抗精神病藥物的安全性

抗精神病藥物的安全性,譚立文 博士2003-11-28,精神病前期 精神病期 恢復(fù)期/殘留期,前驅(qū)癥狀 急性精神病 殘留癥狀,P. Mogary. 1997,全病程的概念,理想的抗精神病藥物,無副作用,一種劑量,防止復(fù)發(fā),迅速而全面的改善精神癥狀,EPS,劑量依賴性 EPS,TD,催乳素升高,抗膽堿能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫達(dá)嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奧氮平,+,+,低,0 ,思瑞康,低,+,0,0 = 缺乏; =最小; + =輕度; + =中度; + =重度,低血壓,鎮(zhèn)靜,體重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+,+ +,+,+ +,+ +,+,典型與非典型抗精神病藥不良反應(yīng)的比較,抗精神病藥物的副作用,抗膽堿能副作用,體位性低血壓,癲癇,鎮(zhèn)靜作用,轉(zhuǎn)氨酶升高,催乳素相關(guān)不良反應(yīng),血液學(xué):粒缺等,血栓栓塞2,體重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T間期延長,抗精神病藥物的副作用,藥物不良反應(yīng)的類型(1),不良反應(yīng)的發(fā)生是藥物藥理作用的延伸；與劑量正相關(guān)；可預(yù)測；可預(yù)防；發(fā)生率高，死亡率低,不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物藥理作用無明顯關(guān)系；與劑量大小無關(guān)；難預(yù)測；難預(yù)防（注意詢問家族史、過敏史、用藥史有助于預(yù)防）；發(fā)生率低，死亡率高。,藥物不良反應(yīng)的類型(2),不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類,可危及生命的不良反應(yīng)粒缺猝死心血管不良反應(yīng)糖尿病酮癥酸中毒可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng)TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：有生育要求的女性患者糖尿病,不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分類,一般不良反應(yīng)：影響生活質(zhì)量及依從性鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS催乳素相關(guān)不良反應(yīng)：其他患者,粒缺猝死心血管不良反應(yīng),可危及生命的不良反應(yīng),粒缺,、氯氮平粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率：12%前個(gè)月危險(xiǎn)性最大 與氯氮平的劑量無關(guān)，發(fā)生速度很快死亡率：1/10,000、第一代藥物及其他第二代藥物血液學(xué)危險(xiǎn)發(fā)生率：1/15002500Meltzer等，2000,氯氮平所致白細(xì)胞下降,金衛(wèi)東等薈萃分析維思通與其它抗精神病藥物比較的17項(xiàng)研究(其中11項(xiàng)對照藥物為氯氮平)發(fā)現(xiàn): 白細(xì)胞下降的例:氯氮平:6.7%維思通:0.3%處理： 常規(guī)要求前6個(gè)月每周查血一次,金衛(wèi)東等，山東精神醫(yī)學(xué)，2001,Vol.14, No.2, 78-83,猝死,華于靜(蘇州廣濟(jì))：8例，25175mg/d，平均150mg/d，2569歲董淑杰(黑龍江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，數(shù)小時(shí)1天，突昏迷，心率快，死亡傅金國(萬縣)：男女各1，23/53歲，5天后2月后突倒地死亡葉杰華：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾聲，晨5時(shí)突死亡，窒息？張成華：男40/57，125375mg/d，突呼吸困難，死亡于宏偉(泰安復(fù)退)：男1女1，35/27歲，300350mg/d，心跳驟停蘭勝作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死孫希昌(吉林六院)：2例，400450mg/d，嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、心率快、昏迷、死亡,研究例數(shù): 維思通組135例; 氯氮平152例方法:服藥后1, 2, 4, 8周進(jìn)行EKG監(jiān)測結(jié)果:維思通對EKG的影響明顯低于氯氮平:竇速: 維思通5.88% ; 氯氮平43.75%T波改變: 維思通1.48%; 氯氮平11.84%總的異常例次: 維思通68/540(12.4%); 氯氮平363/628 (56.3%),-孟慶珍著,對心電圖的影響,TD肝功能異常誘發(fā)癲癇體重增加催乳素相關(guān)不良反應(yīng)糖尿病,可導(dǎo)致其它較嚴(yán)重的軀體疾病或后果的不良反應(yīng),TD發(fā)生率,1年中TD發(fā)生率 (%),Mean age 40 years,Csernansky JG, et al. N Engl J Med 2002;346:1622,維思通與氟哌啶醇,安全性肝功能,病患比例 GOT/GPT status9.4% 90 IU/L2.1% 200 IU/L0.2% 400 IU/La.