新生兒期疫苗接種及相關(guān)問題建議

新生兒期疫苗接種及相關(guān)問題建議,我國目前開展的新生兒期疫苗接種主要是乙肝疫苗和卡介苗，但由于中國藥典和預(yù)防接種管理部門制定的新生兒疫苗接種適應(yīng)證、禁忌證及相關(guān)規(guī)定比較籠統(tǒng)，疫苗接種工作人員難以科學(xué)掌握；同時醫(yī)患關(guān)系緊張，偶發(fā)的預(yù)防接種異常反應(yīng)被過度渲染等因素，也造成部分疫苗接種工作人員非常謹(jǐn)慎地將一些不必要的輕微癥狀或疾病也列為接種禁忌證?；谏鲜銮闆r，旨在為從事新生兒疫苗接種相關(guān)工作人員提供一定的指導(dǎo)，相關(guān)專家結(jié)合國內(nèi)外最新循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展和臨床實(shí)踐提出本建議。,母嬰傳播是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染的主要途徑，30%50%的慢性乙型肝炎患者通過母嬰傳播途徑感染1,2。研究發(fā)現(xiàn)，新生兒和兒童期感染HBV慢性化轉(zhuǎn)歸比例分別為80%90%和30%50%，明顯高于青少年和成年時期的5%10%3。因此，阻斷母嬰傳播是控制乙型肝炎流行和降低HBV感染后危害的必要手段。乙肝疫苗是唯一的國內(nèi)外均在新生兒出生時就常規(guī)接種的疫苗。1992年起，我國對所有健康足月兒按0、1、6月方案接種乙肝疫苗，乙肝疫苗已被列入法定預(yù)防接種項(xiàng)目。新生兒普遍乙肝疫苗接種，結(jié)合乙肝母親嬰兒聯(lián)合免疫阻斷，我國人群總的HBV表面抗原(HBsAg)攜帶率已降至7.18%。,盡管阻斷乙肝母嬰傳播工作取得了顯著成效，但每年乙型肝炎仍位居我國新發(fā)傳染病的前列，新生兒乙肝疫苗接種還存在接種不及時、不規(guī)范、第2針禁忌證掌握過嚴(yán)等突出問題。為進(jìn)一步規(guī)范新生兒乙肝疫苗首針及第2針接種，減少因疫苗不及時規(guī)范接種給乙肝阻斷工作帶來的隱患，中國婦幼保健協(xié)會新生兒保健專業(yè)委員會和中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會在總結(jié)國內(nèi)外相關(guān)研究成果的基礎(chǔ)上，提出此建議。,(一)接種時間,1母親HBsAg陰性新生兒乙肝疫苗接種：我國1992年起對所有健康足月兒按0、1、6月方案接種乙肝疫苗，出生體重2 500 g且胎齡37周的健康新生兒，出生24 h內(nèi)接種首針。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)和低出生體重為新生兒出生后未及時接種首針乙肝疫苗的主要原因4。國外多項(xiàng)研究已證實(shí)，出生體重2 000 g以上、生命體征穩(wěn)定的早產(chǎn)兒和低出生體重兒應(yīng)該與足月兒一樣常規(guī)接種乙肝疫苗。大多數(shù)情況下，出生體重和胎齡不應(yīng)作為疫苗接種的限制條件5。美國兒科學(xué)會建議臨床狀態(tài)穩(wěn)定、體重2 000 g的早產(chǎn)兒和低出生體重兒應(yīng)與足月兒一樣，在生后不久完成首針乙肝疫苗接種6。生后日齡不足30 d出院的早產(chǎn)兒和體重2 000 g的低出生體重兒，應(yīng)在出院時完成首針乙肝疫苗接種7。,中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組2013年制定的乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南8中也建議：早產(chǎn)兒如果生命體征穩(wěn)定，出生體重2 000 g，即可按0、1、6月3針方案接種；如果生命體征不穩(wěn)定，應(yīng)先處理相關(guān)疾病，待穩(wěn)定后再按上述方案接種。如果早產(chǎn)兒出生體重2 000 g，待體重到達(dá)2 000 g后接種首針(如出院前體重未達(dá)到2 000 g，在出院前接種首針)；12個月后再重新按0、1、6月3針方案進(jìn)行接種。Lian等9研究表明，在臨床狀態(tài)穩(wěn)定時接種乙肝疫苗，78%體重1 800 g的早產(chǎn)兒可獲得血清學(xué)保護(hù)。Arora等10通過對82名早產(chǎn)兒和60名宮內(nèi)發(fā)育遲緩足月兒進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，無論出生體重多少，出生時在計劃免疫外增加一劑乙肝疫苗對早產(chǎn)兒都是有益的。國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床研究亦支持此觀點(diǎn)11。