醫(yī)院獲得性肺炎診治進展

醫(yī)院獲得性肺炎診治進展 復旦大學附屬中山醫(yī)院何禮賢 臨床策略和細菌學策略結(jié)合經(jīng)驗性抗菌治療的指南推薦和主要耐藥菌的治療選擇 藥物 劑量 療程 降階梯策略的最新文獻評述預防和控制要點 提綱 Gram sstainandculture UnreliableduetocontaminationwithbacteriacolonizingtheoropharynxThepresenceofmanypolymorphonuclearleukocytes andfewepithelialcells andbacteria whicharemorphologicallyconsistentwithbacteriafoundonculture improvethepredictivepowerInaddition thelackofisolationofapathogen eg MRSAorPseudomonas fromawell collectedandadequateexpectoratedsputumsamplecanbeusedtonarrowtheantimicrobialregimenBloodculturesareextremelyhelpfulwhenpositive buttheyieldislow 病原學診斷困難 Gram sstainandculture Negativedirectstaining previousantibiotictherapy steroids presenceofPseudomonasaeruginosa1 Microbiologicalfindingsareusefulmainlybasedontworules 1 thepresenceofintracellularbacteria2 apositiveGramstain orotherdirecttests maybeofgreathelpinselectingtheinitialantibioticregimenbutnotinmakingthediagnosisofpneumonia2 Thediagnostictechniqueused bronchoscopicortrachealaspiratewithquantitativecultures doesnotinfluenceeithertherateofde escalationorofmortality3 1 EurJMicrobiolInfectDis1994 13 549 5582 Chest2001 120 955 703 CritCareMed2004 32 2183 90 診斷策略和方法 臨床策略 經(jīng)驗性治療 細菌學策略 目標治療 呼吸機相關性肺炎 LunaC etal Chest1997 111 676 685 lvarez LermaF etal IntensiveCareMed1996 22 387 394RelloJ etalAmJRespCritCareMed1997 156 196 200KollefMH etal AnnInterMed1995 122 743 748Clec hC etal IntensiveXareMed2004 30 1327 1333Garnacho MonteroJ etal IntensiveCareMed2005 31 649 55 存活率 抗生素治療不當對病死率的影響 膿毒癥低血壓發(fā)生后第1h H1 內(nèi)接受有效抗生素治療者 存活率79 9 膿毒癥低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h 存活率平均降低7 6 早期有效的抗生素治療 6h黃金時間 CritCareMed2006 34 1589 1596 Mortalityrisk time 早期治療需要臨床策略 強調(diào)對懷疑患有HAP的患者盡早開始經(jīng)驗治療 因為對HAP患者延遲恰當抗菌藥物治療會導致死亡率升高 放射學檢查有新的或進展性的浸潤 加上三個臨床特征 發(fā)熱 38 白細胞增多或白細胞減少和膿性分泌物 中至少2個表現(xiàn) 是開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療最準確的診斷標準組合 臨床策略 初始抗菌藥物的選擇 根據(jù)特定病原菌的危險因素 結(jié)合當?shù)夭≡蛛x率和抗菌藥物耐藥進行選擇 在第2天或第3天根據(jù)臨床療效以及下呼吸道分泌物半定量培養(yǎng)結(jié)果修訂治療方案 臨床策略優(yōu)點 避免感染患者錯失治療時機缺點 指征掌握可能過寬 會導致濫用 目標治療 細菌學策略 優(yōu)點提高抗菌藥物使用的針對性 靶向治療 避免不合理應用 缺點假陰性培養(yǎng)結(jié)果可能導致對某個患者或某個病原菌不進行治療 培養(yǎng)結(jié)果不能馬上得到 延誤治療 增加病死率 