章β—內(nèi)酰胺類抗生素

第三十四章 -內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素 系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺環(huán)基團的一類抗生素。 包括青霉素類、頭孢菌素類和其他-內(nèi)酰胺類。,(1)抑制轉(zhuǎn)肽酶的活性： 細菌細胞壁缺損。 (2)觸發(fā)細菌的自溶酶活性 ：細菌自溶。,抗菌機制：抑制細胞壁合成,注意：哺乳動物和人體的細胞沒有細胞壁，不受-內(nèi)酰胺類抗菌藥物影響，故對動物和人毒性較小。,耐藥機制,本類藥作用在細菌的PBPs靶位蛋白上1.細菌產(chǎn)生青霉素酶（ -內(nèi)酰胺水解酶）裂解藥物的-內(nèi)酰胺環(huán)使其失去藥理活性2. -內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合，使藥物不能達到靶位發(fā)揮作用3.細菌改變靶位結(jié)構(gòu)使藥物不能結(jié)合之4.改變細胞膜的通透性，使進入的藥量減少5.細菌缺少了自溶酶，使藥物作用下降,酶：金黃色葡萄球菌與青霉素反復(fù)接觸后易產(chǎn)生青霉素酶- -內(nèi)酰胺酶耐酶：藥物不易被-內(nèi)酰胺酶水解。即對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效,抗菌作用特點：1.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用弱；2.對G+菌作用強，對G-菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。,第一節(jié)、青霉素類,（一） 天然青霉素：青霉素G（二）半合成青霉素： 耐酸的青霉素 青霉素V耐酸耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林廣譜青霉素 氨芐西林、阿莫西林廣譜抗綠膿桿菌的青霉素 羧芐西林,青霉素的傳奇,青霉素作為第一種抗生素，它的發(fā)現(xiàn)是人類醫(yī)藥史上最重大的發(fā)現(xiàn)之一。 1929年，英國細菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，1940年，生物化學(xué)家Chain和病理學(xué)家Floreg使青霉素能從實驗室走向臨床、變成救人無數(shù)的良藥。,二戰(zhàn)期間，青霉素曾挽救無數(shù)士兵的生命。1945年，弗萊明、弗洛里、錢恩三人分享諾貝爾醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎。,（一） 天然青霉素-青霉素 G,第一個用于臨床的抗生素 (Penicillin G)結(jié)構(gòu) 含有芐基， 故又名芐青霉素,（一） 天然青霉素-青霉素 G,性質(zhì) 水溶液不穩(wěn)定 干粉穩(wěn)定（鈉鹽或鉀鹽晶粉）（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故現(xiàn)用現(xiàn)配； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用,3.1 天然青霉素-青霉素 G,【體內(nèi)過程】 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，且不規(guī)則。肌注（t1/2 0.5h)或靜滴。 普魯卡因青霉素（水懸劑 t1/2 24h） 芐星青霉素（油劑 t1/2 15天）2、分布：廣泛分布于細胞外液（關(guān)節(jié)腔、漿膜腔 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液），不易透過血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度。 3、代謝和排泄：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90% 經(jīng)腎小管分泌。,【抗菌作用】 1、抗菌譜：較窄G+球菌 如溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌 G+桿菌 如白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、厭氧桿菌等G-球菌 如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌螺旋體 如梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體放線菌,【臨床應(yīng)用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染首選。 G+球菌：溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩紅熱、蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；,丹毒,【臨床應(yīng)用】 1、用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染首選。 G+球菌： 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；常與氨基苷類合用 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎, G-球菌腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶淋球菌引起的淋病,2、G+桿菌感染如白喉、破傷風，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素。 3、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 4、放線菌病,3.1 天然青霉素-青霉素 G,【不良反應(yīng)】1. 過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng) ）（最為常見） 一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等 過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。 過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)。,詳細詢問過敏史，對青霉素過敏者禁用：皮膚過敏試驗：凡初次使用，用藥間隔24小時以上后或用藥過程中批號更換時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用?，F(xiàn)配現(xiàn)用，避免饑餓時給藥，注射后觀察30分鐘避免濫用或局部用藥用藥前做好急救準備：AD、激素抗組胺藥；器材及對癥治療。,防治措施：,急救準備：一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.51.0mg，嚴重者靜注，靜滴或心內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。 