老年性癡呆的病因病機(jī)中西醫(yī)研究進(jìn)展.doc

老年性癡呆發(fā)病機(jī)制的中西醫(yī)研究進(jìn)展1.概述 老年性癡呆（Alzheimerdementia，簡(jiǎn)稱(chēng)AD），又稱(chēng)阿爾采木氏病、阿爾茨海默病，醫(yī)學(xué)上簡(jiǎn)稱(chēng)AD，是指老年期發(fā)生的以慢性進(jìn)行性智力衰退為主要表現(xiàn)的大腦退行性變性疾病。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)近的記憶力障礙，分析判斷能力衰退、情緒改變、行為失常、甚至意識(shí)模糊。疾病分類(lèi)：老年病科。早期癥狀是近事遺忘，性格改變，多疑，睡眠晝夜節(jié)律改變；進(jìn)一步發(fā)展遠(yuǎn)近記憶均受損，出現(xiàn)計(jì)算力、定向力和判斷力障礙，或繼發(fā)其他精神癥狀，個(gè)性改變及自制喪失。病理改變特點(diǎn)主要為腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)-淀粉樣蛋白(-amyloidprotein，A)聚集形成的老年斑和腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)元纖維結(jié)(NFTs)。此外，腦質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有不同程度的減少以及星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的增生。1吳江神經(jīng)病學(xué)M人民衛(wèi)生出版社，2010.04，4(33)：181l832.病因?qū)W 目前老年性癡呆的發(fā)病機(jī)理尚不十分明確，但關(guān)于病因?qū)W研究主要有分子遺傳學(xué)研究、慢性炎癥學(xué)說(shuō)、鋁中毒學(xué)說(shuō)、膽神經(jīng)能損傷學(xué)說(shuō)、鈣代謝紊亂學(xué)說(shuō)、自由基損傷學(xué)說(shuō)、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說(shuō)2 周波老年性癡呆的診治進(jìn)展J現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2007，4(33)：181l83等。其危險(xiǎn)因素主要有以下幾個(gè)方面： 2.1年齡 年齡是AD很強(qiáng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。1987年Jorm等對(duì)1945-1985年間22份數(shù)據(jù)齊全的老年期癡呆調(diào)查資料進(jìn)行分析,得出65-95歲間年齡每增加5.1歲,癡呆患病率增加一倍的著名模型。據(jù)流行病學(xué)研究表明，AD患病率6570歲人群為3，以后每增加5歲其患病率增高一倍。即隨年齡增大患病率增高。全世界有l(wèi)200萬(wàn)人患老年性癡呆3王艷老年性癡呆的調(diào)查分析J中華臨床醫(yī)學(xué)研究雜志，2003.12，(81)：22233。2.2分子遺傳學(xué)研究 根據(jù)是否與家族發(fā)病有關(guān)劃分為家族性(familiar AD，F(xiàn)AD)和散發(fā)性(sporadic AD，SAD)，即AD以家族性或散在性形式存在。近年來(lái)人們通過(guò)候選基因及全基因組掃描等途徑相繼發(fā)現(xiàn)一些新的與AD有關(guān)基因位點(diǎn)。截止2009年，有586個(gè)基因被認(rèn)為與AD發(fā)病有關(guān)，而Top Gene(系統(tǒng)的Meta分析之后結(jié)果是陽(yáng)性基因)下的基因已經(jīng)多達(dá)32種，主要候選基因如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、膽固醇25羥化酶(CH25H)、B2煙堿型乙酰膽堿受體(CHRNB2)、sortilin相關(guān)受體(SORL1)、半胱氨酸抑制酶C(CST3)、GRB2相關(guān)結(jié)合蛋白2(GAB2)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)、朊蛋白(PRNP)4白瑩，賈建平阿爾茨海默病分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展J首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，31(2)：1771824等。白云峰等5白云峰，田菊，權(quán)文香，前田潔散發(fā)性阿爾茨海默病早老素2基因的新突變J中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，40(4)：3573595研究表明，PSEN2基因外顯子3上發(fā)現(xiàn)100GA（G34S）的突變，PSEN2基因外顯子4上發(fā)現(xiàn)1915CT（87H）的突變，發(fā)現(xiàn)的2個(gè)基因突變均位于PSEN2蛋白非功能區(qū)N端片段，可能與SAD發(fā)病無(wú)關(guān)。