻率首次驗證變更后驗證周期性驗證,2010-04,培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性。批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求：（一）灌裝數(shù)量少于5000支時，不得檢出污染品。（二）灌裝數(shù)量在5000至10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（三）灌裝數(shù)量超過10000支時：1.有1支污染，需調(diào)查；2.有2支污染，需調(diào)查后，進行再驗證。（四）發(fā)生任何微生物污染時，均應(yīng)當(dāng)進行調(diào)查。,2010-04,灌裝數(shù)量及試驗可接受標(biāo)準(zhǔn),環(huán)境監(jiān)測,2010版藥品GMP附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”。應(yīng)當(dāng)根據(jù)潔凈級別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定環(huán)境監(jiān)測計劃。計劃內(nèi)容至少包括：取樣頻率；取樣時間；取樣量；取樣點的位置；取樣設(shè)備和技術(shù)；警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。,2010-04,檢查員應(yīng)重點關(guān)注企業(yè)制訂環(huán)境監(jiān)測計劃的依據(jù)以及所做的趨勢分析，以評估企業(yè)對無菌操作環(huán)境的控制能力以及企業(yè)員工無菌操作的能力。,2010-04,凍干工藝,凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。,2010-04,凍干步驟,2010-04,預(yù)凍,升華干燥,解吸干燥,全壓塞,半壓膠塞,溶液,凍結(jié)體,水蒸氣通道,干燥體,凍結(jié)體,凍結(jié)體,擱板,幾個關(guān)鍵概念,共晶點：溶液中的全部物質(zhì)凝固的溫度。為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度10-20。塌陷溫度：凍干時物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據(jù)的空間成為空穴，因此凍干層呈多孔蜂窩狀海綿體結(jié)構(gòu)。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。當(dāng)溫度達到某一臨界值時，固體基質(zhì)的剛性不足以維持