白介素il6在疾病方面研究進(jìn)展.doc

白介素IL-6在疾病研究方面的研究概述白介素IL-6屬于多效細(xì)胞因子，最初被指定為B細(xì)胞分化因子、干擾素2、肝細(xì)胞刺激因子、細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化因子和B細(xì)胞刺激因子-2，促進(jìn)T細(xì)胞群體擴(kuò)增和活化以及B細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)急性期反應(yīng)，可以影響血管疾病、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、線粒體活動(dòng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)心理行為的激素樣屬性。此外，IL-6促進(jìn)破骨細(xì)胞和血管生成的分化、角化細(xì)胞和腎小球膜細(xì)胞的增殖、以及骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。IL-6幾乎可以由所有的基質(zhì)細(xì)胞和免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6表達(dá)的主要激活因子是IL-1b和腫瘤壞死因子，當(dāng)然，IL-6的合成還有其他途徑促進(jìn)，如Toll樣受體、前列腺素、脂肪因子、應(yīng)激反應(yīng)和其他細(xì)胞因子。IL-6的產(chǎn)生可通過微小RNA（例如let-7a）、RNA結(jié)合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase-1）和晝夜節(jié)律控制因子如“時(shí)鐘基因Per1”等進(jìn)行調(diào)節(jié)。人血清中IL-6的正常生理濃度相對(duì)較低（1-5pg/ml），在疾病環(huán)境中會(huì)迅速升高，在極端情況下，例如腦膜炎球菌性敗血性休克，可達(dá)到ug/ml級(jí)別。因此，IL-6在感染、自身免疫或癌癥的情況下會(huì)快速誘導(dǎo)，大量表達(dá)，IL-6含量增加能更好地預(yù)測(cè)疾病。IL-6還可以控制各種穩(wěn)態(tài)功能，包括葡萄糖代謝、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，影響心情、疲勞、抑郁、以及造血。白介素IL-6在傳染性炎癥的早期階段，由受到Toll樣受體刺激的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在非感染性炎癥，如燒傷或外傷性損傷中，也可以由受到Toll樣受體刺激的細(xì)胞產(chǎn)生。這種急性IL-6表達(dá)通過刺激各種細(xì)胞群體在宿主防御中起著核心作用。IL-6強(qiáng)烈誘導(dǎo)廣譜的急性期蛋白，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、鐵調(diào)素、觸珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶，而減少白蛋白、細(xì)胞色素P450、纖連蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白。白介素IL-6控制B細(xì)胞和體液免疫（見下圖）。IL-6可控制B細(xì)胞和漿細(xì)胞的生存、種群擴(kuò)增和成熟。例如，通過STAT3調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1與抗體分泌相關(guān)，并且與產(chǎn)生大量免疫球蛋白的長(zhǎng)期血漿細(xì)胞相關(guān)。IL-6還控制T細(xì)胞中IL-21的表達(dá)，IL-6和IL-21的STAT3活化增強(qiáng)Bcl-6的表達(dá)和TFH細(xì)胞的產(chǎn)生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，這種相互關(guān)系影響淋巴細(xì)胞分化和淋巴細(xì)胞功能。通過定義的Toll樣受體對(duì)B細(xì)胞的先天活化也控制B細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-6與IL-1b組合提供了產(chǎn)生IL-10分泌調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的必要承諾信號(hào)。白介素IL-6在代謝和癌癥中的作用。IL-6效應(yīng)具有高度的依賴性：許多組織（包括肝、骨骼肌、白脂肪組織（WAT）、棕色脂肪組織（BAT）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）以及胰腺。相比之下，IL-6在癌癥發(fā)展過程中似乎是有害的，因?yàn)樗龠M(jìn)組織如肝臟和結(jié)腸中的腫瘤發(fā)生。因此，治療性阻斷IL-6可能代表雙重劍，取決于具體的惡性腫瘤。白介素IL-6在多種癌細(xì)胞中過量表達(dá)。IL-6和STAT3信號(hào)傳導(dǎo)不僅對(duì)于肝臟中的癌癥發(fā)展是重要的，而且在其它組織如肺、乳腺、腸上皮和造血室中也是必需的，這表明癌癌細(xì)胞的更廣泛依賴IL-6信號(hào)傳導(dǎo)?？傊?，癌細(xì)胞中的IL-6信號(hào)傳導(dǎo)具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展和復(fù)發(fā)的巨大潛力。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎癥細(xì)胞因子之一。IL-6通常用作肥胖相關(guān)的“metainflammation”的標(biāo)志物，因?yàn)槠溲鍧舛扰c脂肪量增加呈正相關(guān)。