吸氧、人工呼吸、氣管切開，同時輸液，給予升壓藥等。,2. 赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3. 其他：局部刺激-i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。,（二）半合成青霉素 青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴重感染。,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林（異惡唑類） 對G+菌不及青霉素G，對G-腸道菌無明顯作用。 耐酶主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。 耐酸口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。,3. 廣譜青霉素,對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：對G+不及青霉素G，但對G-如傷寒、大腸、變形桿菌感染有效。主要用于傷寒、副傷寒及尿路和呼吸道感染。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進入支氣管分泌液，故對肺炎鏈球菌，腸球菌，幽門螺旋桿菌較氨芐西林優(yōu)。,4. 抗銅綠甲單胞菌（綠膿桿菌）青霉素,羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等。特點：除對G+、G-菌均有作用外，對銅綠甲單胞菌和變形桿菌作用強,5. 主要用于G-菌的青霉素類,美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用。,第二節(jié) 頭孢菌素類抗生素,優(yōu)點： 1. 廣譜：抗菌譜廣 2. 高效：殺菌力強 3. 耐酶：對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 4. 過敏反應(yīng)少,常用頭孢菌素的分類 第一代：頭孢噻吩 （先鋒1） 頭孢唑啉 （先鋒 5） 頭孢氨芐 （先鋒4） 頭孢拉定 （先鋒6）第二代：頭孢呋辛 （西力欣） 頭孢孟多 頭孢克洛 頭孢丙烯,第三代：頭孢噻肟 頭孢曲松 （菌必治） 頭孢他定 （復(fù)達欣） 頭孢哌酮 （先鋒必） 第四代：頭孢匹羅 頭孢 吡肟 （馬思平） 頭孢利定 頭孢噻利,頭孢菌素類抗生素,體內(nèi)過程 1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥 但某些頭孢菌素如：頭孢氨芐等可口服 2. 分布：第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣， 可透過血腦屏障 3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄 注意：頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄,特點： 1、對G+菌：第一代第二代第三代 漸弱 2、對G一菌：第三代第二代第一代漸強 3、腎毒性：第一代第二代第三代（無） 4、對酶穩(wěn)定性：第三代第二代第一代 第四代頭孢菌素對G+菌、 G一菌均有高效，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,臨床應(yīng)用第一代：主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染（呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐（可P.O）、頭孢拉定、頭孢唑啉（i.m）。第二代：可作為G-菌感染的首選藥，常用頭孢呋辛及頭孢孟多?？诜妙^孢克洛。,第三代：口服用于G-菌所致各系統(tǒng)的中度感染；注射用于耐藥的G-菌所致嚴重感染；混合感染且病情危重者如敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定，其中頭孢他定為抗綠膿桿菌最強的抗生素。,第四代：用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統(tǒng)嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。,【不良反應(yīng)】毒性低，不良反應(yīng)少。 常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分交叉過敏。i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應(yīng)。 第一代頭孢噻吩、頭孢唑啉有腎毒性可致腎小管壞死，大劑量i.v發(fā)生高鈉反應(yīng)。,第二代頭孢孟多、頭孢哌酮大劑量出現(xiàn)低凝血酶原癥，頭孢哌酮引起腹瀉。 第三代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。 第四代對腎臟損害目前未見有報道。,第三節(jié)新型-內(nèi)酰胺類抗生素,化學(xué)結(jié)構(gòu)： -內(nèi)酰胺環(huán) 藥物分類： （一）頭霉素類 （二）碳青霉烯類 （三）氧頭孢烯類 （四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素,（一）頭霉素類 頭孢西?。–efoxitin） 頭孢美唑（Cefmetazole） 1、抗菌譜廣，對G-桿菌作用強，對厭氧菌高敏， 對耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對銅綠假單 孢菌無效； 2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染,（二）碳青霉烯類 亞胺培南（Imipenem)、帕尼培南1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G+、G-菌有效， 對厭氧菌是-高度穩(wěn)定，且有抑酶作用-內(nèi)酰胺類中作用最強者 2、對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用 4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染,（三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（Latamoxef）1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似 2、對厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強 ，腦脊液含量高。（四）單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南（Azthreonam） 1、對G-桿菌高敏， G+球菌、厭氧菌耐藥，為窄譜殺 菌劑 2、對G-桿菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 3、用于G-需氧菌所致感染。,附、-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（Clavulanic Acid） 舒巴