藥品注冊相關(guān)法規(guī)進(jìn)展與其對藥品注冊影響解讀VIP

藥品注冊相關(guān)法規(guī)的進(jìn)展及其對藥品注冊的影響解讀2016 10 主要內(nèi)容 一 我國藥品注冊法規(guī)體系簡介二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn)七 藥品再注冊的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 2 一 我國藥品注冊法規(guī)體系簡介 藥品注冊相關(guān)法規(guī)依據(jù)上位法 中華人民共和國藥品管理法 1984年9月20日人大會通過頒布 后于2001年2月28日 2015年4月24日分別進(jìn)行了兩次修訂 中華人民共和國藥品管理法實施條例 國務(wù)院令第360號 自2002年9月15日起施行 現(xiàn)行版 藥品注冊管理辦法 局令第28號 2007年7月10日公布 自2007年10月1日起施行 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 國發(fā) 2015 44號 2015年8月18日發(fā)布 簡稱44號文 2016年版 藥品注冊管理辦法 征求意見稿 3 一 我國藥品注冊法規(guī)體系簡介 4 一 我國藥品注冊法規(guī)體系簡介 5 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 2015年 2016年至今 藥監(jiān)新政密集出臺 對藥品的研發(fā) 注冊 生產(chǎn) 銷售 以及醫(yī)藥行業(yè)的格局和發(fā)展都產(chǎn)生了巨大而深遠(yuǎn)的影響 相關(guān)的重要法規(guī)文件簡單梳理如下 藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)仿制藥一致性評價優(yōu)先審評審批化學(xué)藥品注冊分類生物等效性試驗備案管理藥物臨床試驗核查輔料藥包材關(guān)聯(lián)審評 6 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 1 CFDA關(guān)于發(fā)布藥品 醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告 2015年第53號 2015年05月27日發(fā)布 根據(jù)新政 一個新藥的注冊成本將是以前的17 83倍 7 2 CFDA關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告 2015年第117號 2015年07月22日發(fā)布 7 22醫(yī)藥界慘案 表明核查中被發(fā)現(xiàn)臨床實驗數(shù)據(jù)不真實的相關(guān)申請人將受到3年內(nèi)不能申請的懲罰 而藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)存在弄虛作假的則被吊銷資格 CFDA用 最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn) 最嚴(yán)格的監(jiān)管 最嚴(yán)厲的處罰 最嚴(yán)肅的問責(zé) 四個最嚴(yán)來作為此次自查核查的要求 在短短34天時間內(nèi) 自查核查品種清單公布的1622個受理號相關(guān)品種的企業(yè)必須完善臨床數(shù)據(jù)資料 不真實 不完整 不合規(guī)的臨床試驗數(shù)據(jù)將通過企業(yè)自查 省局復(fù)查 CFDA飛檢的層層核查 難以遁形 撥亂反正 從藥物研發(fā)和臨床試驗的源頭上保障藥品安全 有效 同時控制藥品申報數(shù)量 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 8 7 22慘案將1622個申報生產(chǎn)的注冊品種推向深淵 截止到2016年7月22日 7 22周年祭 核查申請 1622個注冊申請注冊申請主動撤回 1193個注冊申請免臨床的注冊申請 193個注冊申請不予批準(zhǔn)的注冊申請 30個注冊申請85 的注冊申請已經(jīng)在本次核查中落馬 還有206個品種尚待核查 命懸一線 前景叵測 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 9 3 CFDA關(guān)于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告 2015年第140號 2015年07月31日發(fā)布提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn) 按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評審批 嚴(yán)懲注冊申報造假行為 黑名單制度 嚴(yán)格控制改變劑型 改變酸根 堿基 以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批 兒童藥除外生物等效性試驗由審批制改為備案制 加快臨床急需藥品的審批 積壓的同品種實行集中審評 適時發(fā)布 限制審批仿制藥品種目錄 規(guī)范藥品注冊復(fù)審工作 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 10 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 可能出臺該目錄的目的是引導(dǎo)申請人理性申報 可能列入目錄的品種范圍為 1 市場供大于求的品種具有相同API 已有批準(zhǔn)文號數(shù)量超過 個或正在申報審評超過 個的品種 例如 胸腺肽注射液 奧扎格雷鈉注射液 2 活性成分不明確 結(jié)構(gòu)不清楚或療效不確切的品種適應(yīng)癥寬泛 缺乏規(guī)范的循證醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)的品種例如 豆腐果苷片 炎琥寧及其制劑 果糖 轉(zhuǎn)化糖注射液 3 安全性存在風(fēng)險的品種多組分生化藥注射劑 如曲克蘆丁腦蛋白水解物注射液中西藥復(fù)方注射劑 如銀杏達(dá)莫注射液明確安全性問題的品種 如丁咯地爾片 葛根素注射液 4 劑型或規(guī)格不合理的品種例如 注射用氯化鉀 劑型 苯磺酸氨氯地平滴丸 劑型 纈沙坦片 40mg規(guī)格 低于說明書中的最低用量 關(guān)于 限制審批仿制藥品種目錄 11 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 4 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 國發(fā) 2015 44號 2015年08月18日發(fā)布提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn) 推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價 加快創(chuàng)新藥審評審批 對創(chuàng)新藥實行特殊審評審批制度 加快審評審批防治艾滋病 惡性腫瘤 重大傳染病 罕見病等疾病的創(chuàng)新藥 列入國家科技重大專項和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的藥品 轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童用藥 以及使用先進(jìn)制劑技術(shù) 創(chuàng)新治療手段 具有明顯治療優(yōu)勢的創(chuàng)新藥 加快臨床急需新藥的審評審批 開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn) 12 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 5 CFDA關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告 2015年第230號 2015年11月11日發(fā)布提高仿制藥審批標(biāo)準(zhǔn) 未通過一致性評價注銷藥品批準(zhǔn)文號 規(guī)范改良型新藥的審評審批 對改變劑型 酸根 堿基和給藥途徑等的申請 需證明其創(chuàng)新性且臨床價值與原品種比有明顯優(yōu)勢 仿制藥BE試驗由審批制改為備案制 實行同品種集中審評加快臨床急需等藥品的審批 1 防治艾滋病 惡性腫瘤 重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥注冊申請 2 兒藥申請 3 列入國家科技重大專項和國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的藥品注冊申請 4 使用先進(jìn)技術(shù) 創(chuàng)新治療手段 具有明顯治療優(yōu)勢的臨床急需用藥注冊申請 嚴(yán)懲臨床試驗數(shù)據(jù)造假行為 13 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 6 總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見 食藥監(jiān)藥化管 2016 19號 2016年02月26日發(fā)布 一 具有明顯臨床價值 符合下列情形之一的藥品注冊申請 1 未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請 