肺的放射性損傷連云港2012

肺的放射損傷,江蘇省腫瘤醫(yī)院 張宜勤,正常組織的放射耐受劑量（到目前為止采用的標(biāo)準(zhǔn)）,The WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment M. Geneva, Switzerland：World Health Organisation, 1979:48Tolerance of Normal Tissue to Therapeutic Irradiation B. Emami (1991)Acute & Late Radiation Morbidity Scoring System by EORTC/ RTOG (1983-1992)LENT SOMA Scales by EORTC/RTOG (1995) (subjective, objective, management, analytic scale, late effects of radiation on normal tissues )Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) by NCI (1988), V3 (2006)PROMIS Patient-Reported Outcomes Measurement Information System by National Institutes of Health (2004),Int J. Radiation Oncology Biol. Phys. Vol. 21, pp. 109-122. 1991,Tolerance of normal tissue. B. EMAMI et al. I. J. Radiation Oncology . Biol . Phys. May 15, 1991, Volume 21, Number I,28 critical sites of normal tissue. 197 references1,062 citations, No.1 in ISI Web of Science (Until 2009.2.3. ),SOMA-late effects normal tissues (SOMA-LENT) system,Subjective findings (e.g.,symptoms of shortness of breath)； Objective findings (e.g.,changes in respiratory rate)；Management interventions (e.g., the institution of steroids or oxygen)；Analytic data (e.g., pulmonary function tests or blood gas results).,The US National Cancer Institute Common TerminologyCriteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0 Some 27 items are listed at the website,90年代前后放射治療的改變,QUANTEC,A kickoff workshop with 57 invited participants from North America and Europe was held in Madison, Wisconsin, in October 2007 with generous financial support from the American Association of Physicists in Medicine and the Board of the American Society for Therapeutic Radiation Oncology.,QUANTEC的任務(wù),通過(guò)現(xiàn)有資料的總結(jié)，對(duì)于正常組織特定觀測(cè)終點(diǎn)(Endpoint)，提供量化的劑量效應(yīng)，與劑量體積關(guān)系。根據(jù)上述劑量體積的數(shù)據(jù)與模型的研究結(jié)果，給臨床提供合理的毒性分類方法與工作指南。提出有助于正確估測(cè)和減輕急性、晚期放射治療副作用的研究方向。,M. BENTZEN et al. QUANTEC: scientific issues. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 76, No. 3, Supplement, pp. S3S9, 2010,Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic,Guest editors introduction to QUANTEC An introduction to scientific issues.Use of normal tissue complication probability models in the clinic,16 organ specific clinical papers and each article is organized in a consistent format including 10 sections,True DoseImagingBiomarkersData SharingLessons of QUANTEC,Introductory Papers,Organ-Specific Papers,Vision Papers,GUEST EDITORSLawrence b. Marks, M.D.