2.3鋁中毒學(xué)說(shuō) 有證據(jù)表明，鋁產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。在臨床廣泛研究和實(shí)驗(yàn)表明，鋁離子作為淀粉樣蛋白合成前體的參與者，對(duì)神經(jīng)具有毀滅性的損害。在鋁中毒的大鼠模型的海馬和其他的組織找到淀粉樣蛋白6Galoyan AA, Shakhlamov VA, Aghajanov MI, Vahradyan HG. Hypothalamic praline-rich polypeptide protectsbrain neurons in aluminum neurotoxicosisJ. Neurochem Res, 2004, 29(7):1349-1357.5。可利用鋁中毒學(xué)說(shuō)建立可靠的癡呆小鼠模型。2.4異常蛋白沉積學(xué)說(shuō) -淀粉樣蛋白（A）具有較強(qiáng)的聚集能力，其相互聚集形成的纖維具有毒性，能夠促發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、軸突損傷、突觸丟失和細(xì)胞凋亡等病理改變，是導(dǎo)致神經(jīng)元變性乃至形成癡呆的重要因素7Verdile G，F(xiàn)uller S，Atwood CS，et a1The role of beta amyloid in Alzheimer s disease： still a cause of everything or the only one who got caughtPharmacol Res，2004，50：397-409.7。2.5乙酰膽堿 盧家紅8 盧家紅，呂傳真，王亮，都愛(ài)蓮7煙堿型乙酰膽堿受體在阿爾茨海默病患者腦中的沉積及與A1-42的關(guān)系J中華神經(jīng)科雜志，2004.10，37 (5)：389392等通過(guò)研究AD患者腦中7煙堿型乙酰膽堿受體(7nAChR)與淀粉樣蛋白(A1-42)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)AD腦中有7nAChR的異常沉積，其沉積部位與A1-42形成的老年斑的沉積部位一致,主要發(fā)生在海馬和顳葉皮層,絕大部分在細(xì)胞外,偶爾在細(xì)胞內(nèi),其沉積方式從形態(tài)來(lái)看主要存在于老年斑中。正常腦中無(wú)7nAChR沉積?？?nAChR和抗A1-42共染進(jìn)一步顯示,7nAChR和A1-42共同沉積于AD腦的老年斑中,兩者在海馬、顳葉、額葉中的平均共染率分別為57.8%、51.0%和21.8%，7nAChR在海馬和顳葉中的沉積比額葉更多。認(rèn)為7nAChR與A1-42可能在AD患者腦中結(jié)合,使7受體遭受破壞或阻滯,或造成7nAChR介導(dǎo)的膽堿能神經(jīng)元的死亡,從而影響認(rèn)知和記憶。2.6文化程度 根據(jù)漆紅、周東豐等9 漆紅，Como P，周東豐，張林等河南林縣55歲及以上人群MMSE調(diào)查結(jié)果分析J中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2002.10，16 (9)：595597通過(guò)河南林縣55歲及以上人群的神經(jīng)心理學(xué)檢查,研究癡呆情況及其危險(xiǎn)因素，認(rèn)為對(duì)文化程度越低,智力水平越低,且女性智力水平明顯低于男性，女性、增齡、低文化程度、低經(jīng)濟(jì)水平是林縣被試出現(xiàn)癡呆(智力受損)的危險(xiǎn)因素。2.7頭部創(chuàng)傷 美國(guó)北卡羅萊納州達(dá)累姆市杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Brenda Plassman醫(yī)師及其同事,選擇7000多名退伍的二戰(zhàn)期間美國(guó)海軍或陸戰(zhàn)隊(duì)老兵為研究對(duì)象, 發(fā)現(xiàn)調(diào)整了年齡的影響之后,任何頭部創(chuàng)傷病史均將阿爾茨海默病及非阿爾茨海默癡呆癥的機(jī)會(huì)和危險(xiǎn)性提高了1倍多10 呂江昊頭部創(chuàng)傷使阿爾茨海默病的發(fā)病危險(xiǎn)倍增J英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志（中文版），2001，(02)：7171。2.8血管性危險(xiǎn)因素和血管性疾病 腦白質(zhì)病變?cè)谀觊L(zhǎng)者腦磁共振成像檢查中經(jīng)?？