2 轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請 3 使用先進(jìn)制劑技術(shù) 創(chuàng)新治療手段 具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請 4 專利到期前3年的藥品臨床試驗申請和專利到期前1年的藥品生產(chǎn)申請 5 申請人在美國 歐盟同步申請并獲準(zhǔn)開展臨床試驗的新藥臨床試驗申請 6 在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥注冊申請 7 列入科技重大專項或國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的新藥注冊申請 二 防治下列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請 1 艾滋病 2 肺結(jié)核 3 病毒性肝炎 4 罕見病 5 惡性腫瘤 6 兒童用藥品 7 老年人特有和多發(fā)的疾病 14 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 7 總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告 2016年第51號 2016年03月09日發(fā)布 新藥 新藥的定義由現(xiàn)在的 未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 調(diào)整為 未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品 即 全球新 新藥中增加了改良型新藥的定義 即把原來的改鹽 改劑型 改途徑 新復(fù)方等類型劃歸為 改良 要求具有明顯的臨床優(yōu)勢 仿制藥 仿制藥的定義由現(xiàn)行的 仿制已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 調(diào)整為 仿制與原研藥品的質(zhì)量和療效一致的藥品 以原研產(chǎn)品是否在國內(nèi)上市來區(qū)分新3類和新4類 15 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 8 國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見 國辦發(fā) 2016 8號 2016年03月05日發(fā)布 之前于2015年11月18日發(fā)布征求意見稿 化藥新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的仿制藥 凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的 均須開展一致性評價 國家基本藥物目錄 2012年版 中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑 應(yīng)在2018年底前完成一致性評價 其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種 應(yīng)在2021年底前完成一致性評價 逾期未完成的 不予再注冊 化學(xué)藥品新注冊分類實施前批準(zhǔn)上市的其他仿制藥 自首家品種通過一致性評價后 其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價 逾期未完成的 不予再注冊 16 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 9 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知 國辦發(fā) 2016 41號 2016年06月06日發(fā)布在北京 天津 河北 上海 江蘇 浙江 福建 山東 廣東 四川等10個省 市 開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn) 一 本方案實施后批準(zhǔn)上市的新藥 二 按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的新標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)上市的仿制藥 三 本方案實施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品 具體包括 1 通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品 2 試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi) 藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的 該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品 17 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 其他重要的文件 征求意見稿 尚未正式發(fā)布 1 總局辦公廳公開征求關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告 征求意見稿 意見 2016年05月12日發(fā)布 2 總局辦公廳公開征求 藥品注冊管理辦法 修訂稿 意見 2016年07月25日發(fā)布 18 二 藥監(jiān)新政的相關(guān)注冊法規(guī)的最新進(jìn)展 3 總局辦公廳公開征求 關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告 征求意見稿 的意見 2016年08月11日發(fā)布 2016年8月11日起 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝 中藥為制法 開展自查 自查內(nèi)容為藥品的實際生產(chǎn)工藝與報批準(zhǔn)的工藝是否一致 應(yīng)于2016年10月1日前完成自查并報送省局 經(jīng)研究驗證 生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的 企業(yè)應(yīng)立即停產(chǎn) 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)于2017年6月30日前完成在產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝的研究驗證 提交補(bǔ)充申請等相關(guān)工作 其他暫不生產(chǎn)品種應(yīng)于2017年12月31日前完成上述工作 未按時完成的應(yīng)停止生產(chǎn) 2016年11月1日起 CFDA將組織專家對藥品生產(chǎn)企業(yè)開展飛行檢查 檢查中發(fā)現(xiàn)實際生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不一致的 其所生產(chǎn)的藥品按假藥論處 19 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 1 適用范圍 現(xiàn)行版 28號令 在中華人民共和國境內(nèi)申請藥物臨床試驗 藥品生產(chǎn)和藥品進(jìn)口 以及進(jìn)行藥品審批 注冊檢驗和監(jiān)督管理 征求意見稿 在中華人民共和國境內(nèi)從事藥品注冊及其監(jiān)督管理 變化 將辦法明確分為兩部分 注冊及其監(jiān)督管理 一 新版注冊管理辦法 征求意見稿 20 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 2 藥品注冊的定義 28號令 是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請 依照法定程序 對擬上市銷售藥品的安全性 有效性 質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查 并決定是否同意其申請的審批過程 藥品注冊申請包括新藥申請 仿制藥申請 進(jìn)口藥品申請及其補(bǔ)充申請和再注冊申請征求意見稿 是指依照法定程序和相關(guān)要求 藥品注冊申請人提出藥品注冊申請 食品藥品監(jiān)督管理部門對擬上市藥品的安全性 有效性 質(zhì)量可控性等進(jìn)行綜合性評價 作出行政許可決定的過程 藥品注冊申請包括藥物臨床試驗申請 藥品上市申請 藥品上市后注冊事項變更的補(bǔ)充申請以及延續(xù)申請 變化 1 從提出申請到做出行政許可決定 2 注冊申請按照藥品所處 生命周期 的不同階段進(jìn)行劃分 21 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 3 申請人 28號令 藥品注冊申請人 是指提出藥品注冊申請并承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的機(jī)構(gòu) 境內(nèi)申請人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記并能獨(dú)立承擔(dān)民事責(zé)任的機(jī)構(gòu) 境外申請人應(yīng)當(dāng)是境外合法制藥廠商 境外申請人辦理進(jìn)口藥品注冊 