缺血再灌注ppt課件

,缺血再灌注損傷,（ischemia-reperfusioninjury),Topic,概念(Concept)再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)缺血再灌注損傷時(shí)機(jī)體功能代謝改變(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)防治缺血再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforischemia-reperfusioninjury),一、概念(Concept),在缺血缺氧（既缺氧又缺營養(yǎng)底物）的基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后引起臟器的組織、細(xì)胞更為劇烈的損傷，稱為缺血再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury,研究歷史,1955年Sewell首次報(bào)道再灌注損傷現(xiàn)象-結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如果突然解除結(jié)扎恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即發(fā)生心室纖維顫動(dòng)而死亡；1960年Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念，證實(shí)再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死，包括爆發(fā)性水腫、組織結(jié)構(gòu)崩解、收縮帶形成和線粒體內(nèi)磷酸鈣顆粒形成。1968年，Ames率先報(bào)道腦缺血再灌注損傷；1972年，F(xiàn)lore率先報(bào)道腎缺血再灌注損傷；1978年，Modry率先報(bào)道肺缺血再灌注損傷；1981年，Greenberg率先報(bào)道腸缺血再灌注損傷；,二、再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制(Mechanismsofischemiareperfusioninjury),（一）自由基概念、分類、機(jī)制Conceptoffreeradical:,又稱游離基；是指外層軌道上具有未配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子的總稱。,氧自由基：氧自由基包括超氧陰離子、羥自由基、單線態(tài)氧。其中超氧陰離子最為重要，是其它氧自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)。脂性自由基；是氧自由基與多聚不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。,1.Classification,氧自由基特性Characters,化學(xué)反應(yīng)性高存活時(shí)間短平均壽命為短為10-3秒氧自由基是正常生化過程中的中間產(chǎn)物，也參與病理過程，如：生物氧化、生化催化、炎癥、癌變、衰老等。,氧自由基的產(chǎn)生及清除,O2O.2H2O2.OH,2.自由基生成增多的機(jī)制：,黃嘌呤脫氫酶90（XD）黃嘌呤10（XO）HX+NAD+H2OX+NADH+H+X+NAD+H2O尿酸+NADH+H+,次黃嘌呤+O2黃嘌呤+O.2+H2O2黃嘌呤+O2尿酸+O2+H2O2,缺血時(shí),體內(nèi)清除自由基的功能下降。抗氧化酶：SOD，CAT，GSH-PX抗氧化劑：VitamineE,VitamineC,輔酶QNADPH+O2NADP+O.2,線粒體心肌再灌后氧自由基的主要來源。單電子還原，4價(jià)還原,白細(xì)胞的激活,組織缺血激活補(bǔ)體,呼吸爆發(fā)：缺血后，再灌注期組織重新獲得O2供應(yīng)，激活的白細(xì)胞耗氧量顯著增加，產(chǎn)生大量的氧自基。,-,線粒體損傷,-,1966年Zimmermen首先發(fā)現(xiàn)，他在研究心肌興奮收縮偶聯(lián)”時(shí)偶然觀察到，以無鈣生理溶液灌流離體大鼠的心臟（2分鐘左右）再以含鈣溶液灌流時(shí)，心臟發(fā)生嚴(yán)重的功能和結(jié)構(gòu)變化，這一現(xiàn)象稱為鈣反常。,鈣反常(Calciumparadox),（二）鈣超載CalciumOverload,是1973年赫斯特等首先提出，他以離體大鼠心臟進(jìn)行缺氧實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)缺氧一定時(shí)間后，再用含氧溶液灌流時(shí)，心肌缺血損傷不僅未恢復(fù)，反而損傷更重。此現(xiàn)象稱為氧反常。,氧反常(oxygenparadox),細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié),1.Ca2+進(jìn)入胞液的途徑：質(zhì)膜鈣通道-VDC，ROC胞內(nèi)鈣庫釋放通道-IP3R，RYR2.Ca2+離開胞液的途徑：Ca2+泵的作用Na+-Ca2+交換Ca2+-H+交換,Mito,SR,Ca2+,Ca2+,ATP,Pi+ADP,Ca2+,Ca2+B,細(xì)胞內(nèi)鈣代謝示意圖,電壓依賴性鈣通道,結(jié)合于質(zhì)膜糖被的鈣,膜磷脂的極性頭部,鈣泵,Na+-Ca2+交換體,3Na+,2K+,鈣泵,鈣泵,RYR,IP3R,肌漿網(wǎng),Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,myosin,actin,Ca2+,VDC,橫管,鈉泵,鈣泵,2+,細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的破壞是造成缺血再灌注損傷時(shí)鈣超載的根本原因;,1.鈣超載的機(jī)制(Mechanismofcalciumoverload),ATP合成減少-鈣泵，鈉泵pH反常-缺血再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，能加重缺血再灌注損傷，稱為。PH梯度促進(jìn)Na-H交換和Na-Ca交換細(xì)胞膜通透性增加-Ca2+順濃度梯度進(jìn)入兒茶酚胺增多-,ATP-dependentpump,Phospholamban,brake,Inheartfailure,肌漿網(wǎng)攝取Ca2+能力：ATP，PLN磷酸化減弱肌漿網(wǎng)儲(chǔ)存Ca2+肌漿網(wǎng)釋放Ca2+：RyR，酸中毒Ca2+與肌漿網(wǎng)結(jié)合牢固,線粒體功能障礙-ATP消耗，產(chǎn)生鈣依賴性的降解酶的激活-細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，死亡促進(jìn)活性氧的生成-XO增多，花生四烯酸增強(qiáng),2.鈣超載的細(xì)胞損害作用,Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardiuminducedbyCa2+overload.,Ca2+overload,白細(xì)胞對(duì)組織損傷作用嵌頓、堵塞毛細(xì)血管形成無復(fù)流現(xiàn)象。