(北卡羅來(lái)納大學(xué))Randall k. Ten Haken, Ph.D.(密歇根大學(xué))Associate Guest EditorMary K. Martel, PH.D. (MD安德森醫(yī)院),QUANTEC,Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 2010年76卷3 Suppl期S1-160頁(yè),原始材料的局限性,不同分次治療方案的評(píng)估,使用QUANTEC資料時(shí)的注意事項(xiàng),預(yù)測(cè)模型的局限性,綜合治療方案的影響,不同器官危險(xiǎn)性的平衡,病人因素的影響,隨訪時(shí)間的影響,急性毒性與晚期損傷的關(guān)系,控制腫瘤與正常組織副作用的取舍,兒童病人的特殊性,NTCP模型生物學(xué)機(jī)制的了解,LIMITATIONS INHERENT IN EXTRACTING DATA FROM THE LITERATURE,The information presented is largely extracted from publications. Because different investigators often present information differently (e.g., actuarial vs. crude complication rates), pooling data from multiple studies may be inaccurate.資料主要地是從刊物（文獻(xiàn)）提取。因?yàn)椴煌淖髡咛峁┑馁Y料常常不同(如，標(biāo)化的VS.粗的并發(fā)癥率)，源自多個(gè)研究的匯總數(shù)據(jù)可能并不精確。,LIMITATIONS OF PREDICTIVE MODELS,Fig. 1. A three-dimensional dose distribution is reduced to a two-dimensional(2D) dosevolume histogram (DVH) by discarding all spatial, anatomic and physiologic data. The 2D graph is then further reduced to a single value of merit, such as the mean dose, the percent of the organ receiving20 Gy (V20), or a model-based normal tissue complication probability (NTCP).,Often do not consider fraction size variations.,G. J. Kutcher et al.MSKCC,EVOLVING FRACTIONATION SCHEDULES,放射引起的正常組織反應(yīng)是分割大小依賴的。在整個(gè)QUANTEC的評(píng)述中，這一變量已被充分考慮，并且，只要有可能，均依據(jù)線性二次(LQ)模型對(duì)分割大小進(jìn)行調(diào)整。然而，/的比值是不確定的。特別是QUANTEC 的數(shù)據(jù)用于立體定向放射治療時(shí)，由于分割大小與文獻(xiàn)中的完全不同，預(yù)測(cè)結(jié)果就更加不可信了。更有甚者，對(duì)于更加非常規(guī)的分割，LQ模型本身的可靠性都值得懷疑。,BALANCING THE RISKS TO DIFFERENT ORGANS,不同的毒性反應(yīng)的臨床意義不同。同為2級(jí)毒性在食管和直腸有著不同的臨床意義。此外，不同的病人對(duì)損傷可能有不同的耐受程度。當(dāng)比較治療計(jì)劃時(shí)，經(jīng)常需要有個(gè)折衷，比如，對(duì)食管和肺我們是否應(yīng)該接受同樣的劑量？在大多數(shù)情況下，現(xiàn)代放射治療不排除會(huì)對(duì)正常組織的劑量重新分配，因而，治療計(jì)劃的根本問(wèn)題是如何平衡一個(gè)器官與另一個(gè)器官的劑量。不幸，目前沒(méi)有客觀的辦法能做到。 “Probability of uncomplicated tumor control ”(反映多器官損傷).Quality of life adjusted tumor control probability(反映不同毒性在考慮它們對(duì)病人生活質(zhì)量影響程度后的相對(duì)重要性)。,Lyman Model,三維曲面就被 TD50(1), n, m 三個(gè)參數(shù)所確定,TD(V) = TD(1)/Vn,為標(biāo)準(zhǔn)差，根據(jù)臨床資料，約等于mTD50(V).,Partial organ uniform irradiation,TD(V) 和TD(1) 分別是部分體積 (V)和全部體積 (1)的 耐受劑量，n 是擬合參數(shù)(fitted parameter),J.T. Lyman, Lawrence Berkeley Lab. Radiat. Res., Suppl. 