應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)辦理 征求意見稿 申請人是指提出藥品注冊申請并能依法承擔(dān)民事責(zé)任的境內(nèi)主體或者境外合法制藥廠商 境外合法制藥廠商辦理藥品注冊 應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)辦理 變化 境內(nèi)申請人不再強(qiáng)調(diào) 機(jī)構(gòu) 基本按照上市許可持有人試點(diǎn)中的規(guī)定來定義 22 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 4 監(jiān)管部門 28號令 國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品注冊工作 負(fù)責(zé)對藥物臨床試驗 藥品生產(chǎn)和進(jìn)口進(jìn)行審批 附則第一百七十二條本辦法規(guī)定由省 自治區(qū) 直轄市藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)的受理 補(bǔ)充申請的審批 再注冊的審批 均屬國家食品藥品監(jiān)督管理局委托事項 國家食品藥品監(jiān)督管理局還可以委托省 自治區(qū) 直轄市藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)藥品注冊事項的其他技術(shù)審評或者審批工作 征求意見稿 國家食品藥品監(jiān)督管理總局主管全國藥品注冊管理 省 自治區(qū) 直轄市食品藥品監(jiān)管部門依法承擔(dān)行政區(qū)域內(nèi)藥品注冊相關(guān)事項的監(jiān)督管理 并承擔(dān)食品藥品監(jiān)管總局委托的藥品注冊事項 食品藥品監(jiān)管總局制定藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則和藥品注冊指南 加強(qiáng)溝通與交流 指導(dǎo)藥品研發(fā)與藥品注冊活動 23 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 5 對創(chuàng)新藥的政策 28號令 國家鼓勵研究創(chuàng)制新藥 對創(chuàng)制的新藥 治療疑難危重疾病的新藥實行特殊審批 征求意見稿 鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新 對依法需要加快審評的藥物優(yōu)先審評 變化 強(qiáng)調(diào)以臨床價值為導(dǎo)向 24 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 6 第二章 基本要求征求意見稿 對國家局 省局 藥品審評機(jī)構(gòu) 申請人的職責(zé)和要求進(jìn)行了細(xì)化和明確 明確了審評審批的依據(jù)和機(jī)制 增加的最主要內(nèi)容 藥品審評 明確藥審的原則為 透明 清晰 一致和可預(yù)見性 食品藥品監(jiān)管總局根據(jù)臨床需求和藥品特點(diǎn)設(shè)立優(yōu)先審評制度 建立基于風(fēng)險的技術(shù)審評 現(xiàn)場檢查和注冊檢驗制度 建立溝通交流制度 明確關(guān)于藥審進(jìn)展信息的定期公布 省級以上食品藥品監(jiān)管部門建立專家咨詢制度 增加對于專家咨詢會意見作為技術(shù)審評結(jié)論的重要參考 建立爭議解決機(jī)制 25 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 7 總體結(jié)構(gòu) 26 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 8 不予批準(zhǔn)情況征求意見稿征 第九十條中的 一 五 十一 十二 與28號令中第一百五十四條的 一 七 相同 新增如下 六 對改變原研藥劑型 酸根 堿基和給藥途徑等的藥品注冊申請 申請人無法證明其技術(shù)創(chuàng)新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優(yōu)勢 改變劑型和規(guī)格的兒童用藥注冊申請除外 七 與國內(nèi)已上市生物制品結(jié)構(gòu)不完全相同 或者改變其臨床特性 制劑特性 細(xì)胞基質(zhì)等的藥品注冊申請 申請人無法證明其技術(shù)創(chuàng)新性且臨床價值與原品種比較具有明顯優(yōu)勢 八 已有同類產(chǎn)品在國內(nèi)上市的生物制品其注冊標(biāo)準(zhǔn)綜合評估低于已上市產(chǎn)品的 九 中藥新藥處方藥味中含瀕危藥材 無法保證資源可持續(xù)利用的 十 按照 中華人民共和國藥品管理法 的規(guī)定應(yīng)當(dāng)撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件的 十三 其他不符合風(fēng)險與受益評價要求的情形 原28號令表述為 法律法規(guī)規(guī)定的不應(yīng)當(dāng)批準(zhǔn)的其他情形 27 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 9 小結(jié)28號令重程序 例如新藥 仿制藥 進(jìn)口藥品 非處方藥 補(bǔ)充申請 再注冊各章節(jié) 均是按照申請 審評審批的程序及各步驟的涉及的定義 要求撰寫的 優(yōu)點(diǎn)是非常清晰 但是難免陷于僵化 征求意見稿 重點(diǎn)描述注冊和監(jiān)管各環(huán)節(jié)的要求及相應(yīng)的各部門和申請人的職責(zé) 起到 規(guī)范 的作用 最大的修改之處在于對于藥品審評相關(guān)工作的細(xì)化和進(jìn)一步明確 其他例如程序性的 藥品的分類 申報資料的要求等需要進(jìn)行實操性的內(nèi)容 通過制定指導(dǎo)原則和指南 指導(dǎo)藥品研發(fā)與藥品注冊活動 比較靈活 宏觀 因此 此次刪減的主要內(nèi)容是關(guān)于藥品注冊流程的定義和條塊式規(guī)定 28 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 二 藥品新注冊分類對研發(fā)和注冊的影響 29 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 1 對原3類藥的影響 3類藥的地位有所下降 前景堪憂 3類藥 原3類 現(xiàn)3類 從新藥變?yōu)榱朔轮扑?其臨床要求目前仍不明確 BE 國際公認(rèn)的臨床研究 臨床研究的工作和難度可能會加大 但監(jiān)測期卻沒有了 這對3類藥的研發(fā)有較大沖擊 會對我國患者對新產(chǎn)品獲得及時性產(chǎn)生影響 業(yè)界對3類藥物研發(fā)的熱情有所下降 在國外已上市新產(chǎn)品的國內(nèi)引入周期可能會延長 雖然3類藥沒有設(shè)定監(jiān)測期 但如果原研產(chǎn)品還沒有在國內(nèi)上市的情況下 可能仍然會存在事實監(jiān)測期 企業(yè)A的產(chǎn)品在進(jìn)行了必要的臨床研究 BE研究在國內(nèi)上市后 B企業(yè)的同產(chǎn)品不能因為A企業(yè)的產(chǎn)品上市而變?yōu)?類藥 仍然需要進(jìn)行臨床 BE研究 如果原研未進(jìn)口 則不會造成大量的仿制一擁而上 30 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 2 對仿制藥的影響 仿制藥定義為 仿制已上市原研藥品的藥品 原研藥品的地位前所未有的提高 如果已上市藥品的原研藥品無法追溯或者原研藥品已經(jīng)撤市的 建議不再申請仿制 如堅持提出仿制藥申請 原則上不能以仿制藥的技術(shù)要求予以批準(zhǔn) 應(yīng)按照新藥的要求開展相關(guān)研究 對于仿制藥而言 最重要的不是原研 而是 參比制劑 我國是仿制藥大國 80 90 的藥物都是仿制藥 提高我國仿制藥的研發(fā)水平和質(zhì)量對于保障我國患者的用藥的可獲得性具有重要的現(xiàn)實意義 而要想規(guī)范中國的仿制藥體系 不建立規(guī)范的 參比制劑體系 就是一句空話 今后仿制藥的開發(fā)難度加大 其中原因之一就是原研產(chǎn)品的獲得性問題 31 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 3 對改良型新藥的影響 改良型新藥的定義中要求具有明顯的臨床優(yōu)勢 這是全世界都沒有的要求 基本阻斷了中國本土企業(yè)對于劑型創(chuàng)新的道路 將不可能產(chǎn)生微創(chuàng)新的產(chǎn)品 很多產(chǎn)品有優(yōu)勢 藥學(xué)優(yōu)勢 如穩(wěn)定性提高 但也很難做出臨床優(yōu)勢來 搭建能夠做出臨床優(yōu)勢的改良型新藥技術(shù)平臺非常重要 兒藥平臺 32 三 新版注冊管理辦法和新分類的影響解讀 4 對創(chuàng)新藥的影響 國家鼓勵創(chuàng)新 給予政策優(yōu)惠 很多企業(yè)加大了創(chuàng)新藥的研發(fā)力度 政策導(dǎo)向是鼓勵創(chuàng)新藥 限制和控制仿制藥 對創(chuàng)新的鼓勵力度加大 很可能會導(dǎo)致我國創(chuàng)新藥的蜂擁而上 創(chuàng)新藥的投資是熱點(diǎn) 也會因此帶動我國創(chuàng)新藥水平的提高 縮小與國際創(chuàng)新藥發(fā)展的差距 