重癥肌無力藥物治療VIP

重癥肌無力的藥物治療 1994年 眼肌型MG患者中10 20 可自愈 20 30 始終局限于眼外肌 其余的50 70 中 絕大多數(shù)患者可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉 發(fā)展成全身型MG 約2 3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴重程度達到高峰 20 左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象 肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重 如上呼吸道感染 腹瀉 甲狀腺疾病 懷孕 體溫升高 精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等 隨著機械通氣 重癥監(jiān)護技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應用于MG的治療 目前病死率已降至5 以下 預后 預后 中國重癥肌無力診斷和治療指南2015 重癥肌無力的治療目標 MG患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代 因此 治療目標應該是 使眼癥狀 四肢肌無力 吞咽困難及呼吸困難緩解 預防上述癥狀的復發(fā) 回歸正常的社會生活 治療 MG治療的基本指南 治療的主要靶器官是胸腺針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心 長期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標 免疫抑制治療 將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除 血漿交換療法 恢復突觸傳遞功能輔助藥應用 抗乙酰膽堿酯酶藥 對胸腺異常者行胸腺切除術(shù) 治療 治療 MG 膽堿酯酶抑制劑 腎上腺皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 胸腺治療 手術(shù) 放射 免疫球蛋白 血漿置換 1 抗膽堿酯酶藥 可改善癥狀 不能影響病程 治療 適用癥 除膽堿能危象以外的所有MG病人 作用機制 通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰膽堿的量 增加乙酰膽堿結(jié)合受體的機會 副作用 M 毒蕈堿 膽堿作用 純屬副作用 重者可以有心跳驟停 血壓下降 在治療過程中 宜用M膽堿能的拮抗劑如阿托品 N 煙堿 膽堿作用 用量適當時 對MG起治療作用 增加肌力 過量時 輕者表現(xiàn)為肌束震顫 重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷 腹痛 腹瀉 惡心 嘔吐 流涎 支氣管分泌物增多 流淚 瞳孔縮小 出汗等 毒蕈堿樣副作用 預先用阿托品0 4mg可減輕腸管蠕動過強 唾液過多 治療 1 抗膽堿酯酶藥 常用的膽堿酯酶抑制劑 甲基硫酸新斯的明肌肉注射 用量1 0 1 5mg 次 作用時間30 60分鐘 嗅吡斯的明口服 60mg 片 最大劑量12片 日 作用時間為2 8小時 所以投藥時間為6 8小時 對延髓肌肉無力效果較好 胸腺摘除術(shù)后的用量問題根據(jù)研究表明在胸腺摘除術(shù)后個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態(tài) 術(shù)后宜用術(shù)前半量 3天后改服全量 治療 1 抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題膽堿酯酶抑制劑只能治標 不能改變其根本的免疫病理過程 在實驗性自身免疫的動物尸檢發(fā)現(xiàn) 應用膽堿酯酶抑制劑的動物的神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變較非治療組重 臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效 所以不宜長期單獨使用 部分眼肌型患者在2年內(nèi)1 4有自發(fā)緩解 這些病人可單獨應用膽堿酯酶抑制劑 等待自發(fā)緩解的到來 若3 6個月無效 則考慮加用激素治療 1 抗膽堿酯酶藥 治療 抗膽堿酯酶藥反應較差 已行胸腺切除患者適用 用藥早期肌無力可能加劇 應住院治療 劑量 療程個體化 Cushing綜合征 高血壓 糖尿病 胃潰瘍 白內(nèi)障 骨質(zhì)疏松 戒斷綜合征等 副作用 病因治療 2 皮質(zhì)類固醇 治療 適應癥 單純眼肌型MG病人 膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人 作用機制 免疫抑制和終板再生 早期使病情加重 治療早期 48 的病人病情加重 其中86 需輔助呼吸 加重開始于治療后1 17天 持續(xù)1 20天 此種治療需要在監(jiān)護病房內(nèi)進行 加重機理 直接阻滯神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞 增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度 早期加重與其后的療效無關(guān) 治療 腎上腺糖皮質(zhì)激素 療效80 90 的患者有效 高齡 胸腺瘤患者效果較好 療效與病程無關(guān) 平均1 2 60天起效 所以應當用足60天后才能宣告無效 用法小劑量遞增療法 已經(jīng)不用大劑量遞減療法 強的松60 80mg 日 出現(xiàn)連續(xù)好轉(zhuǎn)后逐漸減量 于病情好轉(zhuǎn)后盡快減量乃至完全停用膽堿酯酶抑制劑 維持量為不引起癥狀惡化的最小劑量 一般為隔日20 40mg 日 沖擊療法 適用于已發(fā)生危象 已經(jīng)插管的病例 大劑量遞減無效的病例 治療 腎上腺糖皮質(zhì)激素 療程 非胸腺摘除術(shù)后而是激素治療為主者 療程為2 4年 