抗生素的藥代及藥效動力學(xué)特點ppt精選課件VIP

.,抗生素的藥代及藥效動力學(xué)特點,.,藥代動力學(xué)：血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時間而發(fā)生的變化藥效學(xué)：血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系,.,時間-血漿濃度變化曲線,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學(xué)特點,AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearanceCenter,Inc.,這條時間血漿濃度變化曲線說明的是藥代動力學(xué)的4個階段吸收、分布、代謝和清除。大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時內(nèi)被清除。,.,吸收血清排泄,傳統(tǒng)抗生素的藥代動力學(xué),組織間隙,+/-細胞,對傳統(tǒng)抗生素來說，藥物吸收入血，彌散到組織間液，極少甚至沒有浸潤到組織細胞。,.,傳統(tǒng)抗生素（典型的-內(nèi)酰胺類抗生素）的組織滲透性,Omnicefpackageinsert.NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.,由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不在細胞中蓄積，因此組織濃度一般都要比血清濃度低。以-內(nèi)酰胺類為例，組織/血清濃度比率低于1.1。,.,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學(xué),.,24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint,Antibioticconcentration,MIC,Time,抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抗生素的藥效學(xué),.,TMIC是預(yù)測體內(nèi)內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù)TMIC達4050就可獲85100細菌清除率中性粒細胞減少動物模型無PAE時，TMIC需達90100，故宜持續(xù)靜脈滴注有PAE時，TMIC需達5060，故必須多次給藥方案,-內(nèi)酰胺類,.,氨基糖苷類,濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外13h，體內(nèi)10h）PK/PD參數(shù)Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳參數(shù)值為Cmax/MIC=812（藥效學(xué)折點）除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦每日1次給藥,.,氟喹諾酮類,濃度依賴型殺菌劑，1.52.5h后效應(yīng)PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值（breakpoint）G-細菌AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當(dāng)于MIC5倍），臨床治愈率80，細菌學(xué)治愈率82SPAUC24/MIC為2532,.,大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)TMIC最佳參數(shù)值TMIC4050希舒美等新一代大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD參數(shù)AUC24/MIC最佳參數(shù)值A(chǔ)UC24/MIC=25,.,獨特的藥代，治療的突破,希舒美的藥代動力學(xué),.,PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.,分子結(jié)構(gòu),希舒美為氮環(huán)內(nèi)酯類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的衍生物其分子式為C38H72N2O12，分子量為748.001希舒美為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一個碳原子使希舒美成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。,通過這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動力學(xué)特性。,.,希舒美藥代動力學(xué),FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.,.,希舒美藥代動力學(xué),血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服）,摘自FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.獲準(zhǔn)使用。請參見完整處方資料。,和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。,.,FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82,健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美500mg后的血清藥物濃度曲線,希舒美藥代動力學(xué),.,健康志愿者口服希舒美每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度,3-Day,5-Day,288,240,192,144,96,48,0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,時間(小時）,平均藥物濃度(mg/L),Dataonfile,PfizerInc,希舒美藥代動力學(xué),.,口服給藥后，希舒美快速吸收入血。,希舒美藥代動力學(xué),FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE);51-56HopkinsS:AmJMed1991;91:40s-45s,血清藥物峰濃度0.4mg/l多房室分布，下降緩慢,500mg，口服后,經(jīng)小腸快速吸收23小時血清濃度達峰值,年齡、抗酸藥物不影響吸收與食物同服不影響吸收,.,吸收后希舒美快速分布到組織中。,希舒美藥代動力學(xué),希舒美不單單分布在組織間液，同時也在組織細胞內(nèi)蓄積。但是藥物在細胞內(nèi)不受限制。,希舒美同時也彌散到細胞外，回到組織間液和血流。細胞、組織間液和血流之間的動力平衡使得組織內(nèi)保持高而穩(wěn)定的濃度。,FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.,高而穩(wěn)定的組織濃度,.,FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.,希舒美500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（SD）,希舒美藥代動力學(xué),.,a:首次給藥后24小時標(biāo)本b:首次給藥后1012小時標(biāo)本c:首次給藥250mg，bid，q12hd:單次給藥500mg后19小時,健康成人口服希舒美500mg后的組織濃度,FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.,希舒美藥代動力學(xué),.,希舒美500mg單劑給藥后4天，各組織中濃度,KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871,希舒美藥代動力學(xué),.,內(nèi)酰胺類和希舒美的組織穿透性（組織/血清比例）,希舒美藥代動力學(xué),FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicefpackageinsert.NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.,.,KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871,希舒美藥代動力學(xué),單劑給予希舒美500mg后,.,對希舒美組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治療常見感染提供了藥物動力學(xué)的理論基礎(chǔ)。采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內(nèi)，預(yù)期許多組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90。,FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.,希舒美藥代動力學(xué),.,BaidwinDR,WiseR.AndrewsJM,AshbyJP,HoneybourmeD.AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection.EurRespirJ1990;3:886-90.,希舒美藥代動力學(xué),.,扁桃體前列腺子宮頸血清,2,5,10,20,50,0,0.01,0.05,0.1,0.2,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10(天),1.0,濃度(mg/kg或mg/l),化膿性鏈球菌(A組)肺炎鏈球菌卡他莫拉菌沙眼衣原體肺炎支原體,流感嗜血桿菌,嗜肺軍團菌,MIC90,希舒美500mg,每日一次，連服3天,希舒美藥代動力學(xué),.,FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82,希舒美在呼吸道組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續(xù)存在,行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美后肺內(nèi)各部位的藥物濃度,希舒美藥代動力學(xué),.,希舒美12g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。