細菌學策略 采用下呼吸道分泌物 氣管內(nèi)吸出物 用或不用支氣管鏡采集的BAL或PSB標本 的定量培養(yǎng)來確定是否有肺炎以及肺炎的病原菌 強調(diào)的是將定植菌與引起感染的病原菌區(qū)分開來 以避免過度使用抗菌藥物治療的問題 標本中的細菌生長超過一定的濃度閾值方可診斷為HAP或VAP 低于該閾值則認為是細菌定植或污染 細菌學策略 氣管內(nèi)吸出物定量培養(yǎng) 一般采用的診斷閾值取 106cfu ml 支氣管鏡BAL檢查一般采用0的診斷閾值為104或105cfu ml PSB標本的定量培養(yǎng)采用的診斷閾值是 103cfu ml 有創(chuàng)或無創(chuàng)細菌學檢驗對臨床用藥的意義 NewEnglJMed2006 355 2619 2630 前瞻雙盲隨機對照研究 包括了 美國 加拿大27家ICUs 740例VAP設定假說 對于VAP治療 有創(chuàng)檢查比無創(chuàng)檢查好 兩組 纖維支氣管鏡 定量培養(yǎng)經(jīng)氣管插管吸痰 非定量培養(yǎng) 有創(chuàng)診斷可以安全地減少可疑VAP患者的抗生素使用嗎 臨床策略和細菌性策略的結(jié)合 2005ATS指南 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 經(jīng)驗性抗菌治療的指南推薦和主要耐藥菌的治療選擇 藥物 劑量 療程 降階梯策略的最新文獻評述預防和控制要點 ABTherapy Key AppropriateTreatment 恰當或確當治療 matchingABsensitivitiesoftheorganismtoABUsedAdequateTreatment 充分 足夠或適當治療 appropriatetretment correctdose penetrationtositeofinfection andcombination ifneeded 可能病原體肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA革蘭陰性腸桿菌 AB敏感 腸桿菌屬大腸桿菌克雷伯菌屬變形桿菌屬粘質(zhì)沙雷氏菌 頭孢曲松 或左氧氟沙星 莫西沙星 或環(huán)丙沙星 或氨芐西林 舒巴坦 或厄他培南 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 ATS IDSA 2005年HAP指南無MDR危險因素 早發(fā)性 各種嚴重度患者的初始經(jīng)驗性治療 推薦抗菌藥物 ATS HAP指南 2005 遲發(fā) MDR危險因素和各種重癥患者的初始經(jīng)驗治療 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 亞洲共識 HAP分類及病原特點 45 肺炎鏈球菌 流感嗜血桿菌 MSSA或MRSA 腸桿菌屬 肺炎克雷伯菌 大腸埃希菌 銅綠假單胞菌 不動桿菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌 住院時間 天 IDSA ATSHAP治療指南 MRSA 革蘭陰性腸桿菌 如肺炎克雷伯菌及大腸桿菌 亞洲HAP治療共識 與IDSA ATS指南不同 亞洲國家早發(fā)HAP即存在對抗菌藥物不敏感的革蘭陰性腸桿菌MRSA主要因為在VAP患者中更早檢測出耐藥菌株 由此 經(jīng)驗性抗感染治療時更細分出早發(fā)HAP 早發(fā)VAP晚發(fā)HAP 晚發(fā)VAP 應更早的覆蓋耐藥菌株治療 銅綠假單胞菌 常見于VAP患者 ATSAmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 SongJH etal AmJInfectControl2008 36 S83 92 HAP VAP區(qū)分早發(fā)和晚發(fā)的依據(jù)和意義 區(qū)別用藥 避免廣譜AB不恰當使用 B BarcerlonaM MontevideoS SevillP Paris ref AJRCCM1999 160 608 613 評價德國醫(yī)院感染監(jiān)測系統(tǒng)1997 2004年308間ICU11285例NP 另在CDC標準修訂后2005 2006年報告5066例NP一并分析 區(qū)分早發(fā)與晚發(fā)分3個標準 4 5 7d 兩個時間段最常見4種病原菌排序相同 依次為金葡菌 銅綠假單胞菌 肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌 病原菌分布不取決于按發(fā)病時間的分類 GastmeierP AAC2009 53 7 2714 2718 劑量和療程 危重患者抗菌治療的主要錯誤 病理生理學或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝 PeaD VialeP