創(chuàng)新藥的研究需要基礎(chǔ)研究的支持 但在國內(nèi)基礎(chǔ)研究跟不上 不到位的前提下 短期出現(xiàn)大量的安全性和有效性存疑的所謂 創(chuàng)新藥 很多是me too藥 或國外大公司的棄藥 占用大量的資金和人力物力 但不一定能夠產(chǎn)生國際領(lǐng)先的創(chuàng)新藥 33 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 國發(fā) 2015 44號 2015年8月18日發(fā)布簡稱44號文 鼓勵研究和創(chuàng)制新藥 鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新 優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評審批程序 對臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評 總局 關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告 2015年第230號 2015年11月11日 加快臨床急需等藥品的審批 藥品注冊管理辦法 2007年局令第28 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見 食藥監(jiān)藥化管 2016 19號 2016年2月24日國家局發(fā)布 關(guān)于發(fā)布藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法 試行 的通告 2016年第94號 2016年6月2日國家局發(fā)布 34 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 1 目的 加強(qiáng)藥品注冊管理加快具有臨床價值的心愿和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市 解決藥品注冊申請積壓的矛盾 35 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 2 范圍 一 具有明顯臨床價值 符合下列情形之一的藥品注冊申請 1 未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請 2 轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請 3 使用先進(jìn)制劑技術(shù) 創(chuàng)新治療手段 具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請 二 防治下列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品注冊申請 1 艾滋病 2 肺結(jié)核3 病毒性肝炎 4 罕見病 5 惡性腫瘤 6 兒童用藥品 7 老年人特有和多發(fā)的疾病 36 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 三 其他1 在仿制藥質(zhì)量一致性評價中 需改變已批準(zhǔn)工藝重新申報的補(bǔ)充申請 2 列入 關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告 食品藥品監(jiān)管總局2015年第117號 的自查核查項目 申請人主動撤回并改為按與原研藥質(zhì)量和療效一致的標(biāo)準(zhǔn)完善后重新申報的仿制藥注冊申請 3 臨床急需 市場短缺的藥品注冊申請 具體品種名單由國家衛(wèi)生計生委和工業(yè)和信息化部提出 食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心組織相關(guān)部門和專家論證后確定 37 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 3 影響 1 對于創(chuàng)新藥 溝通交流機(jī)制更加暢通和靈活 CDE更加早期的介入和指導(dǎo) 避免企業(yè)走彎路 批準(zhǔn)條件更加靈活 允許有條件上市 對于治療嚴(yán)重危及生命的疾病且尚無有效治療手段 對解決臨床需求具有重大意義的新藥 申請人做好準(zhǔn)備工作后可隨時提出與藥審中心當(dāng)面溝通的申請 在臨床試驗階段 藥審中心應(yīng)保持與申請人的溝通交流 指導(dǎo)并促進(jìn)新藥臨床試驗的開展 若根據(jù)早期臨床試驗數(shù)據(jù) 可合理預(yù)測或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢 允許在完成 期確證性臨床試驗前有條件批準(zhǔn)上市 38 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 3 影響 1 對于創(chuàng)新藥 創(chuàng)新藥優(yōu)先審評使得創(chuàng)新藥進(jìn)入實審的排隊時間大大縮短 有利于創(chuàng)新藥的快速向前推進(jìn) 對于創(chuàng)新藥的研發(fā)是大利好 優(yōu)先審評可能會造成創(chuàng)新藥臨床批件的數(shù)量激增 是否推進(jìn)后續(xù)的研發(fā)將考驗企業(yè)的水平 創(chuàng)新藥研發(fā)將回歸到藥物的科學(xué)本質(zhì) 以臨床價值為導(dǎo)向進(jìn)行創(chuàng)新藥的開發(fā) 39 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 3 影響 2 對于仿制藥 仿制藥的審評審批將趨于分化 臨床急需 市場短缺的仿制藥申請和市場供大于求 趨于飽和的仿制藥申請將不再一起排隊 仿制藥的研發(fā)將更注重選題 將以解決臨床急需 市場短缺問題為導(dǎo)向 機(jī)遇和風(fēng)險并存 對于臨床急需 市場短缺的仿制藥申請 自該品種公示之日起 不再接受活性成分和給藥途徑相同的新申報品種優(yōu)先審評審批申請 40 四 關(guān)于優(yōu)先審評的相關(guān)問題解讀 4 已進(jìn)行優(yōu)先審評的品種情況自230號公告發(fā)布起 接收了826優(yōu)先審評申請 涉及251家企業(yè) 527個品種 2016年1月起已將48個藥品注冊申請納入優(yōu)先審評通道 納入優(yōu)先審評的藥品注冊申請主要有兒童用藥 抗腫瘤用藥 抗丙肝病毒用藥 專利到期首家申報品種等 41 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 一 藥品上市許可持有人制度 MAH 國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見 國發(fā) 2015 44號 2015年8月18日發(fā)布 中 開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn) 允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員申請注冊新藥 在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時 只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場工藝核查和產(chǎn)品檢驗 不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評 試點(diǎn)工作在依照法定程序取得授權(quán)后開展 關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定 2015年11月4日 第十二屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第十七次會議審議通過 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知 2016年5月23日國務(wù)院發(fā)布 國辦發(fā) 2016 41號 食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于做好藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)有關(guān)工作的通知 2016年7月6日總局發(fā)布 食藥監(jiān)藥化管 2016 86號 42 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 1 實施原因 我國現(xiàn)行藥品注冊制度是上市許可與生產(chǎn)許可 捆綁制 的管理模式 僅允許藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號 經(jīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后 方可生產(chǎn)該藥品 其弊端日益凸顯 已成為制約我國藥品行業(yè)進(jìn)一步發(fā)展的重要因素之一 由于上市許可和生產(chǎn)許可捆綁在一起 為把研發(fā)成果轉(zhuǎn)化為可使用的醫(yī)藥產(chǎn)品 研發(fā)者或投資建廠 從而導(dǎo)致成本增大 無力再從事其他新藥研究 同時也造成藥品生產(chǎn)重復(fù)建設(shè)和生產(chǎn)設(shè)備閑置率過高 重復(fù)申報批準(zhǔn)文號 造成上市許可泛濫和空置 