至峰值的平均時(shí)間為28天,1. Beasley, Psychopharmacology(Berl) 1996;124:159-1674. Tollefson, Am J Psychiatry 1997;154:457-4652. Beasley, Neuropsychopharmacology 1996;14:111-1235. Beasley, J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):13-173. Beasley, Eur Neuropsychopharmacol. In press6. 喹硫平II期臨床報(bào)告,奧氮平治療期間出現(xiàn)暫時(shí)性的肝轉(zhuǎn)酶(GOT/GPT) 上升15，a 的比例(N=2075),喹硫平治療期間出現(xiàn)暫時(shí)性的肝轉(zhuǎn)酶(sGPT/ALT) 上升的比例6 10.5%,誘發(fā)癲癇,、氯氮平日量300毫克以下：1%日量300毫克-600毫克：2.7%日量600毫克以上：4.4 %、利培酮、奧蘭扎平、色汀度與安慰劑相似Casey DE. J Clin Psychiatry 1997;58:S55-62,精神分裂癥患者體重增加可能產(chǎn)生的后果,導(dǎo)致心血管疾病, 死亡率增加增加某些癌癥的危險(xiǎn)性造成心理社會(huì)負(fù)擔(dān)影響治療依從性增加患糖尿病的危險(xiǎn)性,抗精神病藥物所導(dǎo)致的體重增加,P = placebo; ZIP = ziprasidone; CPZ = chlorpromazine; OLZ = olanzapine; CLZ = clozapine.Sources: Allison DB et al, CINP. 1998. Allison DB et al. Am J Psychiatry. 1999;156:16861696.,Weight Gain (kg),一項(xiàng)匯集80個(gè)研究、30000患者的薈萃分析結(jié)果,、與漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng)D2受體被阻滯有關(guān)、程度重度：舒必利中度：利培酮、氯丙嗪輕度：奧蘭扎平、喹硫平 幾無：氯氮平、治療期間月經(jīng)紊亂、性功能障礙與之有關(guān),高催乳素血癥：典型與非典型藥物,催乳素相關(guān)不良反應(yīng),催乳素水平升高與D2受體相關(guān), D2受體是典型與非典型抗精神病藥物的作用位點(diǎn)催乳素水平與臨床表現(xiàn)并不完全一致提示催乳素水平升高是抗精神病藥物共同需要面對的問題 所有第二代抗精神病藥物均可引起，如奧氮平*、奎硫平、利培酮、氯氮平、齊哌西酮 ，利培酮相對更明顯可能與劑量相關(guān),*Olanzapine package insert. Indianapolis, Ind: Eli Lilly and Company; 1999.Quetiapine package insert. Wilmington, Del: Zeneca Pharmaceuticals; 1997.Miller DD. J Clin Psychiatry. 2000; 61(suppl 8):14-17. Ziprasidone package insert. New York, NY: Pfizer, Inc; 2001.,特定情況下的可能原因,狀態(tài)可能原因閉經(jīng)/ 精神分裂癥未治療痛經(jīng)* 懷孕甲狀腺功能減退口服避孕藥體重減輕應(yīng)激絕經(jīng)性功能障礙*精神分裂癥未治療抽煙物質(zhì)濫用糖尿病焦慮/抑郁泌乳*產(chǎn)后,Sources:*Dickson RA, Glazer WM. Schizophr Res. 1999;35:S75-S86.Rakel RE. Textbook of Family Practice. 