ClinicalInfectiousDisease2006 42 1764 71 在危重患者建議優(yōu)化抗菌治療的劑量方案 JonhHopkins2012 2013抗生素指南 MDR和產(chǎn)KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP2 0q8h滴注3h CFP2 0負荷量30min 此后6 0持續(xù)滴注 CZD2 0負荷量30min 此后6 0持續(xù)滴注 Pip Tzb3 375q4h滴注4h 或4 5q6h 滴注4h Colistin5mg kg首劑 此后2 5mg kgq12h Amp Sulb3 0滴注q4h MDR A b Tigecyclin100mg首劑 此后50mgq12h www insidehopkinsmedicine org amp 歐洲多中心隨機研究 N 401 VAP抗生素治療 8dVs16d療程療效相似 病死率18 8 Vs17 2 復發(fā)率28 9 Vs26 0 但是 銅綠假單胞菌等非發(fā)酵菌例外 JAMA2003 290 2588 療程和累積存活率 復發(fā)患MDR菌的出現(xiàn) 支氣管鏡檢查后天數(shù) Don toveruseantibiotictherapyinpatientswithpulmonaryinfiltrates Superinfection resistance14380 017MRSA514Candidaspp 814Pseudomonasaeruginosa816 Variable Short course Study Longcourse Control p value Singhetal AmJRespirCritCareMed2000 162 505 511 Overtreatmentwithantibiotics higherratesofantibioticresistanceandsuperinfections MRSA methicillin resistantStaphylococcusaureus Antibiotictherapy Figure DurationofantibiotictherapyaccordingtoCPIS EURRESPIRREV2007 16 43 MDRO AntibioticTherapy MRSApneumonias prolongedintubationperiods prioruseofantibioticsPseudomonasaeruginosapneumonias structuralpulmonarydisease 1weekofpriorhospitalization prolongedperiodsofintubation 5days priorexposuretoantibioticsA BaumanniiVAP neurosurgery ARDS headtrauma large volumepulmonaryaspiration Combinationpiperacillin tazobactam ciprofloxacin oramikacin imipenem meropenemoranantipseudomonalcephalosporin carbapenems sulbactam tigecycline colistin linezolid MDRO MultipleDrugResistantOrganism KaztanthE2011 MRSA治療 萬古霉素 萬古霉素的推薦劑量 腎功能正常者 15 20mg kgq12h q8h 日劑量 2g負荷劑量 25 30mg kg 滴注時間2h 之前用抗組胺藥單劑量大于1g 需延長輸注時間 1 5 2h 根據(jù)藥物谷濃度調(diào)整藥物劑量 穩(wěn)態(tài)時獲得血藥谷濃度 4 5次給藥后 15 20 g mL萬古霉素藥敏試驗的臨床意義 MIC2 換藥萬古霉素治療失敗的因素 殺菌活性低 敏感性降低 肺組織 ELF的藥物濃度低 CA MRSA毒力強 IDSA2011MRSA指南 CID MDR XDR細菌感染的抗菌藥物治療 LNZVsVAN治療經(jīng)細菌學確診為MRSA的HAP 主要終點 PP人群在EOS時的臨床成功率 治愈率57 6 vs 46 6 p 0 04其他結(jié)果PP人群在EOT時的臨床反應 治愈 改善 83 3 vs69 9 p 0 002PP人群在EOS微生物學反應 81 9 vs60 6 腎功能衰竭發(fā)生率 VAN7 2 vsLNZ3 8 兩組不良反應相仿 考慮金葡菌所致VAP的處理流程 存在MRSA感染的2個主要危險因素 住院時間 5天 既往使用抗菌藥物 或1項危險因素及支氣管吸取物培養(yǎng)顯示G 菌感染陽性結(jié)合流行病學情況 腎功能不全或使用氨基糖苷類等腎損藥物或年齡 65歲或近期使用過萬古霉素 AdaptedfromNiedermanMS JofInfection2009 59 S25 S31 替考拉寧vs萬古霉素 