8, 104, S13-S19 (1985).,Burman,1991,UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,DVH-reduction models,The generalized equivalent uniform dose (gEUD) is the dose that, if given uniformly to the entire organ, is believed to yield the same complication rate as the true dose distribution. The gEUD is computed by summing over all voxels in the organ,(clinically realistic, heterogeneousdose distributions),Lyman-Kutcher-Burman (LKB) model (1991),LKB 模型較之DVH的優(yōu)點(diǎn)是能為病人特定治療計(jì)劃提供NTCP值,UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,Tissue Architecture Models,Serial vs. parallel - Withers, Schultheiss(1988, 1983),UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,C. Burman et al. I. J. Radiation oncology,biology,physics may 15, 1991, volume 21, number 1 p123-135,串行(serial)和并行 (parallel) 器官 By Schultheiss TE, (1983), Withers HR, (1988),UNDERSTANDING THE BASICS OF NTCP MODELS,Multimetric models（多度量模型 Vdose ）,臨床醫(yī)生在評(píng)估并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，通常采用DVH直方圖上的一個(gè)點(diǎn)（在一個(gè)或多個(gè)研究報(bào)告中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量/體積切點(diǎn))來(lái)表示，譬如，V20 經(jīng)常被用于預(yù)測(cè)放射性肺炎就是一個(gè)典型例子。這樣的單一“體積閾值法”過(guò)于簡(jiǎn)單，盡管對(duì)治療計(jì)劃制定者和優(yōu)化軟件來(lái)說(shuō)很容易,操作，但缺點(diǎn)是明顯的，很多完全不同的劑量分布（有些意味著完全不同的風(fēng)險(xiǎn)）能夠有相同的V20。,肺,受照情況（有臨床癥狀的放射性肺炎發(fā)生率）：在肺（550% ）、縱隔淋巴（510%）和乳房（15%），更多的是發(fā)生亞臨床的放射性肺損傷（肺功能、肺影像改變，造成慢性肺功能儲(chǔ)備下降）。Endpoints：發(fā)生時(shí)間：約80%有癥狀的放射性肺炎( Radiation Pneumonitis RP)發(fā)生照射后10月內(nèi)。,現(xiàn)存放射性肺炎癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的不足,(1)相關(guān)癥狀是非特異性的，如呼吸困難在貧血，心律失常，感染，及腫瘤等也可以造成。在一個(gè)前瞻性臨床研究，28%懷疑有RP病人同時(shí)具備夾雜病而混淆診斷。(2) 毒性分級(jí)系統(tǒng)通常會(huì)考慮醫(yī)學(xué)干預(yù)(例如,使用類固醇)。醫(yī)生習(xí)慣的影響，并且在RTOG使用類固醇是3級(jí)，但是在其他幾個(gè)系統(tǒng)為2級(jí)，而在CTCAE 3.0不做記錄要求。(3) 治療導(dǎo)致的腫瘤退縮可能會(huì)改善整體的肺功能(特別是為中心病變壓迫區(qū)域氣道/血管時(shí))，因此就有可能屏蔽RT對(duì)正常的肺效應(yīng)。(4) 毒性等級(jí)的相關(guān)癥狀是有爭(zhēng)議的。1級(jí)RP常見(jiàn)，但是臨床表現(xiàn)通常不顯著。更嚴(yán)重的RP是更多的臨床相關(guān)的，但是它的發(fā)生率低限制了基于該類事件的統(tǒng)計(jì)分析。,肺：定義體積時(shí)面臨的挑戰(zhàn),在定義肺的DVH直方圖使用的劑量參數(shù)依據(jù)的是CT圖像。這些參數(shù)是在特定的呼吸周期的時(shí)段掃描獲得，具有不確定性。掃描時(shí)，有多少支氣管應(yīng)該被定義為“肺”；肺部邊緣因不同的CT窗口設(shè)置而有所不同。任何自動(dòng)勾畫(huà)工具的準(zhǔn)確性應(yīng)該被仔細(xì)的評(píng)估，特別是對(duì)肺不張和腫瘤的區(qū)分。這些，均因調(diào)查人員不同而異。做計(jì)劃時(shí)定義肺體積是除外GTV還是PTV（各單位不同）。治療期間GTV變化（腫瘤退縮）胸腔積液的變化和肺不張的再通氣均會(huì)導(dǎo)致肺解剖和功能變化。因此,基于療前CT的計(jì)劃不可能準(zhǔn)確反映了正常肺暴射的程度。,肺：劑量-體積數(shù)據(jù)的回顧,有關(guān)劑量體積參數(shù)和肺炎的文獻(xiàn)廣泛：對(duì)于本回顧我們確定了70篇已發(fā)表文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)。結(jié)果, 在最好的預(yù)測(cè)值和有意義并存因素兩個(gè)方面均不一致。