可增加血管壁通透性。激活中性粒細(xì)胞釋放溶酶體酶，使組織發(fā)生蛋白水解性變化和液化。中性粒細(xì)胞可通過產(chǎn)生自由基而損傷組織。,（三）白細(xì)胞的作用,血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞激活,內(nèi)皮細(xì)胞釋放粘附分子,白細(xì)胞釋放趨化介質(zhì),白細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,微血管損傷(無復(fù)流現(xiàn)象no-reflowphenomenon),微血管通透性自由基、粒細(xì)胞,血液流變學(xué)改變白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢,微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì),微血管口徑的改變內(nèi)皮細(xì)胞腫脹縮血管物質(zhì)擴(kuò)血管物質(zhì),微血管通透性自由基、粒細(xì)胞,血液流變學(xué)改變、白細(xì)胞粘附聚集、血流緩慢,自由基、鈣超載與炎癥反應(yīng)的相互關(guān)系-互為因果、相互促進(jìn)。,Ca2內(nèi)流,自由基增加,線粒體功能損傷,炎癥反應(yīng),Ca2超載,（四）高能磷酸化合物缺乏,實(shí)驗(yàn)研究表明缺血15分鐘不僅ATP減少60%，總腺苷池也減少50%，ADP也輕度減少，AMP明顯增高，但其升高程度低于ATP減少程度。再灌流20分鐘，ATP明顯回升，但只接近正常時(shí)的1/2。,缺血心肌代謝障礙主要表現(xiàn)對(duì)氧的利用障礙，心肌只能用17%的氧。ATP合成前質(zhì)物質(zhì)減少。線粒體功能受損，線粒體富含磷脂，膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生自由基影響其功能。,三、重要臟器的缺血再灌注損傷,（一）心肌的缺血再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium),超微結(jié)構(gòu):,質(zhì)膜破壞，肌原纖維破壞，線粒體變性,2.能量代謝的變化：ATP合成的前身物質(zhì)減少；缺血心肌對(duì)氧的利用障礙,3.心功能的變化：再灌注性心律失常：80%，1545min心肌電生理特征的改變導(dǎo)致心肌細(xì)胞傳導(dǎo)性和不應(yīng)期的暫時(shí)不均一。再灌注時(shí)沖出來的兒茶酚胺刺激-受體，提高了心肌細(xì)胞的自律性再灌注降低了心肌纖顫閾，從而房顫或室顫,心肌頓抑(myocardialstunning)-心肌短時(shí)間缺血后不發(fā)生壞死，但引起的結(jié)構(gòu)、代謝和功能改變在再灌注后需要數(shù)小時(shí)、數(shù)天或數(shù)周才能恢復(fù)正常。心肌頓抑的特征為收縮功能障礙被認(rèn)為是對(duì)心肌的一種保護(hù)作用：頓抑心肌的代謝和功能維持在最低狀態(tài)，使缺血-再灌注心肌需氧減少，從而降低心肌壞死。,（二）腦缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjuryofbrain),腦中神經(jīng)元幾乎完全依賴氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP作為能源神經(jīng)元膜富含不飽和脂肪酸，易成為OH過氧化的底物,腦缺血缺氧時(shí)最先出現(xiàn)能量代謝障礙，產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)一步導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，這些都可以引起腦細(xì)胞的損傷、壞死和凋亡。腦組織富含磷脂，缺血再灌注損傷時(shí)脂質(zhì)過氧化是腦損傷的主要特征。導(dǎo)致延遲性神經(jīng)元變性-短暫缺血再灌注后，神經(jīng)元釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，開放鈣通道，使鈣內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元變性。,（三）小腸缺血再灌注損傷,人小腸的黃嘌呤酶是人體內(nèi)各臟器中水平最高的。缺血后小腸XO大量增多，產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致組織損傷。小腸缺血再灌注損傷特征性的變化是粘膜損傷，表現(xiàn)為廣泛的上皮細(xì)胞壞死、脫落；固有層血管擴(kuò)張、大量中性粒細(xì)胞浸潤、出血及潰瘍的形成。,防治缺血再灌注損傷的病理生理基礎(chǔ)(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforischemia-reperfusioninjury),縮短缺血時(shí)間，盡早恢復(fù)血流采用低壓、低溫再灌注清除活性氧減輕鈣超載減輕炎癥反應(yīng),(二)內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相互作用引起缺血再灌注損傷的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbyinteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils),1.微血管損傷(injuryofmicrovessel)2.細(xì)胞損傷(injuryofcells),L-selectin,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,VSMC,VSMC,VSMC,Myocyte,Myocyte,Myocyte,Figure10-5Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils.,三、血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞間的相互作用(Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils),1.趨化因子生成增多(increasedproductionofchemokines),(一)再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞增多的機(jī)制(Mechanismofincreaseofneutrophilsduringreperfusion),leukotriene、prostaglandin、PAF、kinin,neutrophils,(二)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryInducedbycalciumoverload),再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmias),心肌持續(xù)攣縮(continualcontr