梢?jiàn),與憂郁癥、腦卒中和老年性癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)11 Godin O, Dufouil C, Maillard P,et alWhite matter lesions as apredictor of depression in the elderly: the 3C-Dijon StudyJ.Biol Psychiatry,2007,63(7):663-669.。研究者發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)血壓水平以及血壓水平改變是腦白質(zhì)病變?nèi)莘e進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子?；A(chǔ)血壓較高及其后4年隨訪中血壓升高較多均與較大的腦白質(zhì)病變?nèi)莘e及較快的腦白質(zhì)病變?nèi)莘e進(jìn)展有關(guān)。此外,該研究也發(fā)現(xiàn)抗高血壓治療在未治療的、血壓較高的患者中有延緩腦白質(zhì)病變進(jìn)展的作用12 葉鵬抗高血壓治療和血壓改變與腦白質(zhì)病變程度的進(jìn)展相關(guān):一項(xiàng)三城市-第戎(法國(guó)城市)磁共振成像研究J中華高血壓雜志，2011. 04，19 (4)：382383。對(duì)于糖尿病與AD的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有了很多的研究，但最終卻沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論。Kalinin S13 Kalinin S，Launer LJ，Ott A，et al.Dietary fat intake and the risk of dementia in A population-based study：the Rotterdam StudyJ.Ann Neurol，1997，42：776-8.3認(rèn)為糖尿病是AD發(fā)生的一個(gè)危險(xiǎn)因素，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.90；95%CI：1.23.1；The Rotterdam study14 Ott A，Stolk RP，Hofman A，et al.Association of diabetes melli-tus and dementia：the Rotterdam StudyJ.Diabetologia，1996，39：1392-1397.4認(rèn)為糖尿病是AD發(fā)生的一個(gè)臨界的危險(xiǎn)因素；北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所對(duì)河南巢式病例對(duì)照的結(jié)果是OR=1.007；P=0.157；劍橋大學(xué)的學(xué)者在英國(guó)做的調(diào)查結(jié)果分析為OR=1.0；95%CI：0.61.8；The Kungsholmen Project15 W.L.Xu，E.von Strauss，C.X.Qiu，et al.Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimers disease：a population-based cohort studyJ.Diabetologia，2009，2（16）。的研究當(dāng)中把研究對(duì)象分成非糖尿病組、臨界糖尿病組和糖尿病組進(jìn)行分析，沒(méi)有得出糖尿病對(duì)AD的發(fā)生有顯著差異的結(jié)論16 聶宏偉，徐勇，張耀東等糖尿病對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析J現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，37(7)：122412266。周翔17 周翔等糖尿病與阿爾茨海默病相關(guān)性的研究進(jìn)展J檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2010.08，7(16)：17701772等從胰島素與腦功能損害、糖基化終末產(chǎn)物對(duì)認(rèn)知功能的影響、降血糖藥物對(duì)腦功能的影響等幾個(gè)方面分析糖尿病與AD之間的內(nèi)在聯(lián)系。王清峰、劉紅梅18 王清峰,劉紅梅血脂異常與阿爾茨海默病關(guān)系的臨床研究J臨床薈萃，2010.06，25(12)：10801081等進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)AD組TC、TG、LDL-C明顯高于對(duì)照組，與國(guó)外相關(guān)研究19 Borroni B,Colciaghi F,Lenzi GL,et al.High cholesterol affects platelet APP processing in controls and in AD patientsJ.Neurobiol Aging,2003,24(5):631-636相一致。