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金屬配合物藥物 金屬離子與疾病 學(xué)院：化學(xué)與化工學(xué)校 班級(jí)：應(yīng)化09 學(xué)號(hào)：1080409014010 姓名：李環(huán)金屬配合物藥物 金屬離子與疾病摘要：配位化合物（coordination compound）簡(jiǎn)稱配合物，為一類具有特征化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，由中心原子或離子（統(tǒng)稱中心原子）和圍繞它的稱為配位體（簡(jiǎn)稱配體）的分子或離子，完全或部分由配位鍵結(jié)合形成?，F(xiàn)代配位化學(xué)的研究領(lǐng)域已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了純無機(jī)化學(xué)的范圍，它涉及有機(jī)化學(xué)、催化機(jī)理、物質(zhì)結(jié)構(gòu)、化學(xué)鍵理論以及生命現(xiàn)象中一系列與金屬離子有關(guān)的重要問題，形成了金屬有機(jī)化學(xué)、配位催化、配位場(chǎng)理論以及生物無機(jī)化學(xué)等新的、充滿活力的邊緣學(xué)科。同時(shí)配位化學(xué)還在抗癌、殺菌、抗風(fēng)濕、治療心血管等重要藥物胭脂以及其他國(guó)民經(jīng)濟(jì)的許多重要領(lǐng)域中，得到了廣泛的應(yīng)用。關(guān)鍵詞：配合物 藥物 應(yīng)用 抗癌藥物人類每天除了需要攝入大量的空氣、水、糖類、蛋白質(zhì)及脂肪等物質(zhì)以外，還需要一定的“生命金屬”，它們是構(gòu)成酶和蛋白的活性中心的重要組成部分。當(dāng)“生命金屬”過量或缺少，或污染金屬元素在人體大量積累，均會(huì)引起生理功能的紊亂而致病，甚至導(dǎo)致死亡。因此配位化學(xué)在醫(yī)藥方面，越來越越顯示出其重要作用。有些具有治療作用的金屬離子因其毒性大、刺激性強(qiáng)、吸收性差等缺點(diǎn)而不能直接在臨床上應(yīng)用。但若把他們變成配合物就能降低獨(dú)行和刺激性、利于吸收。例如檸檬酸鐵配合物可以治療缺鐵性貧血；酒石酸銻鉀不僅可以治療糖尿病，而且和微生物B12等鈷螯合物一樣可用于治療血吸蟲并；博來霉素自身并無明顯的親腫瘤性，在與鈷離子配合后其活性增強(qiáng)；8-羥基喹啉和銅、鐵各自都無抗菌活性，他們見的配合物卻呈明顯的抗菌作用；在抗風(fēng)濕炎癥方面，抗風(fēng)濕藥物與同配合后療效大增。目前研究的能與金屬離子作用的一些藥物主要有以下六種。1、維生素類 維生素是維持人體正常代謝所必須的物質(zhì)。多數(shù)維生素是輔酶的組成成分，在體內(nèi)能是氧化性谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原性谷胱甘肽，使沒分子中的秋季維持之還原狀態(tài)，從而保護(hù)含秋季的沒。對(duì)于有機(jī)、無機(jī)毒物有解毒作用，可用于鉛、汞、砷、苯等慢性中毒和放射病的防治。維生素C有助于鐵的吸收，對(duì)血紅蛋白的合成和紅細(xì)胞的成熟有一定的促進(jìn)作用，用于治療巨紅細(xì)胞性和缺鐵性貧血。過量的維生素D可引起高血鈣、軟組織鈣化，而過量的維生素C可增加尿中草酸鹽的排泄，有可能形成結(jié)石，因此服用過量的維生素也是有害的。2、強(qiáng)心類 毛地黃和許多相近的藥物對(duì)心臟具有特殊和有效作用。毛地黃是毛地黃植株的干葉，它的有效成分是糖苷類，毛地黃可引起心肌收縮力量增強(qiáng)，同時(shí)能使衰弱心臟的 快速、不規(guī)律和無效的波動(dòng)的心率變慢。 