白介素IL-6缺乏導(dǎo)致對(duì)病毒、寄生蟲和細(xì)菌感染的先天和適應(yīng)性免疫受損。實(shí)際上，對(duì)IL-6具有抑制性自身抗體的兒童產(chǎn)生復(fù)發(fā)性葡萄球菌蜂窩織炎和皮下膿腫。類似地，在編碼轉(zhuǎn)錄因子STAT3（Job綜合征）的基因中的常染色體突變的患者顯示受損的IL-6活性，并且對(duì)皮膚，肺和腸道的復(fù)發(fā)性感染敏感，并且通常由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的肺炎過早死亡或絲狀真菌評(píng)估細(xì)胞因子在病原體控制中的重要性的另一種方法是這些微生物是否已經(jīng)演化為模擬或破壞該免疫途徑。例如，人巨細(xì)胞病毒可以拮抗IL6的表達(dá)，而人皰疹病毒表達(dá)與其對(duì)應(yīng)物共享60氨基酸相似性的IL-6的病毒形式并且可以阻止嗜中性粒細(xì)胞的募集。這種病毒形式的IL-6具有異常的信號(hào)通過異源二聚體IL-6受體的單鏈和在與人類皰疹病毒相關(guān)的病癥例如B細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)性滲液淋巴瘤和多中心城堡氏病中的信號(hào)，它促進(jìn)細(xì)胞增殖并預(yù)防凋亡。病毒性IL-6還通過抑制I型干擾素來抑制抗病毒免疫，這允許HHV8逃避免疫檢測(cè)。此外，許多疾病的動(dòng)物模型也揭示了IL-6在疾病發(fā)展中的病理作用，并且通過基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗體的IL-6阻斷可以抑制預(yù)防性或治療性疾病發(fā)展。例如，IL-6阻斷策略明顯地限制了IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、C肽誘導(dǎo)的肌炎等疾病。白介素IL-6在神經(jīng)炎癥中具有重要作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–NS）感染或損傷或許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，CNS中的IL-6表達(dá)上調(diào)。IL-6在病毒性腦膜炎、腦炎小鼠模型和急性病毒感染患者的CSF中表達(dá)。IL-6在小鼠實(shí)驗(yàn)性腦瘧疾（ECM）中上調(diào)。此外，IL-6在具有CNS參與的系統(tǒng)性狼瘡綜合征（SLE）患者的CSF或在人類免疫缺陷病毒患者晚期階段的CSF中高度表達(dá)。IL-6在腦損傷的幾種動(dòng)物模型中被上調(diào)。源自：Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System白介素IL-6在CNS疾病中的作用（如上圖）。IL-6與許多腦疾病有關(guān)。在多發(fā)性硬化癥（MS）中，IL-6通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VCAM-1影響T細(xì)胞功能，誘導(dǎo)其增殖和浸潤到CNS中。在TGF-存在下，它也誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞，Th17細(xì)胞分泌IL-17，刺激正反饋環(huán)中星形膠質(zhì)細(xì)胞中的IL-6產(chǎn)生。此外，T細(xì)胞直接接觸會(huì)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞中IL-6、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，這有助于損傷髓鞘和神經(jīng)元，導(dǎo)致上升性麻痹，全面發(fā)展MS。在阿爾茨海默病中，通過淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的切割產(chǎn)生的淀粉樣蛋白-肽（A）誘導(dǎo)微膠質(zhì)細(xì)胞增生，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，并且在神經(jīng)元中上調(diào)APP和高磷酸化tau的兩種類型的細(xì)胞中引發(fā)IL-6的產(chǎn)生。A積聚在形成老年斑的細(xì)胞外空間中并誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡。然而，IL-6可以起到保護(hù)作用，將小膠質(zhì)細(xì)胞分化成能夠降解A的吞噬巨噬細(xì)胞。與亨廷頓病相關(guān)的突變型亨廷頓蛋白（mHtt）是一種CAG擴(kuò)增，轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)多聚谷氨酰胺內(nèi)含物，由于不同途徑對(duì)細(xì)胞有毒性：由于NMDA受體結(jié)合而增加細(xì)胞內(nèi)Ca2 +，增加ROS產(chǎn)生的線粒體功能障礙，以及由于mHtt / HAP1復(fù)合物引起的軸突運(yùn)輸破壞。升高的細(xì)胞內(nèi)Ca2 +激活胱天蛋白酶和鈣蛋白酶，其將mHtt切割成有毒的N-末端片段，其在正反饋回路中引發(fā)凋亡。此外，鈣蛋白酶引起自噬抑制，導(dǎo)致另一個(gè)正反饋回路中的高水平的mHtt。此外，表達(dá)mHtt的小膠質(zhì)細(xì)胞也有助于神經(jīng)元細(xì)胞變性。由于突變，有毒或特發(fā)性形式，由于多巴胺能（DA）神經(jīng)元中的路易體形式的不溶性-突觸核蛋白聚集（a-syn）的異常細(xì)胞內(nèi)積累，帕金森?。≒D）被認(rèn)為是突觸核蛋白病。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但像HD一樣，神經(jīng)元死亡被認(rèn)為是由于ROS產(chǎn)生的線粒體功能障礙，Ca2 +的細(xì)胞內(nèi)增加，氧化應(yīng)激和不能降解-syn的泛素蛋白酶體系（UPS）的改變，其觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ROS。