Lyman-Kutcher-Burman DVH reduction scheme and 和肺平均劑量MLDLKB模型 ：TD50 = 30.75 (28.7, 33.9)Gy，強(qiáng)烈依賴設(shè)計(jì)時(shí)考慮的RP的嚴(yán)重程度。,肺：劑量-體積數(shù)據(jù)的回顧,MLD模型被廣泛應(yīng)用是由于它的簡(jiǎn)單性和有效性，但同時(shí)也經(jīng)常表現(xiàn)為更為復(fù)雜的模型。擬合曲線周圍的差異，其可能的解釋是不同研究所選擇的病人，以及報(bào)道的RP等級(jí)的不同造成的。同時(shí)，曲線的68%的置信區(qū)間相對(duì)偏小。逐漸增加的劑量響應(yīng)表明，沒(méi)有絕對(duì) “安全”的MLD。臨床可接受的風(fēng)險(xiǎn)RP（反映相關(guān)計(jì)劃的MLD約束）取決于個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)/收益比。還有許多非基于DVH的因素可能影響RP的風(fēng)險(xiǎn)。這里的MLD-RP的關(guān)系對(duì)於“非標(biāo)準(zhǔn)”放療的預(yù)測(cè)力可能更低，也不包括立體定向放射治療 (SBRT)、IMRT或質(zhì)子治療。,肺：劑量-體積數(shù)據(jù)的回顧,各種各樣的劑量水平的預(yù)測(cè)表明，沒(méi)有明確的劑量閾值低于它是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)的。個(gè)體數(shù)據(jù)表明RP通常與不同的參數(shù)(如V5和V20)之間有強(qiáng)烈的相關(guān)性，因此這可能部分掩蓋任何“最佳”閾值。RP-劑量之間的相關(guān)性參數(shù)是技術(shù)依賴性的，臨床使用任何這些資料前應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估是否所用的是報(bào)告相似治療技術(shù)。放射誘導(dǎo)的呼吸困難似乎在下葉腫瘤比上葉更普遍，而且在下葉腫瘤與劑量的相關(guān)性更好。RTOG93-11(n = 324) 數(shù)據(jù)的結(jié)論是，同時(shí)根據(jù)MLD和高劑量區(qū)位置而不是單獨(dú)考慮MLD 可對(duì)RP更好的預(yù)測(cè)。,Dose-volume閾值分析（多度量模型 Vdose ）,風(fēng)險(xiǎn)影響因素,現(xiàn)有的病人-和治療-相關(guān)因素和RP發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系報(bào)告不一致。Vogelius和Bentzen對(duì)8個(gè)有意義的因素應(yīng)用薈萃分析。結(jié)論是：GTV的側(cè)性(左右肺)、性別、合并癥、均與RP沒(méi)有明顯的聯(lián)系 。年輕的病人（一般定義為60或70歲）比起年長(zhǎng)的病人RP的風(fēng)險(xiǎn)低。手術(shù)能減少RP風(fēng)險(xiǎn)，其p值檢驗(yàn)(p = 0.03)正好有意義，但仍有爭(zhēng)議。當(dāng)前吸煙者可明顯減少發(fā)生RP的危險(xiǎn)。,Chemotherapy,已知許多全身化療藥有肺毒性，可能會(huì)加劇RT誘導(dǎo)的損傷。從多個(gè)不同研究機(jī)構(gòu)獲得的關(guān)于不同藥物，劑量，和用法（如序貫或同期）合并成的對(duì)RP影響的數(shù)據(jù)一般不可用。一般經(jīng)驗(yàn)而言，化療加入可以預(yù)計(jì)增加RP風(fēng)險(xiǎn)。最常與肺癌RT配合使用的化療藥（如順鉑、卡鉑、紫杉醇、依托泊苷）是否會(huì)增加RP的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有一致意見(jiàn)。但更現(xiàn)代的化療藥(如多西紫杉醇和吉西他濱) 與胸RT同期使用會(huì)增加肺毒性。,風(fēng)險(xiǎn)影響因素,Radiation Dose, Time, and Fractionation,放射性肺炎對(duì)于分割大小有相對(duì)較高的敏感性，目前最佳的估計(jì)(1標(biāo)準(zhǔn)差) 線性二次模型的 / 比值是4.00.9 Gy。 而相比之下，放射性肺纖維化, / （95%可信限的上界）是3.5 Gy 。時(shí)間因素對(duì)肺炎具有重要意義的，每天劑量恢復(fù)的全面準(zhǔn)確的估算為Dp0.540.21 Gy/day。一些研究人員還提出通過(guò)調(diào)整DVH以反映分割大小影響的方法。,數(shù)學(xué)/生物模型,RP風(fēng)險(xiǎn)和MLD之間的關(guān)系 (根據(jù)圖a中的數(shù)據(jù)) 可以表達(dá)為：,Best-fit parameters (95% CI) are b0 = -3.87 (-3.33, -4.49) and b1 = 0.126 (0.100, 0.153) Gy-1. These estimates yield a predicted TD50 = 30.8 (28.7, 33.9) Gy and 50 = 0.97 (0.83, 1.12) (this parameter represents the increase in response measured as percentage per 1% increase in dose, at the 50% doseresponse level). A fit using the probit response function (equivalent to a fit of the Lyman model with n = 1) yields TD50 = 31.4 Gy (95% CI, 29.0, 34.7 Gy) and m = 0.45 (0.39, 0.51).