肌肉收縮是由于肌肉細(xì)胞中鈣離子的存在，神經(jīng)系統(tǒng)受到刺激放出一種乙酰膽堿，神經(jīng)刺激就開始傳送下去。乙酰膽堿分子帶正電，當(dāng)他穿過細(xì)胞膜時(shí)，就把那里的鈣離子寄到細(xì)胞里面去。放出的鈣離子馬上在肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白之間大橋，而把他們拉在一起，因此肌纖維收縮。3、利尿類汞利尿劑 利尿劑是促進(jìn)尿液形成的藥物，汞利尿劑是研究的最清楚有效的，他們都是丙酵汞的衍生物。汞制劑限定只用于肌肉注射，因?yàn)橛糜陟o脈注射是劇毒的。在腎臟中，有機(jī)汞利尿劑全部解離產(chǎn)生汞離子，這種汞離子可能是有效的藥物。4、凝血類 防止血液凝固的藥物對(duì)于血栓的形成等血凝類疾病是非常重要的。一種方法是除去鈣，在生物體外可以使鈣成為一中難容嚴(yán)沉淀下來從而達(dá)到除去鈣的目的，但是在生物體內(nèi)是做不到的，試用EDTA和檸檬酸鈉可以除去鈣。抗生素類藥物（四環(huán)素）的濃度非常高是也能影響血液凝固，因?yàn)榭咕愃幬飳?duì)鈣有很高的親和力。5、抗菌類 從四環(huán)素對(duì)血凝過程的影響來看，一些抗生素類藥物的校歷依賴于對(duì)金屬離子的配合作用。藥物與金屬離子配位后，有可能比原藥的脂溶性增加而有助于運(yùn)輸藥通過細(xì)胞膜。此外，金屬離子本身可能具有毒性，而配位的抗生素類藥物的作用是作為金屬例子通過細(xì)胞膜的載體。四環(huán)素類抗生素的作用機(jī)理主要是藥物作用于菌體的核蛋白體，一直均體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，并通過改變細(xì)菌包漿膜通透性使藥物易于在菌體內(nèi)積聚。四環(huán)素類可與細(xì)菌包漿膜上的鎂離子螯合，形成一種組織藥物流出的通透性屏障，而藥物的流出不受影響，由于均體內(nèi)藥物的幾句干擾了蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生抑菌作用。6、抗癌藥物 癌癥成為20世紀(jì)以來人類健康的主要?dú)⑹?，是僅次于心血管疾病的第二大死因。世界衛(wèi)生組織調(diào)查表明癌癥患者數(shù)量正在逐年增加，對(duì)癌癥的治療閑的尤其緊迫，但是無論是內(nèi)科治療還是維克手術(shù)都無法耿直癌癥。聯(lián)合治療時(shí)代的額到來主要體現(xiàn)在內(nèi)科治療顯示其越來越重要的地位，盡管目前已有數(shù)十種化療或者輔助抗癌藥物運(yùn)用于臨床，而且對(duì)其中的一些中國(guó)流已經(jīng)取得了相當(dāng)高的治愈率，但大多數(shù)藥物只能是緩解病情。因而各國(guó)都在 抗癌藥物的研究與發(fā)展商投入了大量的人力、物力和財(cái)力，希望在不僅的將來能有所突破。目前比較成熟度額抗癌藥物均為金屬的配合物，可分為鉑類抗癌藥物、釕配合物、有機(jī)鍺配合物、茂類配合物、有機(jī)錫配合物和鈀配合物。目前，廣泛被應(yīng)用的主要有以下幾類。鉑類配合物作為抗癌藥物的應(yīng)用 20世紀(jì)70年代以來，鉑配合物抗癌功能的研究在國(guó)內(nèi)外引起了極大地重視。鉑配合物的抗癌活性是基于其對(duì)癌細(xì)胞的毒性?，F(xiàn)已確定具有順式結(jié)構(gòu)的PtA2X2（A為胺類，X為酸根）均顯示抑瘤活性，其中順式二氯、二胺合鉑抗癌活性最高。它不僅能強(qiáng)烈抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腫瘤，而且對(duì)人體生殖泌尿系統(tǒng)、頭頸部及其他軟組織的惡性腫瘤有顯著療效，和其他抗癌藥聯(lián)合使用時(shí)具有明顯的協(xié)同作用。