一起產(chǎn)生神經(jīng)變性和PD癥狀。 MPTP通過膠質(zhì)細(xì)胞代謝成MPP +，并主要通過干擾線粒體代謝，產(chǎn)生PD癥狀并能夠在動(dòng)物中建模有毒的PD來殺死DA神經(jīng)元。在這兩種疾病中，IL-6可防止Ca2 +和ROS興奮性毒性降低神經(jīng)元死亡。白介素IL-6在大腦對(duì)損傷的反應(yīng)中起主要作用。在早期反應(yīng)中，嗜中性粒細(xì)胞由于P和E-選擇蛋白的上調(diào)而引起的涉及一種滾動(dòng)、激活和遷移的過程，隨后ICAM和VCAM的上調(diào)而外滲到神經(jīng)實(shí)質(zhì)。嗜中性粒細(xì)胞是sIL-6R的豐富來源，損傷的常駐細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-、IL-1和趨化因子，增強(qiáng)白細(xì)胞遷移。TNF-和IL-1通過金屬蛋白酶（MMP）和TGF-導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞脫顆粒和組織破壞，而IL-6抑制TNF-和嗜中性粒細(xì)胞的形成。此外，它在負(fù)反饋環(huán)中誘導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞的凋亡。在這種反應(yīng)的后期，IL-6調(diào)節(jié)了天生和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的轉(zhuǎn)變，不僅抑制嗜中性粒細(xì)胞，而且招募單核細(xì)胞和T細(xì)胞用于晚期炎癥反應(yīng)。此外，它誘導(dǎo)組織改造和恢復(fù)所需的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和血管生成。另一方面，IL-6例如與體溫升高有關(guān)，對(duì)患者的結(jié)局至關(guān)重要。如果放松管制，慢性IL-6可能引起嚴(yán)重的腦損傷。白介素IL-6也與一些精神疾病有關(guān)。在重度抑郁癥中IL-6明顯升高。一些研究指出，與對(duì)照組相比，具有創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）的戰(zhàn)斗退伍軍人中，腦脊液中的IL-6水平升高，血漿中IL-6水平升高，IL-6和/或sIL-6R水平在PTSD患者血漿中，而不是sgp130在對(duì)照組中明顯升高，PTSD患者并發(fā)癥發(fā)生率高于PTSD患者或?qū)φ战M。IL-6也與精神分裂癥（SZ）有關(guān)，在小鼠模型中單次注射IL-6會(huì)導(dǎo)致精神分裂癥樣行為異常，但不能在IL-6 KO小鼠中產(chǎn)生。最后，IL-6被發(fā)現(xiàn)在自閉癥患者的小腦中含量增加。由于IL-6在各種疾病中的病理作用，IL-6的阻斷將構(gòu)成這些疾病的新型治療策略。因此，開發(fā)了人源化抗人IL-6R單克隆抗體Tocilizumab（化學(xué)名：托伐珠單抗，通用名：歐盟以外的Actemra或EU內(nèi)的Ro-Actemra），通過移植小鼠抗人的互補(bǔ)決定區(qū)人IgG1上的IL-6R抗體。所得到的Tocilizumab單抗通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Tocilizumab的臨床試驗(yàn)證明其對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、和Castleman氏病具有突出療效。作為單一療法或與改善疾病的抗風(fēng)濕藥物相結(jié)合，Tocilizumab顯著抑制疾病活動(dòng)和放射學(xué)檢測(cè)關(guān)節(jié)畸形的進(jìn)展，從而提高了日常功能活動(dòng)。此外，最近的試點(diǎn)研究結(jié)果表明，Tocilizumab單抗可能對(duì)其他疾病有廣泛的應(yīng)用。這些疾病包括系統(tǒng)性自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎，巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎的血管炎綜合征、Takayasu動(dòng)脈炎、冷球蛋白血癥、新月體性腎小球性腎炎和類風(fēng)濕性血管炎。單抗的應(yīng)用也可能擴(kuò)展到器官特異性自身免疫性疾病，包括克羅恩病、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、獲得性血友病A、自身免疫性溶血性貧血，以及慢性炎性疾病如成人發(fā)病Still氏病、淀粉樣蛋白A淀粉樣變性、風(fēng)濕性多肌痛、緩解血清陰性對(duì)稱滑膜炎與斑點(diǎn)水腫、貝切特氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征。在IL-6的病理作用和Tocilizumab單抗的優(yōu)異療效的基礎(chǔ)上，靶向IL-6是治療各種疾病的合理策略，也正在開發(fā)其他IL-6抑制劑生物制劑。這些包括完全人抗IL-6R、抗IL-6R納米抗體、抗IL-6抗體和抗IL-6 /抗IgG抗體的抗體。這些新型生物制劑通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6R結(jié)合來阻斷IL-6介導(dǎo)經(jīng)典和反式信號(hào)傳導(dǎo)途徑。附圖：白介素IL-6家族因子表達(dá)細(xì)胞、靶細(xì)胞及其主要功能圖注釋：IL-6家族各白介素主要表達(dá)或靶細(xì)胞示意圖，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basoph