氨基酸代謝缺陷PPT課件VIP

1 醫(yī)學遺傳學 單長民醫(yī)學遺傳學教研室 2 是指用生物化學的原理和方法研究生物的遺傳物質與遺傳性狀之間的代謝關系 從而闡明基因的基本功能及其表達過程的一個遺傳學分支學科 生化遺傳學可為某些先天性代謝缺陷和分子病的治療提供理論基礎 第10章生化遺傳學 3 異常蛋白質分子 遺傳差異 疾病 4 分子病 moleculardiseases 是指由于基因突變而造成的蛋白質分子的結構和數量異常引起的疾病 先天性代謝缺陷 inbornerrorsofmetabolism 通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結構或數量的異常所引起的疾病 又稱遺傳性酶病或先天性代謝病 5 第一節(jié)血紅蛋白疾病 血紅蛋白疾病 由血紅蛋白分子合成異常引起的疾病 包括 血紅蛋白病 珠蛋白肽鏈結構異常 如 鐮形細胞貧血癥 高鐵血紅蛋白癥 地中海貧血 珠蛋白肽鏈合成速度降低 也稱珠蛋白生成障礙性貧血 6 一 血紅蛋白的分子結構與珠蛋白基因 一 血紅蛋白分子的結構及發(fā)育變化血紅蛋白 Hb 紅細胞攜帶 運輸氧氣和二氧化碳的載體 由珠蛋白和血紅素輔基組成 每個血紅蛋白分子由四條珠蛋白肽鏈構成 每一條肽鏈和一個血紅素結合 構成一個血紅蛋白亞單位 四個亞單位聚合成一個血紅蛋白的四聚體 7 人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化 血紅蛋白是一種復合蛋白 由四個亞單位構成四聚體 8 9 珠蛋白肽鏈有7種 G A 正常血紅蛋白的四聚體由1對 鏈和1對非 鏈組成 正常成人紅細胞中有三種血紅蛋白 HbA 2 2 約97 HbA2 2 2 約2 HbF 2G 2和 2A 2 約1 10 正常人體血紅蛋白發(fā)育變化 發(fā)育階段 血紅蛋白 Hb 分子結構 胚胎 胎兒 成年人 8周 Gower1Gower2PortlandFAA2 2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 2 2 2 2 11 從胚胎到成人珠蛋白表達變化 612182436出生612182430 Wk 12 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇 二 珠蛋白基因 13 14 二 珠蛋白基因 珠蛋白基因簇 定位于16p13 33 由6個相關的基因組成 基因簇排列先后與發(fā)育過程的表達順序有關 每條16號染色體有2個 基因 正常二倍體細胞有4個 每個 基因表達的珠蛋白數量相同 15 珠蛋白基因簇 定位于11p15 5 每條11號染色體只有一個 基因 正常二倍體細胞有兩個 基因 每個二倍體細胞內 基因和 基因數量之比是2 1 正常人體中 珠蛋白和 珠蛋白的分子數量相等 正好構成HbA 2 2 說明 基因的表達效率是 基因的兩倍 16 17 18 國際血紅蛋白信息中心 IHIC 1998年的資料表明 全世界發(fā)現的異常血紅蛋白已超過750種 ASyllabusofHumanHemoglobinVariants 1998 2ndEdition byTitusH J Huismanetal 異常血紅蛋白病 血紅蛋白病 19 二 異常血紅蛋白 一 鐮形細胞貧血癥 AR因 珠蛋白基因的第6位密碼子由正常的GAG變成了GTG 使其編碼的 鏈N端第6位的谷氨酸被纈氨酸所取代 形成HbS Hb由原來帶負電的極性谷氨酸變?yōu)椴粠щ姷姆菢O性疏水纈氨酸 使Hb的溶解度下降 在氧分壓低時 HbS聚合成棒狀凝膠結構 使紅細胞變成鐮刀狀 20 Betachain 6Glu Val 鐮狀細胞貧血 21 HbS 22 鐮狀細胞貧血發(fā)病機制 23 一個基因缺陷會導致多種癥狀 24 二 血紅蛋白M病 AD 正常 珠蛋白 組氨酸 Fe2 O2 基因突變 替代 Fe3 高鐵血紅蛋白 25 三 地中海貧血 又稱珠蛋白生成障礙性貧血由于珠蛋白合成減少或不能合成所致 出現肽連數量的不平衡 導致溶血性貧血 主要分為 型和 型 0 0 一 地中海貧血 AD 按照缺失的 基因數目不同分為4種 1 Bart胎兒水腫癥 大部分珠蛋白為 4 對氧親和力很高 致使組織嚴重缺氧 胎兒水腫 