影響我國制藥行業(yè)的良性有序發(fā)展和創(chuàng)新 嚴(yán)重浪費(fèi)了政府的審評資源和行政審評資源 監(jiān)管部門把大量資源浪費(fèi)在低水平重復(fù)申報的審評審批上 無法形成有效的藥品全生命周期的監(jiān)管 也難以建立科學(xué) 有效的藥品監(jiān)管體制 43 現(xiàn)有藥品注冊管理制度 MAH制度 44 借鑒 歐洲 美國 日本等制藥發(fā)達(dá)國家和地區(qū)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的國際通行做法 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 2 意義 有利于藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員積極創(chuàng)制新藥 有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和資源優(yōu)化配置促進(jìn)專業(yè)分工 提高產(chǎn)業(yè)集中度 避免重復(fù)投資和建設(shè) 目的 鼓勵藥品創(chuàng)新 提升藥品質(zhì)量 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 45 3 試點(diǎn)內(nèi)容 藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員可以作為藥品注冊申請人 提交藥物臨床試驗申請 藥品上市申請 申請人取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號的 可以成為藥品上市許可持有人 申請人和持有人相應(yīng)承擔(dān)法律法規(guī)規(guī)定的藥物臨床試驗和藥品生產(chǎn)上市相關(guān)法律責(zé)任 持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的 須委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的 可以自行生產(chǎn) 也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn) 藥品注冊申請審評審批期間或批準(zhǔn)后 申請人或持有人可以提交補(bǔ)充申請 變更申請人 持有人或者受托生產(chǎn)企業(yè) 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 46 4 試點(diǎn)藥品范圍 本方案實施后批準(zhǔn)上市的新藥 具體包括 按照原注冊分類申報的化學(xué)藥品第1 4類 第5類 僅限靶向制劑 緩釋制劑 控釋制劑 中藥及天然藥物第1 6類 治療用生物制品第1類 第7類和生物類似藥 按照新注冊分類申報的化藥第1 4類 本方案實施前已批準(zhǔn)上市的部分藥品 通過質(zhì)量和療效一致性評價的藥品 試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi) 藥品生產(chǎn)企業(yè)整體搬遷或者被兼并后整體搬遷的 該企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品 麻醉藥品 精神藥品 醫(yī)療用毒性藥品 放射性藥品 預(yù)防用生物制品 血液制品不納入試點(diǎn)藥品范圍 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 47 5 試點(diǎn)地區(qū) 北京 天津 河北 上海 江蘇 浙江 福建 山東 廣東 四川十個省 直轄市 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 48 6 申請條件 申請人和持有人 屬于在試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)依法設(shè)立且能夠獨(dú)立承擔(dān)責(zé)任的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu) 藥品生產(chǎn)企業(yè) 或者在試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)工作且具有中華人民共和國國籍的科研人員 具備藥品質(zhì)量安全責(zé)任承擔(dān)能力 具備履行法律法規(guī)和國務(wù)院 國家總局規(guī)定的相關(guān)義務(wù)和責(zé)任的條件和能力 受托生產(chǎn)企業(yè) 在試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)依法設(shè)立 持有相應(yīng)藥品生產(chǎn)范圍的 藥品生產(chǎn)許可證 以及GMP認(rèn)證證書的藥品生產(chǎn)企業(yè) 具備履行法律法規(guī)和國務(wù)院 國家總局規(guī)定的相關(guān)義務(wù)和責(zé)任的條件和能力 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 49 7 義務(wù)與責(zé)任 申請人和持有人 履行 藥品管理法 以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品注冊申請人 藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥物研發(fā)注冊 生產(chǎn) 流通 監(jiān)測與評價等方面的相應(yīng)義務(wù) 并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任 生產(chǎn) 與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂書面合同以及質(zhì)量協(xié)議 約定雙方的權(quán)利 義務(wù)與責(zé)任 銷售 委托受托生產(chǎn)企業(yè)或者具備資質(zhì)的藥品經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品 約定銷售相關(guān)要求 督促其遵守有關(guān)法律法規(guī)規(guī)定 并落實藥品溯源管理責(zé)任 信息公開 通過互聯(lián)網(wǎng)主動公開藥品上市許可批準(zhǔn)信息 藥品說明書 合理用藥信息等 方便社會查詢 管理責(zé)任 藥品質(zhì)量管理主體責(zé)任藥品質(zhì)量持續(xù)提升責(zé)任藥品上市后監(jiān)測與評價責(zé)任藥品溯源與召回管理責(zé)任 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 50 7 義務(wù)與責(zé)任 受托生產(chǎn)企業(yè) 履行 藥品管理法 以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)在藥品生產(chǎn)方面的義務(wù) 履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù) 并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任 根據(jù)持有人提供的經(jīng)批準(zhǔn)的處方 生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)格按照藥品GMP的有關(guān)要求組織生產(chǎn) 保證生產(chǎn)藥品的質(zhì)量 并積極配合持有人做好上市后藥品的監(jiān)測 評價及問題藥品召回 處置等工作做好生產(chǎn)及檢驗等相關(guān)記錄原件存檔和備份工作 及時向持有人提供相關(guān)數(shù)據(jù) 配合持有人所在地藥監(jiān)部門的監(jiān)督檢查未經(jīng)持有人同意 不得擅自銷售或處置生產(chǎn)的藥品履行法律法規(guī)和國務(wù)院 國家總局規(guī)定的其他責(zé)任 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 51 8 申請 新注冊藥品 方案實施后的新注冊藥品 符合試點(diǎn)要求的 申請人可以在提交藥物臨床試驗申請或者藥品上市申請的同時 申請成為持有人 方案實施前已受理臨床試驗申請或者上市申請 尚未批準(zhǔn)上市的藥物 符合試點(diǎn)要求的 申請人可提交補(bǔ)充申請 申請成為持有人 申請人擬委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的 在提交藥品上市申請或者補(bǔ)充申請的同時 應(yīng)當(dāng)提交受托生產(chǎn)企業(yè)信息 已批準(zhǔn)上市藥品 對于本方案實施前已批準(zhǔn)上市的藥品 符合試點(diǎn)要求的 申請人可以提交補(bǔ)充申請 申請成為持有人 申請人擬委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的 在提交補(bǔ)充申請的同時 應(yīng)當(dāng)提交受托生產(chǎn)企業(yè)信息 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 52 8 申請 變更申請 持有人的藥品上市申請獲得批準(zhǔn)后 可以提交補(bǔ)充申請 變更持有人及受托生產(chǎn)企業(yè) 在已受理藥物臨床試驗申請或者藥品上市申請 