,根據(jù)上述指南、相關(guān)研究及國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的國家免疫規(guī)劃兒童免疫程序及說明(2016年版)最新要求，本專家小組建議：HBsAg陰性母親所生足月新生兒在出生后24 h內(nèi)接種首針重組酵母乙肝疫苗或重組倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞乙肝疫苗，每劑次10 g，最遲在出院前完成。危重新生兒，如極低出生體重兒，嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在生命體征平穩(wěn)后盡早接種首針乙肝疫苗。,2母親HBsAg陽性新生兒乙肝疫苗接種：HBsAg陽性母親新生兒是HBV感染的高危人群，如不采取免疫預(yù)防，HBsAg陽性、HBeAg陰性母親的新生兒12月齡時發(fā)生慢性HBV感染的比例高達(dá)40%50%，而HBsAg和HBeAg同為陽性母親的新生兒12月齡時90%發(fā)生慢性HBV感染12。孕婦HBsAg陽性時，無論HBeAg陽性與否，足月新生兒必須及時注射乙肝免疫球蛋白( hepatitis B immunoglobulin，HBIG)和全程接種乙肝疫苗(0、1、6月3針方案)。HBIG需在出生后12 h內(nèi)(理論上越早越好)使用，其有效成分是抗HBs，肌肉注射后1530 min開始發(fā)揮作用，保護(hù)性抗HBs至少可維持4263 d，此時體內(nèi)已主動產(chǎn)生抗HBs，故無需第2次注射HBIG。,美國兒科學(xué)會2003年發(fā)布的疫苗接種指南和中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組2013年制定的乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南8建議：不管胎齡和出生體重，出生后無論身體狀況如何，攜帶HBV母親分娩的新生兒必須在出生后12 h內(nèi)接種HIBG，HBIG劑量100 IU；體重2 000 g的早產(chǎn)兒如生命體征穩(wěn)定，無需考慮體重，盡快接種首針乙肝疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后盡早接種首針；12個月后或體重達(dá)到2 000 g后，再重新按0、1、6月3針方案進(jìn)行接種。,廣東省疾病預(yù)防控制中心(CDC)發(fā)布的相關(guān)疫苗接種建議也指出13：母親HBsAg陽性或HBsAg情況未知時，出生體重10 mIU/ml的百分比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)，分別為94%和98%。但接種3針疫苗后早產(chǎn)兒抗體滴度的幾何平均數(shù)低于足月兒組(92.75比310.59)。,根據(jù)上述指南、相關(guān)研究及國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的國家免疫規(guī)劃兒童免疫程序及說明(2016年版)最新要求，本專家小組建議：母親HBsAg陽性新生兒，無論出生后身體狀況如何，在12 h內(nèi)必須肌肉注射100 IU HBIG；若生命體征穩(wěn)定，無需考慮出生體重及胎齡，應(yīng)盡快在不同(肢體)部位接種第1針10 g重組酵母乙肝疫苗或20 g重組CHO細(xì)胞乙肝疫苗；如果生命體征不穩(wěn)定，待穩(wěn)定后，盡早接種首針乙肝疫苗；若為早產(chǎn)兒或低出生體重兒，出生時接種的疫苗劑次不應(yīng)計算在必須的3針次程序內(nèi)，在滿1月齡后，再按0、1、6月方案完成3劑次共4針乙肝疫苗接種程序。如果母親HBsAg結(jié)果不明，先給新生兒注射HBIG，然后立即對母親進(jìn)行乙肝標(biāo)志物快速檢測，根據(jù)檢測結(jié)果參照上述標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。鑒于目前多數(shù)文獻(xiàn)研究不支持間隔34周后再注射1次HBIG的策略，故不推薦34周后再次注射HBIG。,(二)接種部位,乙肝疫苗在右上臂三角肌處肌肉注射，HBIG在大腿前外側(cè)中部肌肉注射。HBIG與卡介苗在不同部位同時接種不會降低卡介苗的免疫效果。給早產(chǎn)兒肌肉注射疫苗時，建議臀外側(cè)注射，針頭長度應(yīng)適合早產(chǎn)兒的肌肉厚度。,(三)接種后無應(yīng)答的處理,全程接種乙肝疫苗后，絕大多數(shù)接種者體內(nèi)可產(chǎn)生高滴度的保護(hù)性抗體。但由于免疫功能低下或其他原因，少數(shù)接種者對疫苗接種無應(yīng)答(抗HBs10 IU/L)。建議HBsAg陽性母親的嬰兒接種第3針乙肝疫苗12個月后進(jìn)行HBsAg和抗HBs檢測。