藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn).ppt

藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn),2018-09-20,Contents,檢查依據(jù),藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版中國(guó)藥典企業(yè)申報(bào)資料,藥品注冊(cè)管理辦法,第三條藥品注冊(cè)，是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。第十六條藥品注冊(cè)過(guò)程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。,第六十三條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性，抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送藥檢所檢驗(yàn)第六十四條樣品應(yīng)當(dāng)在取得藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書(shū)的車間生產(chǎn)；新開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。,藥品注冊(cè)管理辦法,藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定,藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過(guò)程。,藥品GMP總則,第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。,核查目的,新藥批準(zhǔn)前檢查是藥品注冊(cè)一個(gè)環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門對(duì)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)承諾的實(shí)地確證，技術(shù)支持審評(píng)審批決策。,桌面審評(píng)與現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)合，檢查組抽樣，加大藥品上市前風(fēng)險(xiǎn)控制力度，降低上市產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。,企業(yè)主動(dòng)舉證,一致性,真實(shí)性,符合GMP要求,工藝確定,批量生產(chǎn),動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)的批量，可能是個(gè)范圍，但企業(yè)應(yīng)有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場(chǎng)、劑量等），無(wú)論批量大小，都必須是上市后企業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量。.,經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的工藝不能容許批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時(shí)還需摸索工藝杜絕申報(bào)工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報(bào)情況,企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP要求生產(chǎn)出來(lái)，證明給檢查組確認(rèn)；企業(yè)按照注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品,為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須真實(shí)且有證據(jù)（包括過(guò)程證據(jù)）證明真實(shí),在真實(shí)的前提下，現(xiàn)場(chǎng)的生產(chǎn)過(guò)程與結(jié)果都支或符合申報(bào)/核定的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求.,申請(qǐng)檢查“準(zhǔn)藥品”符合的原則,所以，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)檢查品種的生產(chǎn)條件和能力及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行檢查，評(píng)估注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)以來(lái)相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)與注冊(cè)申報(bào)/核準(zhǔn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，確認(rèn)核定生產(chǎn)工藝的可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求。,通知書(shū),申請(qǐng)檢查,6個(gè)月,技術(shù)審查,檢查報(bào)告,審查報(bào)告,告知書(shū),現(xiàn)場(chǎng)檢查,檢查工作流程,交接告知書(shū)、核準(zhǔn)的工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)辦人預(yù)審查,企業(yè)提交申請(qǐng)書(shū),技術(shù)審查,檢查前準(zhǔn)備,現(xiàn)場(chǎng)檢查,報(bào)告審核,報(bào)告轉(zhuǎn)審評(píng)中心,預(yù)審查和技術(shù)審查,預(yù)審查在接到告知書(shū)后提前介入，熟悉品種技術(shù)審查在接到申請(qǐng)表后，不符合情況舉例：生產(chǎn)地址變更；原料藥或關(guān)鍵輔料變更；工藝變更；未按要求進(jìn)行批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證且缺少科學(xué)/合理的解釋的；批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批；驗(yàn)證三批批量不同，且缺少科學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)的；驗(yàn)證批量小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。,檢查組織和準(zhǔn)備,實(shí)施檢查的時(shí)間30個(gè)工作日內(nèi)派組前往檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查與企業(yè)溝通盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)安排量身制定檢查方案，草擬檢查通知,開(kāi)展基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查，提高效率和質(zhì)量,檢查時(shí)間服從檢查質(zhì)量疫苗/血液制品一般安排兩個(gè)階段進(jìn)行檢查；合成周期長(zhǎng)的原料藥一般提前通知企業(yè)投料生產(chǎn)，現(xiàn)場(chǎng)檢查最關(guān)鍵的工藝，并通過(guò)對(duì)提前生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備、記錄文件等進(jìn)行追溯；通過(guò)協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個(gè)批次的生產(chǎn)，通過(guò)兩個(gè)批次現(xiàn)場(chǎng)檢查涵蓋該品種的關(guān)鍵工藝；根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢查時(shí)間,現(xiàn)場(chǎng)檢查,首次會(huì)議申請(qǐng)生產(chǎn)單位匯報(bào)內(nèi)容：產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)過(guò)程，是否有補(bǔ)充申請(qǐng)及完成情況；接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況；質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況。如實(shí)回答檢查組針對(duì)匯報(bào)情況提出的問(wèn)題,注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作匯報(bào)內(nèi)容,人員培訓(xùn)情況；原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證情況；中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等；產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況等；工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況,動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查如何理解動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查：企業(yè)應(yīng)對(duì)進(jìn)入車間的檢查員進(jìn)行更衣培訓(xùn)（尤其是無(wú)菌產(chǎn)品）排產(chǎn)計(jì)劃：不可隨意更改保證產(chǎn)品質(zhì)量配合現(xiàn)場(chǎng)取證檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進(jìn)行取證復(fù)印的證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁(yè)數(shù)和份數(shù)”準(zhǔn)備好備查文件資料,現(xiàn)場(chǎng)檢查,現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣,抽樣操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過(guò)程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品抽樣指導(dǎo)原則藥品注冊(cè)檢驗(yàn)樣品封簽由抽樣人員和被抽樣單位有關(guān)人員簽字。