4th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 1990:1194,1531-1532.,結(jié)合臨床情況考慮催乳素問題,有效處理催乳素升高引起的不良反應(yīng),詳細(xì)了解病史確定可能的誘發(fā)或風(fēng)險(xiǎn)因素根據(jù)患者情況，適當(dāng)降低劑量可以嘗試低劑量多巴胺激動(dòng)劑*或中藥等如小劑量溴隱亭，益母草、逍遙丸、烏雞白鳳丸及達(dá)營丸等其他活血化瘀類中藥重新評(píng)估或換用其他抗精神病藥物,Source: *American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 1997;154(suppl 4):1-63.,Patient 1,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,550,Risperidone 治療時(shí)間 (days),催 乳 素 水 平 ( mcg/L),0,催乳素水平,維思通劑量,Cabergoline (.25 mg),Cabergoline (2 mg),Cabergoline (1 mg),Louise G. Cohen et al. MGH,Cabergoline(卡麥角林)可有效治療催乳素升高,氯氮平引起血糖異常及糖尿病,David Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89; JAMA October 24/31, 2001-Vol 286,No.18,發(fā)生率 %,追蹤5年觀察 N 82,36.6%,52.4%,FBG140mg/dl,糖尿病,糖尿病累積患病率 -氯氮平,(n=82),% 糖尿病診斷率,月份,Henderson DC, et al. Am J Psych 2000; 157: 975-81; Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89,奧氮平誘發(fā)血糖異常,David Henderson, CNS Drugs 2002; 16(2):77-89; JAMA October 24/31, 2001-Vol 286,No.18,血糖異常發(fā)生率（FBG140mg/dl),N52,33%,1%,奧氮平,基線,6.716,4.023,2.436*,氯氮平,3.208,2.603,1.945,低效價(jià)抗精神病藥物,1.989,1.638*,1.696,高效價(jià)抗精神病藥物,2.436,2.546,2.436,奧氮平,0.794,1.239,1.253,利培酮,8 Months,6 Months,4 Months,排除觀察前已患有糖尿病的患者，則正常人群OR值視為1,Mahmoud et al ACNP 2000.,糖尿病相對危險(xiǎn)度(OR) - 與基線比,*P 0.1; P 0.05; P 0.001.,鎮(zhèn)靜作用抗膽堿能不良反應(yīng)EPS,一般不良反應(yīng):影響生活質(zhì)量及依從性,鎮(zhèn)靜作用對患者的影響,并非治療作用會(huì)掩蓋某些精神病癥狀但不能控制影響日常生活、工作、學(xué)習(xí)不能從事需警覺性工作使認(rèn)知功能惡化易跌倒，老年人尤甚, Lantz, M, J.Geriatr. Psychiatry Neurol. 9, 107-119 (1996),抗精神病藥物H1受體結(jié)合率,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,鎮(zhèn)靜作用,患者調(diào)研結(jié)果顯示，鎮(zhèn)靜作用是氯氮平及第一代抗精神病藥物最常見的不良反應(yīng)也是最影響患者日常生活的不良反應(yīng)重度：氯氮平中度：奧氮平，喹硫平幾無：利培酮過度鎮(zhèn)靜：造成病人社交退縮的重要原因維持治療期造成不依從的三大副作用之一,最影響患者日常生活的不良反應(yīng)是疲倦與嗜睡,Sing Lee, Report from the Asia mental illness patient survey調(diào)查對象為服用傳統(tǒng)抗精神病藥物的患者，中國包括氯氮平,最影響患者生活的三大副作用,鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用的生化機(jī)制不同鎮(zhèn)靜作用：H1，GABA，NE抗精神病作用：DA，5-HT鎮(zhèn)靜作用對精神病性癥狀無根本治療作用鎮(zhèn)靜作用不是抗精神病藥物必備的作用,鎮(zhèn)靜作用與抗精神病作用,不同方式對全病程治療的影響,強(qiáng)鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物,弱鎮(zhèn)靜性抗精神病藥物鎮(zhèn)靜劑,鎮(zhèn)靜作用加抗精神病作用控制急性精神癥狀,鎮(zhèn)靜作用無法撤除,隨時(shí)撤除鎮(zhèn)靜劑抗精神病藥物發(fā)揮作用,乏力，倦怠，嗜睡，肥胖，認(rèn)知功能受損，,認(rèn)知功能良好,重返社會(huì),X,急性期過后,抗膽堿能作用,抗膽堿能副反應(yīng)能夠損傷認(rèn)知功能中樞抗膽堿能毒性能導(dǎo)致記憶及認(rèn)知受損，思維紊亂，譫 妄，嗜睡及幻覺這些癥狀更多見于用強(qiáng)抗膽堿能效果的治療中。” 美國精神科學(xué)會(huì)治療指南，1997 中樞損害 外周損害 -記憶 -視物模糊 -學(xué)習(xí)能力 -便秘 -譫妄 -口干 -尿潴留,1. Richelson E, J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl 11) : 4-11,抗精神病藥物M1受體結(jié)合率,重度：氯氮平中度：奧氮平輕度：喹硫平幾無：利培酮,、典型藥物EPS常見且較重：30%、使用治療劑量的非典型藥物，EPS發(fā)生率與安慰 劑相似：1