此外，國(guó)外研究顯示,血清TC水平可調(diào)節(jié)A產(chǎn)生,降膽固醇藥可改善A病理與血清TC水平,并且高膽固醇飲食與神經(jīng)斑塊增多和A增加有關(guān)20 Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J, et al. A cholesterol-lowering drug reduces-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimers diseaseJ.Neurobiol Dis,2001,8(5):890-899。這些初步發(fā)現(xiàn)提供了高脂血癥與AD發(fā)病存在內(nèi)在聯(lián)系證據(jù)。但其是否成為AD致病因素有待進(jìn)一步研究。2.9雌激素水平 目前研究發(fā)現(xiàn) 21 Villarroya-Pastor M T.Profile of Alzheimers disease in womenJ.Rev Neurol,2001,32(12):1178-1181.22 Chandra V,Pandav R,Dodge HH,et al.Incidence of Alzheimers disease in a rural community in India:the Indo-US studyJ.Neurology，2001,2557(6)：985-989.,AD的發(fā)病有性別的差異,女性和男性人數(shù)之比為2:13:1。除了女性平均壽命較長(zhǎng)的原因外,絕經(jīng)后婦女體內(nèi)雌激素水平的迅速下降增加了其對(duì)AD的易感性;而老年男性的認(rèn)知功能下降與雄激素水平密切相關(guān)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)雌激素可以增加大腦皮層血液供應(yīng),降低了-淀粉樣物質(zhì)的沉積,增加了基底前腦膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶的水平,加強(qiáng)了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝,雌激素受體的多形性可能與阿爾茨海默病的發(fā)病有關(guān)23 郭蓉等雌激素在阿爾茨海默病中的作用研究進(jìn)展J國(guó)外醫(yī)學(xué)（老年醫(yī)學(xué)分冊(cè)），2007.05，28(3)：97993。雌激素的作用與張吉強(qiáng)24 張吉強(qiáng)，蔡文琴雌激素受體研究進(jìn)展J生理科學(xué)進(jìn)展，2001，32(1)：6869等發(fā)現(xiàn)雌激素進(jìn)入靶細(xì)胞并與具有高度專(zhuān)一性和親和力的核內(nèi)結(jié)合蛋白即雌激素受體結(jié)合,進(jìn)而與染色質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄的作用機(jī)制有關(guān)。2.10精神抑郁：抑郁情緒是影響老年人心身健康和生活質(zhì)量重要因素之一，其中對(duì)損害較大的就是老年人的認(rèn)知功能25 趙莉，曲明陽(yáng)，許晶抑郁癥患者的認(rèn)知功能特征J中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11(30)：5935-5938，但目前還無(wú)法確定這幾個(gè)問(wèn)題26 羅鵬，廖濤，伍文彬等輕度認(rèn)知障礙與抑郁情緒相關(guān)性探討J中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，35(10)：5935-5938： (1)無(wú)法判斷抑郁情緒是輕度認(rèn)知障礙的誘發(fā)因素，還是只是輕度認(rèn)知障礙的伴發(fā)癥狀，(2) 抑郁自評(píng)量表和焦慮自評(píng)量表不能用來(lái)診斷抑郁癥，因此不能排外抑郁癥本身所導(dǎo)致記憶功能的減退，(3)廣大研究者認(rèn)為輕度認(rèn)知障礙是一個(gè)多因素導(dǎo)致的結(jié)果，而老年人大多含有一種或幾種慢性疾病，如何確定或排除干擾因素是現(xiàn)今比較困難的問(wèn)題。2.11其他：流行病學(xué)研究涉及到的其它可能與AD有關(guān)的危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、職業(yè)、飲食及營(yíng)養(yǎng)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、母親生育年齡、同胞數(shù)目、青少年期生活居住地類(lèi)型 ( 城、鄉(xiāng)、甲狀腺疾病以及腫瘤壞死因子等位基因等。3.中醫(yī)對(duì)老年性癡呆病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)根據(jù)臨床表現(xiàn)，老年性癡呆屬于中醫(yī)學(xué)的“呆證”、“善忘”、“郁證”、“癲狂”、“不慧”、“愚癡”等病證。