,組織濃度是血清濃度的10-100倍平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率,希舒美藥代動力學(xué),KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871,.,希舒美與-內(nèi)酰胺類、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類不同，其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內(nèi)室，在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態(tài)平衡，并主要進入組織細胞內(nèi)室，對于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義,希舒美獨特的房室模型,優(yōu)化體內(nèi)分布,希舒美藥代動力學(xué),.,體內(nèi)的流向模型,希舒美藥代動力學(xué),血清,吸收,排泄,血清,組織間隙,組織間隙,吞噬小體,溶酶體,細胞內(nèi),.,GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.,希舒美迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維母細胞攝取，并在細胞內(nèi)達到高濃度。,孵育2小時，希舒美在細胞內(nèi)外濃度比,這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度,希舒美藥代動力學(xué),.,GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.,希舒美迅速并持久在細胞內(nèi)濃集,希舒美藥代動力學(xué),.,巨噬細胞自發(fā)性釋放希舒美比釋放其他藥物慢得多,GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.,希舒美藥代動力學(xué),.,給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較,C:E:細胞內(nèi)濃度/細胞外濃度,多型核中性粒細胞希舒美攝取率遠高于其他抗生素,HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557,希舒美,希舒美藥代動力學(xué),.,單核細胞中希舒美與克拉霉素濃度比較,500mgbid10天,AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7,希舒美藥代動力學(xué),.,攝取轉(zhuǎn)移噬菌作用以及生物活性藥物的釋放,RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.,希舒美不只在組織細胞內(nèi)蓄積，同時也在循環(huán)中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。在噬菌過程中，細胞內(nèi)的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進一步增強了感染部位的藥物濃度。,希舒美藥代動力學(xué),.,巨噬細胞攝取、儲存、釋放希舒美示意圖,希舒美藥代動力學(xué),SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s,.,吞噬細胞對希舒美的轉(zhuǎn)運作用,SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.,吞噬細胞移行至感染組織中,吞噬細胞在有細菌生長處釋放希舒美,細菌,含高濃度希舒美的溶酶體與吞噬泡融合,希舒美藥代動力學(xué),.,纖維母細胞和巨噬細胞自發(fā)性釋放希舒美是一個逐漸的過程。然而當(dāng)細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放希舒美的量增加。在已經(jīng)有藥物負荷的細胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)細胞于1.5小時內(nèi)向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相同時間內(nèi)僅釋放23%的藥物。,GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.,希舒美藥代動力學(xué),.,當(dāng)細胞暴露于希舒美(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，檢測氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀察到過氧化氫的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受影響。,巨噬細胞內(nèi)希舒美濃度對細胞功能沒有影響,GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.,希舒美藥代動力學(xué),.,纖維母細胞快速攝取,緩慢釋放,轉(zhuǎn)至吞噬細胞,殺滅細菌,GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060,纖維母細胞：希舒美的組織儲存庫！,希舒美藥代動力學(xué),.,GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.,希舒美迅速被人纖維母細胞攝取,希舒美藥代動力學(xué),.,濃度,希舒美藥代動力學(xué),.,FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.,希舒美藥代動力學(xué),.,希舒美,希舒美,希舒美藥代動力學(xué),.,50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄,希舒美原型,脫甲基希舒美,解離cladinose水解德糖胺糖苷配基環(huán),脫甲基作用希舒美衍生物,HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167,希舒美藥代動力學(xué),.,藥物清除,輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調(diào)整！,希舒美,排泄,MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56,希舒美藥代動力學(xué),.,生物轉(zhuǎn)化/代謝,希舒美吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。希舒美給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的茶堿也無影響。,ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.Abstract154.Montreal,Canada,July15-20,1990.,希舒美藥代動力學(xué),.,清除,通過糞便排泄是希舒美的主要清除途徑。希舒美原形從尿液中排泄是一個次要的清除途徑。,ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.,希舒美藥代動力學(xué),.,抑菌劑和殺菌劑主要依賴于藥物濃度藥物暴露持續(xù)時間細菌種類細菌密度以及生長速度希舒美在體內(nèi)殺菌活性已被證實包括下列病原肺炎鏈球菌金黃色葡萄球菌流感桿菌,藥效學(xué)血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系,.,新大環(huán)內(nèi)酯類對SP、HI體外PAE（Sub-MIC濃度）,OrganismDrugPAE(h)S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1Azithromycin8.0,Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221,.,決定希舒美藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC更為關(guān)鍵是超過MIC的AUC/MIC希舒美進入血液后，由白細胞攝取、化學(xué)趨化至感染部位并釋出；同時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內(nèi)希舒美極高500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞希舒美濃度10mg/L感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美單劑500mg口服后，其組織濃度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82）；可達17mg/L（BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890）,希舒美藥效學(xué),.,AmsdenGW認(rèn)為：口服大環(huán)內(nèi)酯類折點判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為48mg/L（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為：R1mg/L）口服希舒美折點判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為32mg/（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為HI：S4mg/L）（目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為SP：R2mg/L）抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同時應(yīng)關(guān)注延長抗生素使用壽命,評價希舒美折點的爭論,.,體外藥敏試驗的局限性,體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、隨機、對照的大樣本的不同程度耐藥的SP感染使用大環(huán)內(nèi)酯類的研究報告體外藥敏試驗的標(biāo)準(zhǔn)化，僅根據(jù)紙片法R-I-S是不全面的，應(yīng)該報告MIC50、MIC90、MIC均值體外藥敏試驗的標(biāo)準(zhǔn)化操作藥敏試驗不能在5CO2環(huán)境下進行，否則CO2降低PH值，使希舒美對SPMIC值升高2倍以上,.,體外藥敏試驗的局限性,體外培養(yǎng)基中加入50人血清可使希舒美MIC90降低26個對倍稀釋度，這一事實在評價希舒美低血清濃度時必須考慮希舒美的組織穿透力受