由于“順鉑”尚有緩解期短、毒性較大、水溶性較小等缺點(diǎn)，經(jīng)過化學(xué)家們的不懈努力，現(xiàn)已制出了與順鉑抗癌活性相近而毒副作用較小的第二代、第三代抗癌金屬配合物藥物。除鉑外，其它金屬如Ti、Rh、Pd、Ir、Cu、NI、Fe等地某些配合物亦有大小不同的抗癌活性。金配合物 金作為藥物加以研究是從19世紀(jì)末期關(guān)于氰化金、硫代硫酸金鈉、硫代葡萄糖金等地藥效研究開始的，但真正應(yīng)用于臨床卻還是近幾十年的事。目前，應(yīng)用最廣泛的是金的硫醇類化合物和含磷的金的口服藥物用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，它還可望作為潛在的殺菌劑被用于治療牛皮鮮和支氣管炎。同時(shí)也在開發(fā)雙磷金（I）類和金（III）新藥，前者的抗癌機(jī)理是以能破壞線粒體的膜電位為靶體的，這與順鉑的抗癌機(jī)理不同，而金（III）配合物與Pt(II)的配合物是等電子體，分子構(gòu)型相似，易與DNA成鍵，抗癌活性與順鉑相當(dāng)，交叉抗藥性較強(qiáng)。而目前對(duì)于金藥物的詳細(xì)作用機(jī)理還不十分清楚，普遍認(rèn)為金在體內(nèi)分布較分散，體內(nèi)缺乏與金親和力很強(qiáng)大的作用靶點(diǎn)。也有學(xué)者認(rèn)為金配合物抗關(guān)節(jié)炎的機(jī)理是金的硫代蘋果酸鈉抑制關(guān)節(jié)炎液中蛋白質(zhì)的變性，降低溶酶體酶的活性，穩(wěn)定溶酶體酶，防止酶的漏出。銀配合物 銀是僅次于汞的殺菌金屬，銀及其化合物作為抗菌劑已有很長(zhǎng)的歷史。在低濃度下銀有很強(qiáng)的活性，并且具有低毒的功能。1965年Moyer研究發(fā)現(xiàn)硝酸銀溶液對(duì)葡萄球菌、鏈狀球菌、假單細(xì)胞等有抗菌活性。1894年用1%硝酸銀溶液滴洗剛出生的嬰兒的眼睛以預(yù)防新生兒視覺缺失，但有副作用。而銀化合物在藥物上應(yīng)用的一個(gè)突破是磺胺嘧啶銀的開發(fā)，它作為一種抗菌劑被廣泛用于嚴(yán)重?zé)齻麜r(shí)的抗菌消毒以防止細(xì)菌感染，有廣譜活性，除能導(dǎo)致白細(xì)胞外，幾乎無副作用?；前粪奏ゃy的有效性表現(xiàn)在它可以不斷地與血漿和其他含NaCl的體液反應(yīng)而不斷地在傷口上緩慢釋放出銀離子，銀為活性組分。目前Bemers和Price等人報(bào)道了關(guān)于銀抗癌藥物大的研究工作。金屬配合物作為其它藥物的應(yīng)用除了上面提到的鉑類配合物作為抗癌藥物外，實(shí)際上金屬配合物還有在殺菌、消炎、抗病毒等方面得到了廣泛的應(yīng)用。在抗風(fēng)濕炎癥方面，抗風(fēng)濕藥物如阿司匹林及水楊酸衍生物等與銅配合后療效大增。某些配合物有抗病毒的活性。如鐵配合物Fe(3、4、7、8-四甲基鄰二氨菲)2+及Cu2+、Zn2+、Ag2+等離子與4、7-二甲基-1、10菲咯啉二磺酸鈉形成的配合物。配位體作為金屬解毒劑的作用由于環(huán)境污染、職業(yè)性中毒以及金屬代謝障礙均能造成體內(nèi)Hg、Pb、Cd、As、Be等有害元素的累積以及Fe、Ca、Cu等必需元素的過量而引起金屬中毒。為使有害或過量金屬元素從體內(nèi)排除，常運(yùn)用一些藥物，這些藥物能有選擇地與有毒金屬離子（如As、Hg）形成水溶性大，穩(wěn)定性強(qiáng)而無毒的螯合配合物，經(jīng)腎臟排除而解毒。這種藥物稱為金屬解毒劑。1、2-二硫基丙醇，簡(jiǎn)稱BAI，它和As、Hg、Pb等的螯合配位能力比蛋白質(zhì)和這些金屬的強(qiáng)，所以，它是一種常用來治療腎中毒和汞中毒的金屬解毒劑。