明代景岳全書(shū)雜證謨第一次提出癡呆是獨(dú)立性疾病。靈樞本神說(shuō)：“所以任物者謂之心，心之所憶謂之意，意之所存謂之志，因志而存變謂之思，因思而遠(yuǎn)慕謂之慮，因慮而處物謂之智。”這實(shí)際是中醫(yī)對(duì)人類(lèi)思維過(guò)程的描述。這對(duì)于以智力障礙為主要臨床表現(xiàn)的癡呆而言，“意、志、思、慮、智”的理論意義重大27 陳文塏癡呆的中醫(yī)理論基礎(chǔ)J江蘇中醫(yī)藥，2006，27(12)：1。較多的觀點(diǎn)一致認(rèn)為，老年性癡呆病位在腦，與腎、脾、心、肝等臟腑功能失調(diào)均有關(guān)，而關(guān)鍵在腎，其基本病機(jī)為年老體衰，腎精虧虛，五臟不足，腦髓漸空，痰濁上蒙，瘀阻腦絡(luò) 28 楊昕，何明大中醫(yī)對(duì)老年性癡呆的認(rèn)識(shí)和治療J中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009.08，15(8)：82-84，其病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，多為虛實(shí)夾雜證。關(guān)于老年性癡呆的病因病機(jī)的闡述，歷代醫(yī)家都有較全面的認(rèn)識(shí)。靈樞經(jīng)脈曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”認(rèn)為癡呆病位在腦。又有靈樞海論曰：“髓海有余，則輕勁多力，自過(guò)其度；髓海不足，腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥”認(rèn)為“隋海不足”與人的精神狀態(tài)密切相關(guān)。孫景波，華榮等29 孫景波，華榮老年性癡呆病中醫(yī)病機(jī)探討J陜西中醫(yī)，2000.，21(2)：71-72認(rèn)為腎虛不能生髓充腦是AD形成的根本原因，臟腑失調(diào)、氣血虧虛、腦髓失養(yǎng)是形成AD的必要條件，腦髓空虛、痰淤阻滯腦髓是AD形成過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，腦髓失充失養(yǎng)、神明失用是形成AD的最終病理結(jié)果。下面圍繞這些，從腎、脾、心、肝幾個(gè)方面論述老年性癡呆的發(fā)病機(jī)理。3.1 腎 腎主骨生髓，通腦。素問(wèn)上古天真論曰“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)，天葵竭腎藏衰，形體皆極?！备叨雀爬四I藏在人的生理過(guò)程發(fā)揮作用30孫廣仁中醫(yī)基礎(chǔ)理論M北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007.01，122-123。而AD的病理性質(zhì)為以本虛標(biāo)實(shí)為先，楊成居認(rèn)為肝腎精血不足是發(fā)病的根本原因31 楊成居,梅祥云阿爾茨海默病的中醫(yī)病機(jī)及治療法則探討J中國(guó)中醫(yī)急癥，2005，14(8)：754-755，更重要的是腎精虧虛是AD發(fā)病的前提，一方面導(dǎo)致腦髓失養(yǎng)，另一方面產(chǎn)生內(nèi)生濁毒敗壞腦髓，兩方面共同作用，最終腦消髓減，神機(jī)失用，導(dǎo)致癡呆的發(fā)生32 蘇芮，韓振蘊(yùn)，范吉平阿爾茨海默病中醫(yī)病因病機(jī)探討J中國(guó)中醫(yī)藥雜志，2010，25(5)：743-744。后世諸多醫(yī)家基于腎藏在AD發(fā)病中的作用，以補(bǔ)腎固本法、補(bǔ)腎活血法、補(bǔ)腎活血法、調(diào)補(bǔ)肝腎法治療AD收效甚好33 李莉補(bǔ)腎法治療老年性癡呆的研究概況J山西中醫(yī)，2000，16(2)：56-57。3.2 脾 脾主運(yùn)化，為后天之本，是水谷精微化生之源。脾胃化生的氣血不斷補(bǔ)養(yǎng)腎精,從而使髓海得充,即邵雍所謂“胃生髓”(皇及經(jīng)世觀物外篇)是也34 張弦生北宋理學(xué)家邵雍及其著作J河南圖書(shū)館學(xué)刊，2006，26(6)：120。張錫純“老年人精氣虛衰，氣血不足，以至陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)，氣血上逆，挾痰挾窟，直沖犯腦，蒙蔽清竅，元神失聰，而靈機(jī)記憶皆失”。后世醫(yī)家把脾腎與腦髓的關(guān)系歸納為：其一,由于脾虛導(dǎo)致運(yùn)化失司,使水谷精微不能化生成血,致使精血減少,腎因不能得其充養(yǎng),所以髓源不足,髓海空虛,腦失所養(yǎng)。其二,因脾腎虧虛致使水液運(yùn)化和蒸騰氣化失常,水液滯留,聚濕生痰,痰濁蒙竅,清竅失靈35 羅君立從脾腎虧虛論治老年癡呆J醫(yī)學(xué)信息，2010，(2)：411-412。3.3 心 心主神明，為五臟六腑之大主，為精神之所舍。素問(wèn)靈蘭秘典論說(shuō)：“心者，君主之