一般為流產或出生不久死亡 26 2 HbH病 患者發(fā)育早期部分珠蛋白為 4 晚期部分為 4 對氧親和力很高 中度貧血 3 標準型 地中海貧血 輕度貧血 如果 將有可能生出Bart胎兒水腫癥患兒 4 靜止型 地中海貧血 無臨床癥狀 27 二 地中海貧血 AR 1 重型 地中海貧血 0 0等 重型 出生時正常 半周歲發(fā)病 過剩的 珠蛋白沉淀為包含體 特殊的 地中海貧血面容 2 中間型 地中海貧血 等 3 輕型 地中海貧血 A等 輕度貧血 無明顯臨床癥狀 28 地中海貧血 thalassemia 按照 珠蛋白鏈合成速率降低的程度 地中海貧血又可以區(qū)分為不同的類型 名稱基因型缺失基因 鏈的合成胎兒水腫綜合征 0 0 0 HbH病 0 25 標準型 地貧 A 0 50 靜止型 地貧 A 75 正常 A A 100 染色體上的2個等位基因突變點相同者稱純合子 等位基因的突變不同者稱 雙重雜合子 同源的染色體上只有1個突變者稱 雜合子 29 四 血紅蛋白病發(fā)生的分子機制 一 點突變1 單個堿基替換 HbS 6 谷 纈 A UHbG 20 谷 谷胺 G C單堿基置換除導致氨基酸替代外 也可能因終止密碼的提前出現或延遲出現 而導致肽鏈延長或縮短 2 密碼子缺失或插入 賴纈 HbLyon 15161718192021 1516192021整碼突變指密碼子的三個堿基同時缺失或插入 30 3 無義突變突變使正常密碼子變?yōu)榻K止密碼子 蛋白質鏈的合成提前終止 4 終止密碼子突變終止密碼子的DNA序列發(fā)生改變 蛋白鏈的合成不在正常位置終止而是繼續(xù)合成至新的終止密碼子 5 移碼突變 Hbtak 146 147位CAC UAA CAC ACU AA 終止 蘇 肽鏈由146aa變成157aa 移碼突變有可能導致肽鏈的延長或縮短 31 二 基因缺失與融合基因 1 基因缺失 地中海貧血有兩種類型的缺失 左側缺失 僅缺失 2基因 右側缺失 缺失了 2基因的3 端和 l基因5 端 形成了由 l基因的3 端和 2基因的5 端構成的融合基因 32 33 2 融合基因 融合基因是由于減數分裂中同源染色體不等交換所致 產生了重復和缺失 含重復片段的染色體HbMiyada HbP Congo Anti Lepore 缺失染色體HbLepore 34 融合基因 融合基因 某些異常血紅蛋白肽鏈由兩種不同的肽鏈連接而成 HbLepore 非 鏈由 鏈連接而成 35 第二節(jié)先天性代謝病 先天性代謝缺陷是指由于基因突變 造成的蛋白質分子 一般指酶蛋白 結構或數量的異常所引起的疾病 又稱遺傳性酶病或先天性代謝病 36 由于基因變異導致代謝酶的改變而引起的疾病 37 一 先天性代謝缺陷的規(guī)律 特征 一 酶缺陷與酶活性 二 底物堆積和產物缺乏 三 底物分子的大小與性質決定了病理損害的范圍 四 臨床表型與酶缺陷的關系 原因 一 由于編碼酶蛋白的結構基因發(fā)生突變 引起酶蛋白結構異?；蛉笔?二 基因的調控系統發(fā)生異常 使之合成過少或過多的酶 引起代謝紊亂 絕大多數先天性代謝缺陷為AR遺傳病 也有少數為XR遺傳病 38 二 糖代謝缺陷 一 半乳糖血癥 AR 半乳糖 1 磷酸尿苷轉移酶基因缺陷使該酶缺乏 導致 累積 1 磷酸半乳糖 腦 智力障礙 肝 肝硬化 腎 蛋白尿 氨基酸尿 半乳糖 半乳糖醇 白內障 血 低血糖 39 半乳糖血癥 具三種亞型 I II III 半乳糖代謝途徑 具有多態(tài)性 40 二 糖原累積癥 GSD 由于酶的缺陷 使糖原在肝臟和肌肉中的代謝缺陷所致 11型 GSDI型 缺乏葡萄糖 6 磷酸酶 糖原降解代謝受阻 血糖下降 另糖酵解增強 產生大量丙酮酸和乳酸 造成乳酸性酸中毒 41 三 氨基酸代謝缺陷 一 苯丙酮尿癥 PKU AR 因患者尿中排泄大量的苯丙酮酸而得名 是我國法定的在新生兒期普查的3個病種之一 患者肝臟內苯丙氨酸羥化酶 PAH 缺乏 苯丙氨酸不能轉變?yōu)槔野彼岫隗w內積聚 并在轉氨酶作用下形成苯丙酮酸等代謝旁路產物由汗液 尿液排出 更多的產物積聚在血液和腦脊液中 影響大腦發(fā)育 42 主要癥狀 智力發(fā)育障礙 易激動 好動 肌張力高 共濟失調 小便和汗液有特殊 鼠尿味 等 因為腦發(fā)育受阻 嚴重腦力呆滯 智商0 50 黑色素合成減少 