毒性較低的二硫基丁酸（DMSA），它具有良好的耐受性，副作用緩和，對(duì)血鉛和尿鉛等有明顯的減低作用，被廣泛用于治療Pb、Hg和As中毒。黃芩苷金屬離子配合物藥效學(xué)作用黃芩，為唇形科，植物黃芩的干燥根，是在祖國(guó)醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)藥用植物中應(yīng)用最廣泛的一種。黃芩味苦，性寒。歸肝、肺、膽、大腸、小腸經(jīng)。功能清熱燥濕，瀉火解毒，止血安胎。臨床上用于肺炎、腎炎、肝炎、慢性支氣管炎、高血壓、急性痢疾、化膿性感染等。黃芩中含有的成分主要有黃酮類、甾醇類（如菜油甾醇）、氨基酸和糖類，迄今已分離出約40中黃酮。據(jù)藥理學(xué)研究報(bào)道，黃芩苷具有抗菌抗炎、清熱解毒、螯合金屬離子、鎮(zhèn)靜、降壓、精神保護(hù)作用、抗變態(tài)反應(yīng)和清除超氧陰離子等藥理作用。臨床用于感染、肺炎、肝炎、高血壓和先兆流產(chǎn)等疾病。近些年的國(guó)內(nèi)外研究主要集中在其抗微生物、抗變態(tài)反應(yīng)、降壓和鎮(zhèn)靜、利膽、保肝和解痙等作用上開展，但對(duì)于黃芩苷螯合金屬離子的藥效學(xué)研究相對(duì)較少。稀土及其配合物在生物醫(yī)藥上的研究進(jìn)展稀土，在自然界中廣泛分布,其中中國(guó)的儲(chǔ)量就占世界儲(chǔ)量的80%左右，隨著稀土分離技術(shù)得迅速發(fā)展以及對(duì)其生物活性的不斷深入研究，稀土在生物醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)面的作用是一個(gè)被廣泛涉獵的重要研究課題。隨著配位化學(xué)的發(fā)展，稀土配合物不斷被合成，其活性研究也成為人們的研究重點(diǎn)。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，稀土配合物可以在很大程度上改變、修飾和增強(qiáng)稀土的生物活性，但是確屬于毒性較低的物質(zhì)，比許多有機(jī)合成物或過渡金屬配合物的毒性低。如何有效地利用稀土及其配合物對(duì)生物細(xì)胞和病毒的作用，并應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，是人們研究的主要目標(biāo)之一。綜上所述，配位化學(xué)已經(jīng)在醫(yī)學(xué)界得到了廣泛應(yīng)用，配合物藥物的進(jìn)一步有效地設(shè)計(jì)、合成與開發(fā)其與細(xì)胞、蛋白質(zhì)、酶及DNA之間相互作用的機(jī)理研究，將在人類控制與戰(zhàn)勝疾病中，愈來愈顯示其重要性。稀土及其配合物因具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，應(yīng)用前景確實(shí)很廣泛。雖然作為藥物已取得了很多可喜的成果，但在動(dòng)植物體內(nèi)的作用機(jī)理還不明確。由于它們的“雙刃”作用，有涉及到高劑量和長(zhǎng)時(shí)間的毒力作用的影響，所以問題比較復(fù)雜。希望通過長(zhǎng)期的研究，能為稀土在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，使之成為中國(guó)的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。參考文獻(xiàn)：【1】王曉勇,郭子健.金屬抗癌藥物設(shè)計(jì)的新策略和趨勢(shì).化學(xué)進(jìn)展2009年第5期【2】韋捷敏,田華,王麟生.抗癌金屬配合物的研究新進(jìn)展.化學(xué)世界 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