副作用 高血壓 糖尿病 胃潰瘍 白內(nèi)障 骨質(zhì)疏松 體重增加等 治療 腎上腺糖皮質(zhì)激素 大劑量潑尼松 開始60 80mg d p o 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量 隔日5 15mg d 隔日用藥可減輕副作用 1個月癥狀改善 數(shù)月療效達高峰 甲基潑尼松龍沖擊療法 1g d 連用3 5d 1 3個療程 用于反復發(fā)生危象 大劑量潑尼松不緩解 治療 起始劑量不夠5mg 20mg用法不當5mgtid未用對抗副作用藥物 抑酸劑 鉀劑 補鈣維持時間不夠 2周就開始減量 減量速度過快 6月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能 治愈 重癥肌無力對副作用的過分擔心 乙肝 結(jié)核 胃潰瘍活動期禁止應用對男性生殖無影響 對女性建議30mg d以下劑量可懷孕 容易存在的問題 硫唑嘌呤 azathioprine 2 3mg kg d 自1mg kg d 開始 嚴重或進展型病例胸腺切除術(shù)后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者 副作用 骨髓抑制 易感染應定期檢查血象 肝 腎功能 白細胞 3 109 L停用 3 免疫抑制劑 病因治療 治療 驍悉 mycophenolatemofetil 1g 2次 d 通常遲至數(shù)月起效 選擇性抑制T B淋巴細胞增生 不良反應 腹瀉 惡心 腹痛 發(fā)熱 白細胞減少 水腫等 治療 3 免疫抑制劑 治療 3 免疫抑制劑 他克莫司 Tacrolimus 3mg d 適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者 可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用 不良反應 消化道癥狀 麻木 震顫 頭痛 血壓和血糖升高 血鉀升高 血鎂降低 腎功能損害等 服藥期間至少每月查血常規(guī) 血糖 肝和腎功能1次 治療 3 免疫抑制劑 環(huán)孢菌素A CiclosporinA 2 4mg kg d 用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應或療效欠佳 不易堅持用藥的MG患者 可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用 不良反應 腎功能損害 血壓升高 震顫 牙齦增生 肌痛和流感樣癥狀等 服藥期間至少每月查血常規(guī) 肝和腎功能各1次 以及監(jiān)測血壓 治療 3 免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide 成人靜脈滴注400 800mg 周 或分2次口服 100mg d 直至總量10 20g 個別患者需要服用到30g 用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀 不良反應 白細胞減少 脫發(fā) 惡心 嘔吐 腹瀉 出血性膀胱炎 骨髓抑制 遠期腫瘤風險等 每次注射前均需要復查血常規(guī)和肝功能 治療 3 免疫抑制劑 抗CD20單克隆抗體 利妥昔單抗 美羅華 推薦劑量為375mg m2體表面積 靜脈滴注 每周1次 22d為一療程 共給藥4次 適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者 不良反應 發(fā)熱 寒戰(zhàn) 心臟毒性 支氣管痙攣 白細胞減少 血小板減少和進行性多灶性白質(zhì)腦病等 治療應在具備完善復蘇設備的病區(qū)內(nèi)進行 出現(xiàn)嚴重不良反應的患者應立即停止使用 胸腺瘤手術(shù)后復發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性 尤其是年幼女性 禁止應用中國人承受劑量100 150mg服用2周后檢查肝功能和粒細胞 3 應用2 3年后逐漸減停CTX為次選 證據(jù)不如硫唑嘌呤 免疫抑制劑 4 血漿置換 病因治療 適應癥 改善病情急驟惡化 危象的治療或胸腺摘除術(shù)術(shù)前準備 機理 通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體 作用迅速不持久 有效時間取決于抗體的半減期 多在6 10天后癥狀重現(xiàn) 用法 每次約2500ml 連用平均5次 優(yōu)點 缺點 療效持續(xù)數(shù)日 數(shù)月 安全 費用昂貴 治療 5 免疫球蛋白 病因治療 適應癥 各種類型的危象機理 外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結(jié)合功能紊亂 可能的補體調(diào)節(jié)作用 療效 注射后10 15天病情好轉(zhuǎn) 可持續(xù)60天 劑量 劑量0 4g kg d i v滴注 連用3 5d用于各種類型危象 較血漿置換簡單易行副作用 頭痛 感冒樣癥狀 1 2d可緩解 治療 抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù) 包括胸腺切除術(shù) 后?？砂l(fā)生呼吸肌無力 構(gòu)音障礙或吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導致危象 肌無力危象 最常見 約1 MG患者出現(xiàn) 騰喜龍試驗可證實 維持呼吸功能 預防感染 至患者從危象中恢復 6 危象的處理 治療 出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應可伴蒼白 多汗 惡心 嘔吐 流涎 腹絞痛或瞳孔縮小 膽堿能危象 立即停用抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法 6 危象的處理 抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重 治療 騰喜龍試驗無反應 反拗危象 停用抗膽堿酯酶藥 輸液維持或改用其