患者的眼睛 毛發(fā)和膚色較淺 5 羥色胺合成減少 影響大腦發(fā)育 43 遺傳學 PKU為AR遺傳 PAH基因定位于12q22 q24 cDNA長90kb 含13個外顯子 12個內含子 該基因主要在肝臟中表達 目前 已發(fā)現216種PAH基因突變 其中60 為錯義突變 其余為缺失 插入和移碼突變等 44 二 白化病 AR 黑色素細胞的酪氨酸酶缺乏 使酪氨酸不能轉化為黑色素而導致白化 分4大類 眼皮膚白化病 型 基因定位于11q14 q21 長50kb 有5個外顯子和4個內含子 眼皮膚白化病 型 基因定位于15q11 2 q12 最常見類型 眼皮膚白化病 型 基因定位于9p23眼白化病 基因定位于Xq26 3 q27 1 多為XR遺傳 白化病發(fā)病以點突變?yōu)橹?眼皮膚白化病 型 基因定位于5p13 3 45 三 尿黑酸尿癥 AR 尿黑酸氧化酶缺乏 大量尿黑酸產生 在結締組織中沉積 導致褐黃病 發(fā)展為關節(jié)炎 46 苯丙氨酸代謝途徑關系到三種遺傳病 47 四 核酸代謝缺陷 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶缺陷癥 自毀容貌綜合癥 HGPRT缺乏 導致體內尿酸增多 HGPRT缺乏癥呈XR遺傳 該基因定位于Xq26 q27 2 長約44kb 由9個外顯子組成 在3 5和 11號染色體上發(fā)現有3個擬基因 已檢出突變型20多種 患者體液內尿酸濃度增高 出現高尿酸血癥和尿酸尿 患者智力發(fā)育不全 舞蹈樣動作和強迫性自殘行為 并伴有高尿酸血癥 尿酸尿 血尿 尿道結石 痛風等等 48 49 第三節(jié)血友病 是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病 包括血友病A 血友病B 血友病C 又稱血漿蛋白病 一 血友病A XR 凝血因子 缺乏癥 自發(fā)性 反復出血不止 基因位于Xq28二 血友病B XR 凝血因子IX功能喪失 基因位于Xq26 q27 50 血凝機制 包括一系列蛋白水解酶活化過程的級聯反應 涉及十個左右凝血因子 其中凝血因子 和 位于 染色體上 血友病正是因為這兩個因子之一的基因發(fā)生突變 所以血友病是基因位于X 染色體的隱性基因遺傳病 51 血友病A患者皮下出血 52 53 第四節(jié)膠原蛋白病 也稱結締組織遺傳病一 如成骨不全 AD 一組表現為骨質疏松 脆性癥的遺傳異質性疾病 有多種類型 COL1A1基因定位 7qq22 1COL1A2基因定位 17q21 3 q22 1COL1A1基因突變 甘178半胱 54 55 二 Ehlers Danlos綜合征 Ehlers Danlos綜合征 Ehlers Danlossyndrome EDS 又稱皮膚彈力過度 彈性皮膚和印度橡皮樣皮膚 典型的Ehlers Danlos綜合征癥狀是皮膚可過度伸展 柔軟脆弱易碎 皮膚受傷后愈合差 形成特殊的 香煙紙 疤 關節(jié)亦可過度伸展 導致髖 肩 肘 膝或鎖骨關節(jié)易于脫位和受傷 型Ehlers Danlos綜合征的分子病因可能是編碼 型膠原纖維 1鏈的基因COL5A發(fā)生了突變 56 Ehlers Danlos綜合征 57 復習題 1 血紅蛋白病的主要的發(fā)生機制 2 a地中海貧血等分子病的主要的發(fā)生機制 3 舉例說明先天性代謝缺陷病的發(fā)生機制 4 分子病和先天性代謝缺陷病的主要臨床癥狀 5 簡述鐮形細胞貧血癥發(fā)生的機制名詞解釋 地中海貧血 tha1assemia 融合基因血紅蛋白疾病 hemoglobinopathy 分子病 moleculardisease 先天性代謝缺陷病 inbornerrorsofmetabolism 58 群體遺傳學復習思考題一 名詞解釋 基因頻率 基因型頻率 遺傳平衡定律二 問答題1 調查某地區(qū)半乳糖血癥 該病為AR遺傳病 群體發(fā)病率為0 000001 試求致病基因頻率和各基因型頻率 2 視網膜母細胞瘤屬于AD遺傳病 群體發(fā)病率為1 10000 計算致病基因頻率 3 遺傳性腎炎為XD遺傳病 男性發(fā)病率為1 10000 計算女性發(fā)病率 4 下圖為某遺傳病的系譜 由此回答下列問題 1 判斷此病的遺