Meta分析1986 2007年265篇論文 RCT46篇 符合標準24篇 粒細胞減少伴發(fā)熱和非粒細胞減少伴發(fā)熱各12篇 病例數(shù)1872例 結(jié)果 替考拉寧vs萬古霉素病死率RR0 95 95 CI 0 74 1 21 不良反應RR0 44 95 CI 0 30 0 65 結(jié)論 替考拉寧臨床療效不低于萬古霉素 不良反應低 耐受性好 SvetitskyS etal AAC2009 53 10 4069 4079 DosingofTeicoplanin Atroughplasmalevelof 10 g mLforsevereinfectionsand 20 g mLforendocarditisandboneorprostheticinfections 肺炎克雷伯菌 產(chǎn)ESBL菌株 碳青霉烯類 產(chǎn)KPC霉 多粘菌素 替加環(huán)素銅綠假單胞菌 碳青霉烯耐藥 環(huán)丙沙星 氨基糖苷類 多粘菌素 抗假單胞菌青霉素 根據(jù)藥敏 多粘菌素 多利培南 妥布霉素 熱病41st ed2011 產(chǎn)ESBL腸桿菌感染 碳青霉烯類單藥治療碳青霉烯類藥物有效降低患者病死率 碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 菌血癥 患者14天死亡率最低 PatersonDLetal ClinInfectDis2004 39 31 7 14天死亡率 碳青霉烯類 氟喹諾酮類 頭孢菌素類 內(nèi)酰胺 內(nèi)酰胺酶抑制劑 n 27 n 11 n 5 n 4 銅綠假單胞菌血流感染 菌血癥 30天死亡率基于哌拉西林 他唑巴坦的MIC 85 7 多變量分析比值比 220 5 P 0 009 TamVHetal ClinInfectDis2008 46 862 7 敏感 64 耐藥 256 g mL 30天死亡率 MIC 32或64mg L MIC 16mg L 哌拉西林 他唑巴坦對照組 亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高 給藥1h后 亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度 平均血漿濃度 mg L 時間 h 亞胺培南0 5g0 5h輸注 亞胺培南1g2h輸注 亞胺培南0 5g2h輸注 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 延長輸注時間顯著增加t MIC時間 亞胺培南延長輸注時間顯著增加t 4 MIC的時間 t 4 MIC MIC值 JaruratanasirikulSetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 2009 63 560 563 一項對9例懷疑有導管相關性肺炎患者進行的隨機交叉研究 延長給藥 Imp Cis0 5q6h 180min常規(guī)給藥 Imp Cis0 5q6h 30min 龐曉軍 中國現(xiàn)代應用藥學2010 27 12 1134 InvitroactivitiesofMeropenem Sulbactamcombinationagainstcarbapenem resistantA baumannii DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 317 322 協(xié)同部分協(xié)同相加無關拮抗 鮑曼不動桿菌 替加環(huán)素在VAP患者PK PD與非VAP患者代謝顯著不同 AUC mg h L 體內(nèi)清除率 L h ScaglioneF JAntimicrobChemother 2011FreireATetal DMicrobioloInfectDis 2010 68 2 140 P 0 002 2000HAPTestArticleAdministration TigecyclineIV 150mgloadthen75mgq12h TigecyclineIV 200mgloadthen100q12h Imipenem cilastatinIV 1gq8h 1 1 1Randomization TigecyclineAdjunctiveRx ceftazidime2gIVq8handaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily Imipenem cilastatinAdjunctiveRx vancomycin15mg kgIVq12andaminoglycoside tobramycin7mg kgdailyoramikacin20mg kgdaily 7 14days 10 21daysafterLDOT LDOTVisit TOCVisit LDOT Lastdoseoftherapy TOC testofcure 大劑量組未觀察到副作用相應上升 