由此產(chǎn)生的響應(yīng)函數(shù)對(duì)圖a中的數(shù)據(jù)基本上是一致的。曲率稍小，導(dǎo)致略大的 TD50價(jià)值。兩者的不均質(zhì)校正（骨肺校正）近似為均質(zhì)劑量計(jì)算值的11%。,特殊照射,這里評(píng)估的數(shù)據(jù)在很大程度上來(lái)源于常規(guī)分割(1.8 -2.0Gy)的三維適形部分肺照射。幾個(gè)特定情況需說(shuō)明。,雙肺Near-uniform照射發(fā)生在全身照射（干細(xì)胞移植）；半身照射(廣泛轉(zhuǎn)移)和全肺照射,（預(yù)防或治療各類腫瘤的肺轉(zhuǎn)移），RP的風(fēng)險(xiǎn)取決于總劑量和分割大小(圖3)。,Whole-lung irradiation,在全肺照射中，一旦出現(xiàn)RP是一個(gè)不祥之兆，死亡率可高達(dá)80%。RP（特別是全身照射后）的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是多個(gè)病人治療相關(guān)因素依賴的。目前一致的看法是低劑量率、低分割劑量具有保護(hù)作用。,特殊照射,立體定向放射治療通常在5-20天內(nèi)給予1-5個(gè)大分割（如,14-30 Gy ）。其特點(diǎn)是高劑量區(qū)很小，劑量梯度陡峭，周圍關(guān)鍵組織器官劑量低。然而，由于使用線束多，造成大體積的肺接受低到中等劑量。因此， SBRT 劑量-體積的特征與常規(guī)肺RT有很大區(qū)別，需要特別加以關(guān)注。 SBRT后放射性肺炎少見(jiàn)，通常 10%（個(gè)別報(bào)道高達(dá)25%)。少數(shù)的周圍型 /中央型肺癌SBRT ，即使在常規(guī)劑量后也會(huì)發(fā)生支氣管損傷/狹窄。,Hypofractionation,M.D.安德森癌癥中心報(bào)道68例IMRT患者的癥狀性肺炎( Grade3 )的發(fā)生率低于歷史對(duì)照組的222名接受常規(guī)三維適形RT的患者 。MSKCC最近指出55例IMRT的癥狀性肺炎( Grade3 )的發(fā)生率在可接受的范圍（11%）。間皮瘤術(shù)后IMRT伴隨著高比率的致命性肺炎(8-46%) ，在這些情況下要極端的小心限制肺照射劑量。,Intensity-modulated radiotherapy for lung cancer,推薦的劑量-體積限值,推薦劑量/體積限制是很困難的。因?yàn)椋?）響應(yīng)函數(shù)往往是漸變的，沒(méi)有一個(gè)明確和一致的標(biāo)準(zhǔn)“閾值”供選擇，并且 “可接受”風(fēng)險(xiǎn)水平隨不同醫(yī)院而不同。 2）為能覆蓋靶區(qū)，肺癌的照射野會(huì)適當(dāng)放大，為此，醫(yī)生和病人經(jīng)常需要接受一定肺損傷風(fēng)險(xiǎn)。 3）不同病人放療前肺功能的差異會(huì)影響癥狀的發(fā)展，腫瘤相關(guān)的肺功能障礙也可因放療而改善。盡管如此，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌，如果想要RP的風(fēng)險(xiǎn)控制為 20%，要限制V2030 - 35%和MLD 20-23 Gy(常規(guī)分割) 。類似其他參數(shù)指南為，中央氣道的限制劑量80 Gy，可減少支氣管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。間皮瘤全肺切除術(shù)后放療，謹(jǐn)慎的做法是要限制V5到 60%，V20到4-10%, 和MLD 8Gy。,未來(lái)的毒性研究,端點(diǎn)(Endpoint) 的確定目前RT誘導(dǎo)的肺損傷研究由于使用不同的端點(diǎn)而混淆。許多評(píng)價(jià)系統(tǒng)想通過(guò)影像、功能和癥狀的聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義一個(gè)“全能記分 global score系統(tǒng)。但因?yàn)槊總€(gè)端點(diǎn)可能有不同的劑量-體積依賴，結(jié)果適得其反。因此，我們建議肺損傷的進(jìn)一步研究要分別考慮癥狀、功能及放射線各自明確的端點(diǎn)。臨床因素的影響臨床因素（如，療前功能狀態(tài)，吸煙）和全身狀況（如,化療）對(duì)RP的風(fēng)險(xiǎn)的影響需要進(jìn)一步的研究。器官之間相互作用一些臨床數(shù)據(jù)表明，在RT引起的呼吸困難發(fā)展，肺、心之間有交互作用。在小鼠RT后的呼吸頻率與肺、心臟的輻射體積有關(guān)。,對(duì)于RT誘導(dǎo)肺損傷預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展需要進(jìn)一步了解以下：,未來(lái)的毒性研究,肺實(shí)質(zhì)腫瘤對(duì)輻射誘導(dǎo)肺損傷風(fēng)險(xiǎn)的影響全肺照射的數(shù)據(jù)基本是來(lái)源于沒(méi)有原發(fā)性肺癌的患者 (例如，肉瘤的選擇性肺RT)，而對(duì)應(yīng)的部分肺照射，則來(lái)源于肺癌。有無(wú)肺部腫