在線抽樣,記錄單和通知書(shū)及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在5日內(nèi)送達(dá)該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。一類新藥、生物制品應(yīng)由檢查組成員和申請(qǐng)生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。根據(jù)中檢所檢驗(yàn)要求，申請(qǐng)生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗(yàn)工作完成后及時(shí)將三批樣品的生產(chǎn)/檢定記錄寄送到中檢所關(guān)注樣品的安全,現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣,檢查主要內(nèi)容,支持樣品批量生產(chǎn)活動(dòng)的所有方面，包括申報(bào)生產(chǎn)時(shí)三批批生產(chǎn)記錄必要時(shí)，對(duì)報(bào)生產(chǎn)以前的內(nèi)容進(jìn)行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)提供相關(guān)資料以證明其真實(shí)性和一致性所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料是要永久保存，不能銷毀的（國(guó)際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷毀）如果拿不出所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料，那就無(wú)法證明研發(fā)的真實(shí)性。工藝放大過(guò)程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。,基于風(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)檢查方法,機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)物料系統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng),SOP培訓(xùn)記錄,五個(gè)重要系統(tǒng),三個(gè)關(guān)鍵要素,機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系,現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例：對(duì)所有組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕變更控制、偏差、OOS調(diào)查、CAPA批記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查驗(yàn)證計(jì)劃和報(bào)告培訓(xùn)計(jì)劃文件控制對(duì)供應(yīng)商/受委托方的審計(jì)/確認(rèn),廠房設(shè)施與設(shè)備,生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ中藥提取固體制劑、注射劑工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等共線生產(chǎn)安全性評(píng)估,物料系統(tǒng),經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單供應(yīng)商審計(jì)物料來(lái)源和質(zhì)量控制管理流程和相關(guān)記錄物料的取樣和檢驗(yàn)特殊儲(chǔ)存要求的物料控制運(yùn)輸驗(yàn)證適用于溫度敏感藥品，如疫苗物料供應(yīng)商變更,生產(chǎn)系統(tǒng),注冊(cè)申報(bào)工藝以及SOP遵從度工藝驗(yàn)證無(wú)菌制劑：生物負(fù)荷控制/滅菌工藝驗(yàn)證/無(wú)菌工藝（觀察無(wú)菌連接）過(guò)程控制，取樣和檢驗(yàn)建立關(guān)鍵工藝每個(gè)階段的時(shí)限并經(jīng)驗(yàn)證批放行批記錄,返工ICHQ7A,概念：工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注：如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過(guò)度產(chǎn)物的負(fù)面影響,工藝驗(yàn)證,2011年FDAProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices定義：收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的藥品。特點(diǎn)：區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗(yàn)證不再是一個(gè)孤立的事件或活動(dòng)，而是貫穿于產(chǎn)品生命周期的一項(xiàng)持續(xù)性的研究工作。,工藝驗(yàn)證的前提條件,廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過(guò)操作培訓(xùn)；檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)；工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定；物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購(gòu)買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求；有經(jīng)審核、批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證方案，且職責(zé)明確。,工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見(jiàn)原則,進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性長(zhǎng)久以來(lái)3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的，有時(shí)需要更多連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因素沒(méi)有變化。要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng),人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委托檢驗(yàn)情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣和檢驗(yàn)操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗(yàn)方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù),需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場(chǎng)檢查文件清單,組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠）企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認(rèn)證證書(shū)；轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)情況，與委托生產(chǎn)商和委托實(shí)驗(yàn)室建立質(zhì)量協(xié)議藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔(dān)執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責(zé)物料供應(yīng)商清單,生產(chǎn)車間平面圖相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖生產(chǎn)工藝流程圖變更控制、偏差、OOS清單關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備相應(yīng)品種涉及的關(guān)鍵檢驗(yàn)設(shè)備的清單相應(yīng)品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗(yàn)規(guī)程等相應(yīng)品種所有生產(chǎn)批/批次的批生產(chǎn)記錄,需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場(chǎng)檢查文件清單,現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)果判定,批量生產(chǎn)與核準(zhǔn)處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致,證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性,按核定工藝批量生產(chǎn)，廠房、設(shè)備生產(chǎn)條件和能力符合批量生產(chǎn)要求,驗(yàn)證數(shù)據(jù)能科學(xué)支持核定的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),能按藥品GMP要求組織生產(chǎn),結(jié)論為：通過(guò),遇其中任意一項(xiàng)，檢查結(jié)果即判定為“不通過(guò)”企業(yè)不配合檢查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查；存在真實(shí)性問(wèn)題。注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)和批