尚未批準(zhǔn)階段 申請人可以提交補(bǔ)充申請 變更申請人及受托生產(chǎn)企業(yè) 變更持有人或者申請人的 由轉(zhuǎn)讓和受讓雙方共同向受讓方所在地省級藥品監(jiān)督管理部門申請 由省級藥品監(jiān)督管理部門報食品藥品監(jiān)管總局審批 變更受托生產(chǎn)企業(yè)的 由持有人或者申請人向其所在地省級藥品監(jiān)督管理部門申請 由省級藥品監(jiān)督管理部門報食品藥品監(jiān)管總局審批 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 53 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 一 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓1 定義和目的 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓定義 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是指藥品技術(shù)的所有者按照本規(guī)定的要求 將藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè) 由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請藥品注冊的過程 目的 在保證藥品的安全 有效和質(zhì)量可控前提下 促進(jìn)新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)合理流動 鼓勵產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)優(yōu)化 規(guī)范藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊行為 54 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 2 法規(guī)基礎(chǔ)和技術(shù)指導(dǎo)原則藥品注冊管理辦法 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定 518號文 關(guān)于做好實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)事項的通知 38號文 關(guān)于實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范過程中藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作有關(guān)要求的通知 101號文 關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知 國食藥監(jiān)注 2010 387號 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一 55 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 3 分類 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓分為 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓 1 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 持有 新藥證書 但未取得藥品批準(zhǔn)文號具有新藥監(jiān)測期且新藥監(jiān)測期未屆滿持有 新藥證書 同時取得藥品批準(zhǔn)文號具有新藥監(jiān)測期且新藥監(jiān)測期未屆滿 56 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 2 藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓 持有 新藥證書 已取得或未取得藥品批準(zhǔn)文號具有新藥監(jiān)測期 但新藥監(jiān)測期已屆滿持有 新藥證書 取得藥品批準(zhǔn)文號或未取得藥品批準(zhǔn)文號 不設(shè)立新藥監(jiān)測期未取得 新藥證書 轉(zhuǎn)讓方與受讓方應(yīng)當(dāng)均為符合法定條件的藥品生產(chǎn)企業(yè) 其中一方持有另一方50 以上股權(quán)或股份 轉(zhuǎn)讓方與受讓方雙方均為同一藥品生產(chǎn)企業(yè)控股50 以上的子公司 已獲得 進(jìn)口藥品注冊證 的品種 其生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓可以由原進(jìn)口藥品注冊申請人轉(zhuǎn)讓給境內(nèi)藥品藥品生產(chǎn)企業(yè) 57 4 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的工作流程 申請人 受讓方省局審核現(xiàn)場核查 抽樣 補(bǔ)充申請申報 轉(zhuǎn)讓方省局意見 藥審中心 三合一 國家局 1 發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號2 注銷原批準(zhǔn)文號3 注銷進(jìn)口大包裝和小包裝4 二類精神藥注銷定點(diǎn)生產(chǎn)資格5 新藥證書 進(jìn)口藥品注冊證 標(biāo)注6 注銷委托加工 批準(zhǔn) 發(fā)給 審批意見通知件 發(fā)給 藥品臨床試驗批件 檢驗 不批準(zhǔn) 臨床試驗 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 58 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 5 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的要求一致性要求原料藥 輔料 包材 工藝參數(shù) 生產(chǎn)規(guī)模等質(zhì)量控制權(quán)利和責(zé)任原批準(zhǔn)證明文件中載明的要求 例如藥品不良反應(yīng)監(jiān)測 IV期臨床試驗等后續(xù)工作藥品注冊 生產(chǎn) 上市相關(guān)要求等技術(shù)要求全面的藥學(xué)研究 包括工藝 原料藥制備工藝 制劑處方及生產(chǎn)工藝 質(zhì)量研究及方法驗證 比較研究 樣品檢驗 穩(wěn)定性研究 原輔材料來源及驗證 藥包材研究等 必要時 進(jìn)行臨床試驗 59 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 風(fēng)險控制要求確定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊申請不予受理 已經(jīng)受理的不予批準(zhǔn)的情形轉(zhuǎn)讓方或受讓方相關(guān)合法登記失效 不能獨(dú)立承擔(dān)民事責(zé)任的轉(zhuǎn)讓方和受讓方不能提供有效批準(zhǔn)證明文件的在國家中藥品種保護(hù)期內(nèi)的申報資料中 轉(zhuǎn)讓方名稱等相關(guān)信息與 新藥證書 或者藥品批準(zhǔn)文號持有者不一致 且不能提供相關(guān)批準(zhǔn)證明文件的轉(zhuǎn)讓方未按照藥品批準(zhǔn)證明文件等載明的有關(guān)要求 在規(guī)定時間內(nèi)完成相關(guān)工作的經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確認(rèn)存在安全性問題的藥品國家藥監(jiān)局認(rèn)為不予受理或者不予批準(zhǔn)的其他情形 60 五 關(guān)于MAH試點(diǎn) 技術(shù)轉(zhuǎn)讓的相關(guān)問題解讀 6 轉(zhuǎn)讓方式一一對應(yīng)一對一轉(zhuǎn)讓 不得一家轉(zhuǎn)多家 同一品種多個規(guī)格同時轉(zhuǎn)讓 不得轉(zhuǎn)讓給多家 新藥證書 與批準(zhǔn)文號一一對應(yīng) 一個 新藥證書 獲得一個批準(zhǔn)文號后 不得再進(jìn)行單獨(dú)轉(zhuǎn)讓 多次接續(xù)轉(zhuǎn)讓前次轉(zhuǎn)讓結(jié)束后 獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)讓者可作為受讓方進(jìn)行下次轉(zhuǎn)讓 每一次接續(xù)轉(zhuǎn)讓的方式應(yīng)根據(jù)所要轉(zhuǎn)讓品種現(xiàn)有的情形進(jìn)行確定 轉(zhuǎn)讓批準(zhǔn)后 新藥證書 標(biāo)注 原藥品批準(zhǔn)文號注銷 重新核發(fā)新批準(zhǔn)文號 批準(zhǔn)文號數(shù)量不增加 始終保持不變 61 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 1 補(bǔ)充申請的法規(guī)規(guī)和研究審評依據(jù) 藥品注冊管理辦法 補(bǔ)充申請 指新藥申請 仿制藥申請或者進(jìn)口藥品申請經(jīng)批準(zhǔn)后 改變 增加或者取消原批準(zhǔn)事項或者內(nèi)容的注冊申請 變更研制新藥 生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項的 