降階梯策略的最新文獻評述預防和控制要點 IntJInfectDis2010 14 s4 s55 s65 爭議 1 聯(lián)合治療還是單藥治療 2 抗生素的PK PD特性在HAP治療中作用3 降階梯治療的意義文獻收集 英 法 意 西4種語言1 近10年的薈萃分析 實踐指南 評論 政府出版物 指南等 2 近2年發(fā)表的PCT 臨床試驗 期臨床試驗 比較研究等 IntJInfectDis2010 14 s4 s55 s65 3 降階梯治療的意義 支持方早期 充分的初始治療顯著改善重癥HAP VAP的預后 降低病死率 在耐藥時代降階梯治療既可避免覆蓋不足 充分覆蓋 又防止耐藥 盡早降階梯 反對方導致廣譜抗生素過度使用 增加耐藥 文獻 159篇題目可能相關的文章 143篇不符合評估標準 16篇被詳細評估 6篇非對照研究或不符合納入標準 10篇研究進入最后研究 文獻摘要和討論 Singh等是第一個評價降階梯治療策略的研究者 作者設計了包括5個變量的CPIS評分 RCT研究表明抗生素治療3天 如果CPIS仍然 6分即可停藥 雖然病例數(shù)較少 N 81 但抗生素用量減少 P 0 0001 費用降低 P 0 003 療程縮短 P 0 001 與 標準治療 比較 耐藥 二重感染或兩者兼具減少20 15 Vs35 P 0 017 Mecek等評估了VAP早期停藥策略 其指征 肺部浸潤確定為非感染性病因 癥狀和體征提示活動性感染消散 病原學檢查陰性 據(jù)完成RCT的290例分析 抗生素療程縮短 p 0 001 復發(fā)率和住院 ICU時間沒有差異 早期停藥策略類似降階梯策略 但其停藥是根據(jù)肺炎 是 否 診斷的早期再評估 而非病原體及其藥敏 根據(jù)醫(yī)院自身情況按HCAP 重癥HAP和VAP不同特點制訂的 醫(yī)院特定 降階梯策略 其獲益有 改善治療的合理性 療程縮短 多耐藥 MDR 菌感染復發(fā)和萬古霉素耐藥腸球菌 VRE 定植減少 第14天病死率降低 但是沒有一項研究證明降階梯策略有任何一項指標優(yōu)于 臨床醫(yī)生決策 盡管研究者聲稱 在比較研究中各種因素具有可比性 但是影響結(jié)局的許多因素是多變的 并決定最終研究結(jié)果 推薦 根據(jù)所在地區(qū)和醫(yī)院參考當?shù)夭≡w及其耐藥制定降階梯治療 預防和控制要點 預防 去除可修正的危險因素 插管和機械通氣優(yōu)選非創(chuàng)傷性正壓通氣 NPPV 避免再次插管優(yōu)選經(jīng)口插管保持氣囊壓力 20mmHg經(jīng)常吸引會厭下分泌物傾倒管路中污染的沉淀物 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 吸入 體位以及營養(yǎng)半臥位 30 45 優(yōu)選腸道內(nèi)營養(yǎng)調(diào)節(jié)定植不推薦常規(guī)預防 合理使用抗生素應激性出血 輸血以及高血糖H2拮抗劑或硫糖鋁限制輸液 Restrictedtransfusiontriggerpolicy 強化胰島素治療 ATS AmJRespirCritCareMed2005 171 388 416 預防 去除可修正的危險因素 Randomisedclinicaltrial Semirecumbentposition n 39 Supineposition n 47 Primaryend point IncidenceofVAP SupinebodypositionandenteralnutritionwereindependentriskfactorsofVAP Subglotticaspirationofpooledsecretions Aspirationofsubglotticsecretions incidenceofVAPinrandomisedstudies Preventsearly onsetVAP AutomaticcontrolofPcuffduringmechanicalventilation CritCareMed 1strevision January2007 呼吸機相關氣管支氣管炎 VAT 抗菌治療預防VAP 美國Craven倡導的標準 與VAP的比較 Freguency prevention outcomeandtreaymentofventilator associatedtracheobrochitis SystematicreviewandMeta analysis 1 RESULTS 17paperswereincluded FrequencyofVATwas11 5 SDDwasnotprovedaneffectivepreventivestrategyagainstVAT OR 0 62 95 CI 0 31e1 26 Presence ofVATwasnotassociatedwithhigherattributablemortality OR 1 02 95 CI 0 57e1 81 Administ