肺癌最新的靶向治療PPT課件

-,1,肺癌分子靶向治療的最新總結(jié),蘇賀,-,2,1.驅(qū)動突變的靶向治療,目前，驅(qū)動突變包括常見的EGFR突變、KRAS突變、ALK易位，以及不常見的ROS1易位、RET易位、BRAF突變、HER2突變、NTRK易位、MET擴(kuò)增或突變。,-,3,（1）EGFR突變,多項(xiàng)大型III期臨床試驗(yàn)證實(shí)表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療EGFR突變陽性期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的效果優(yōu)于化療，因此幾乎所有的指南都推薦EGFRTKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作為EGFR突變陽性NSCLC的一線治療方案。,-,4,LUX-lung3，LUX-lung6顯示，不同位點(diǎn)的EGFR突變的患者對不同的EGFRTKI的反應(yīng)存在差異。相比一代TKI類藥物，第二代TKI類藥物阿法替尼能夠顯著提高第19號外顯子（del19）EGFR突變患者的OS，而對第21號外顯子突變無顯著優(yōu)勢。LUX-lung7顯示阿法替尼的療效優(yōu)于吉非替尼，二者的中位PFS分別為11.0月和10.9月，HR為0.73，P值為0.0165。,-,5,以上結(jié)論需要更多證據(jù)支持。有臨床研究指出，第一、二代TKI療效無區(qū)別。,-,6,奧希替尼是EGFR-TKI第三代用藥，用于EGFR的T790M（第20外顯子第790位密碼子錯義突變）、第20外顯子插入突變，用于原發(fā)病灶和腦轉(zhuǎn)移灶效果較佳，是阿法替尼耐藥后的選擇。,-,7,藥物的選擇應(yīng)該綜合考慮患者的體力狀態(tài)、治療的便利性以及不良反應(yīng)，如吉非替尼更易發(fā)生肝毒性反應(yīng)，而阿法替尼更易發(fā)生腹瀉和皮膚毒性反應(yīng)。,-,8,為了提高療效，也有研究嘗試聯(lián)合應(yīng)用EGFRTKI和細(xì)胞毒藥物或貝伐單抗。日本Kyuhu癌癥中心等機(jī)構(gòu)的Beta-lung研究顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗相比單獨(dú)使用厄洛替尼能夠顯著提高EGFR突變陽性患者的無進(jìn)展生存期（PFS）。,-,9,（2）KRAS突變,KRAS突變是肺癌最常見的驅(qū)動突變，但其靶向藥物的發(fā)展并不樂觀。KRAS突變有很多不同的類型，它們可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS突變與TP53、STK11等基因突變相關(guān)，不同共突變的腫瘤具有不同的基因表達(dá)模式，因此可能需要不同的治療。KRAS突變與TKI固有耐藥相關(guān)。,-,10,（3）ALK易位,3%11%的中國NSCLC存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究顯示克唑替尼、色瑞替尼及艾樂替尼能夠顯著延長ALK陽性肺癌患者的PFS，但克唑替尼的耐藥不容忽視，其最主要的耐藥機(jī)制是ALK繼發(fā)突變。,-,11,（4）ROS1易位,NSCLC患者中約有1%2%存在ROS1基因易位，以腺癌、年輕患者、不吸煙者為主?？诉蛱婺嵋驯籉DA批準(zhǔn)用于ROS1陽性NSCLC患者的治療。,-,12,（5）RET易位,NSCLC患者中約有1%2%存在RET基因易位，不吸煙者、年輕腺癌或鱗癌患者中多見。多靶點(diǎn)TKI對RET激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前處于臨床1或2期試驗(yàn)階段。,-,13,2.腫瘤細(xì)胞增殖和存活相關(guān)的重要分子,主要包括EGFR單克隆抗體和抗血管生成劑,-,14,EGFR信號通路在肺癌形成過程中發(fā)揮著重要作用，EGFR蛋白廣泛表達(dá)于發(fā)育不良的支氣管，鱗狀細(xì)胞癌多見EGFR的過表達(dá)和激活。研究顯示EGFR單抗能改善鱗狀細(xì)胞癌的總生存，Necitumumab已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于晚期鱗癌患者的治療。,-,15,血管生成是NSCLC發(fā)生、生長和轉(zhuǎn)移的必經(jīng)過程，血管表皮生長因子（VEGF）是血管生成的主要調(diào)節(jié)分子，VEGF表達(dá)增加往往提示預(yù)后不佳，VEGF受體拮抗劑在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效，其中貝伐單抗、雷莫蘆單抗已被EMA和FDA批準(zhǔn)用于臨床治療。,-,16,3.免疫檢查點(diǎn),近年來腫瘤細(xì)胞于腫瘤微環(huán)境的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，尤其是腫瘤細(xì)胞躲避免疫監(jiān)視即免疫逃逸的分子機(jī)制。,-,17,抑制性檢查點(diǎn)分子是目前最常見的免疫治療靶點(diǎn)，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）。,-,18,CTLA-4能夠抑制激活的T細(xì)胞結(jié)合樹突狀細(xì)胞表面的CD80或CD86。PD-L1或PD-L2通過結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-