應(yīng)當(dāng)提出補(bǔ)充申請 申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 評估其變更對藥品安全性 有效性和質(zhì)量可控性的影響 并進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作 62 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 1 補(bǔ)充申請的法規(guī)規(guī)和研究審評依據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一 中藥 天然藥物改變劑型研究技術(shù)指導(dǎo)原則 疫苗生產(chǎn)場地變更質(zhì)量可比性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 生物制品生產(chǎn)工藝過程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則 63 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 2 變更分類已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 一 變更劃分為三類 I類變更屬于微小變更 對產(chǎn)品安全性 有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響 II類變更屬于中度變更 需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性 有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響 III類變更屬于較大變更 需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性 有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響 按照各種變更對產(chǎn)品質(zhì)量 安全性 有效性可能產(chǎn)生的影響程度分類 按照變更程度大小進(jìn)行相應(yīng)的研究驗證 進(jìn)行補(bǔ)充申請申報時是在分類的研究基礎(chǔ)上按照事項確定執(zhí)行哪種申報程序 不按變更程度確定申報程序 64 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 3 GMP中對變更控制的要求中國GMP 2010年修訂 變更控制中規(guī)定 第二百四十條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng) 對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理 需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施 第二百四十一條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程 規(guī)定原輔料 包材 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗方法 操作規(guī)程 廠房 設(shè)施設(shè)備 儀器 生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更的申請 評估 審核 批準(zhǔn)和實施 質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制 65 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 第二百四十二條 變更都應(yīng)當(dāng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響 企業(yè)可以根據(jù)變更的性質(zhì) 范圍 對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將變更分類 如主要 次要變更 判斷變更所需的驗證 額外的檢驗以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù) 第二百四十三條 與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的變更由申請部門提出后 應(yīng)當(dāng)經(jīng)評估 制定實施計劃并明確實施職責(zé) 最終由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn) 變更實施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄 第二百四十四條 改變原輔料 與藥品直接接觸的包裝材料 生產(chǎn)工藝 主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時 還應(yīng)當(dāng)對變更實施后最初至少三個批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估 如果變更可能影響藥品的有效期 則質(zhì)量評估還應(yīng)當(dāng)包括對變更實施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察 66 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 4 補(bǔ)充申請的分類補(bǔ)充申請事項分為審批和備案兩類 審批部門分為 國家局和省局兩級進(jìn)口藥品 報國家局受理 審批或備案 國產(chǎn)藥品 報生產(chǎn)企業(yè)所在地省局受理 根據(jù)申報類別由國家局或省局審批或備案 67 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 審批 SFDA受理并審批的補(bǔ)充申請事項省局受理并初審后報SFDA審批的補(bǔ)充申請事項省局受理并審批后報SFDA備案的補(bǔ)充申請事項備案報SFDA備案的補(bǔ)充申請事項報省局備案的補(bǔ)充申請事項 68 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) SFDA審批的補(bǔ)充申請事項1 持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準(zhǔn)文號 2 使用藥品商品名稱 3 增加中藥的功能主治 天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品 生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 4 變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑 5 變更藥品規(guī)格 6 變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 7 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 8 修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 9 替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材 69 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) SFDA審批的補(bǔ)充申請事項10 進(jìn)口藥品 國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑 眼用制劑 氣霧劑 粉霧劑 噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器 11 申請藥品組合包裝 12 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓 13 修訂或增加中藥 天然藥物說明書中藥理毒理 臨床試驗 藥代動力學(xué)等項目 14 改變進(jìn)口藥品注冊證的登記項目 如藥品名稱 制藥廠商名稱 注冊地址 藥品有效期 包裝規(guī)格等 15 改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地 16 改變進(jìn)口藥品的國外包裝廠 17 進(jìn)口藥品在中國國內(nèi)分包裝 18 其他 完成 期 申請 臨床試驗 完成臨床批件中要求的研究工作 變更貯藏條件等 70 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 省局審批報國家局備案的補(bǔ)充申請事項19 改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱 20 國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地21 變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 除上述第10事項外 22 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期 71 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 報國家局備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請事項23 改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地 24 變更進(jìn)口藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 25 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書 26 補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容 27 按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽 28 改變進(jìn)口藥品注冊代理機(jī)構(gòu) 29 其他 72 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 報省局備案的補(bǔ)充申請事項30 根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書 31 補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容 32 按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽 33 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格 34 改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 35 變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀 但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 36 其他 73 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 1 使用藥品商品名稱 藥品商品名稱的使用范圍應(yīng)嚴(yán)格按照 藥品注冊管理辦法 的規(guī)定 藥品商品名稱僅適用于新化學(xué)藥品 生物制品 除新的化學(xué)結(jié)構(gòu) 新的活性成份的藥物 以及持有化合物專利的藥品外 其他品種一律不得使用商品名稱 藥品商品名稱不得有夸大宣傳 暗示療效作用 應(yīng)當(dāng)符合 藥品商品名稱命名原則 的規(guī)定 商品名稱的位置 字體和顏色均有嚴(yán)格規(guī)定申報資料 證明性文件中應(yīng)包括商標(biāo)查詢單 74 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 2 變更藥品規(guī)格 變更藥品規(guī)格的基本原則 所申請的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致 注意 并非所有上市規(guī)格都是合理的 有些上市規(guī)格并不足為據(jù) 所申請的規(guī)格應(yīng)當(dāng)與藥品用法用量相匹配 不得小于單次最小用量 也不得大于單次最大用量 同時改變用法用量或者適用人群 應(yīng)當(dāng)同時按照要求提供相應(yīng)資料 必要時進(jìn)行臨床試驗 75 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 2 變更藥品規(guī)格 應(yīng)明確與原規(guī)格產(chǎn)品處方組成 輔料用量比率等的異同 明確工藝有無變更 明確對原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測方法 取樣量 供試液濃度有無修訂 如處方成分變更 還應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究 臨床方面 提供臨床使用情況的資料說明新增規(guī)格的合理性 76 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 2 變更藥品規(guī)格 糖衣片改為薄膜衣片 片芯處方工藝無變更可按增加藥品規(guī)格申報 中藥顆粒劑增加無糖型可按變更規(guī)格申報 提取工藝等不變 顆粒劑 散劑等增加裝量不同規(guī)格的產(chǎn)品 如處方工藝無變更 可按增加包裝規(guī)格申報 復(fù)方制劑 不同比例的同劑型制劑不在此例 如 抗生素與酶抑制劑的復(fù)方制劑 如 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 1 1 及 2 1 77 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 2 變更藥品規(guī)格 糖衣片改為薄膜衣片 片芯處方工藝無變更可按增加藥品規(guī)格申報 中藥顆粒劑增加無糖型可按變更規(guī)格申報 提取工藝等不變 顆粒劑 散劑等增加裝量不同規(guī)格的產(chǎn)品 如處方工藝無變更 可按增加包裝規(guī)格申報 復(fù)方制劑 不同比例的同劑型制劑不在此例 如 抗生素與酶抑制劑的復(fù)方制劑 如 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 1 1 及 2 1 78 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 3 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 前提 不導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變 藥學(xué)研究資料 處方工藝 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢驗報告 穩(wěn)定性試驗資料應(yīng)明確變更的原因和具體內(nèi)容并按要求進(jìn)行研究根據(jù)變更的具體情況 按變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行全面研究 驗證工藝的可行性 確證對產(chǎn)品質(zhì)量 安全性 有效性無負(fù)面影響 79 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 3 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 必要性 產(chǎn)品存在先天不足 一些老企業(yè)的老品種 處方工藝有待改進(jìn) 新技術(shù) 新材料的使用異地改擴(kuò)建 用新設(shè)備替代原有設(shè)備注射劑處方工藝核查中發(fā)現(xiàn)的輔料 工藝 原料來源等方面的變更 80 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 3 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 復(fù)雜性 變更因素看似單一 實際影響錯綜復(fù)雜劑型 口服 注射 普通 緩控釋 治療窗寬 窄 變更內(nèi)容或成分 一般 關(guān)鍵變更范圍 程度 關(guān)聯(lián) 處方 工藝 質(zhì)量 安全有效性 81 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 3 改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 注意 變更批準(zhǔn)后方可允許按照變更后的工藝進(jìn)行生產(chǎn) 銷售 現(xiàn)場核查時發(fā)現(xiàn)的問題 變更后生產(chǎn)的樣品已經(jīng)出售 不符合要求 關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告 征求意見稿 2016年08月11日發(fā)布 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對每個批準(zhǔn)上市藥品的生產(chǎn)工藝 中藥為制法 下同 開展自查 排除質(zhì)量安全隱患 自查內(nèi)容為藥品的實際生產(chǎn)工藝與報經(jīng)食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝是否一致 82 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn) 4 修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥典 部 局頒標(biāo)準(zhǔn) 注冊標(biāo)準(zhǔn)等修訂內(nèi)容 檢驗項目 方法 限度等 1項或多項藥學(xué)研究資料 1 質(zhì)量研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料2 藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明3 3批樣品的檢驗報告書4 必要時需藥檢所復(fù)核藥學(xué)研究按照最新的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究和驗證 83 六 藥品補(bǔ)充申請的法規(guī)要求及審核要點(diǎn) 5 主要補(bǔ)充申請事項的申報要求及審核要點(diǎn)