若HBsAg陰性、抗HBs10 mIU/ml，可按照0、1、6月方案再接種3針乙肝疫苗。,(四)乙肝疫苗第2針接種問題,目前國內(nèi)乙肝疫苗第2針接種延遲現(xiàn)象較突出，主要原因：疫苗接種相關(guān)工作人員顧忌疫苗接種可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，CDC制定的疫苗接種禁忌證較為籠統(tǒng)，造成禁忌證被擴(kuò)大。有研究顯示，常規(guī)接種3針乙肝疫苗，首針、第2針和第3針接種后的抗HBs陽轉(zhuǎn)率分別為20.0%、38.3%和91.7%。世界衛(wèi)生組織(WHO)相關(guān)指南指出13：早產(chǎn)兒和人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性者均可接種乙肝疫苗。中華人民共和國藥典15提出的乙肝疫苗接種禁忌證為：對乙肝疫苗所含任何成分(包括輔料和甲醛)過敏者；患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者；患未控制的癲癇和其他進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。,根據(jù)上述指南及相關(guān)研究，本專家小組建議：下列情況不應(yīng)作為禁忌證延遲接種乙肝疫苗。1晚發(fā)型母乳性黃疸和單純間接膽紅素增高嬰兒：不能僅依據(jù)經(jīng)皮膽紅素增高作為禁忌證。2可能自愈或不影響新生兒血流動力學(xué)穩(wěn)定的早期心臟超聲異常：如卵圓孔未閉、動脈導(dǎo)管未閉、單純房間隔缺損、單純室間隔缺損等。3恢復(fù)期、無明確神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的早產(chǎn)兒：如早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血恢復(fù)期、早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷。,二、卡介苗,據(jù)WHO估算，2015年我國結(jié)核病新發(fā)病數(shù)為93萬，僅次于印度和印度尼西亞，居全球22個結(jié)核病高發(fā)病率國家第3位16。最新一項(xiàng)關(guān)于卡介苗接種的Meta分析顯示，接種卡介苗可以預(yù)防50%的結(jié)核病17。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)，未及時接種卡介苗的主要原因是早產(chǎn)、低出生體重、新生兒患病(免疫缺陷、轉(zhuǎn)兒科、先天畸形)和家長拒絕18。,(一)作用機(jī)制,卡介苗的防護(hù)作用主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)完成，接種卡介苗后形成初次感染，經(jīng)過巨噬細(xì)胞加工處理，將抗原信息傳遞給免疫活性細(xì)胞，使T細(xì)胞分化增殖，形成致敏淋巴細(xì)胞，機(jī)體再次感染結(jié)核桿菌時，巨噬細(xì)胞和致敏淋巴細(xì)胞被激活，引起特異性免疫反應(yīng)。接種后48周產(chǎn)生免疫力，免疫一般可持續(xù)3年以上。雖然卡介苗對結(jié)核病的預(yù)防作用并不與結(jié)核菌素反應(yīng)一致，但結(jié)核菌素(PPD)試驗(yàn)仍然是目前判斷卡介苗接種是否有效的最有力指標(biāo)。,(二)接種時間和部位,WHO建議，高危人群盡可能在出生后即給予單劑量的卡介苗，我國疫苗接種計劃規(guī)定，胎齡37周且出生體重2 500 g的新生兒應(yīng)在生后進(jìn)行接種，接種部位在左上臂三角肌中部略下處皮內(nèi)注射。未接種卡介苗的嬰兒，如果還不滿3個月，可以直接補(bǔ)種；如果在3個月3歲之間，需先進(jìn)行PPD試驗(yàn)，結(jié)果為陰性可以補(bǔ)種；4歲及以上兒童不再補(bǔ)種。我國執(zhí)行的卡介苗接種標(biāo)準(zhǔn)為滿足胎齡37周且出生體重2 500 g。國內(nèi)有關(guān)早產(chǎn)兒接種后免疫效應(yīng)的研究不多。國外研究發(fā)現(xiàn)，低出生體重兒較足月兒有更有效的免疫反應(yīng)，通過體外檢測淋巴細(xì)胞增殖、白細(xì)胞介素2的產(chǎn)生和結(jié)核菌素轉(zhuǎn)換率證實(shí)，早產(chǎn)并不是卡介苗攝取和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)差的原因19。但也有研究認(rèn)為，胎齡33周的早產(chǎn)兒出生后不應(yīng)常規(guī)接種卡介苗20。關(guān)于早產(chǎn)兒卡介苗接種后的免疫效應(yīng)國外研究仍有爭議，尚無早產(chǎn)兒卡介苗接種有效性的大樣本研究。,根據(jù)上述指南及相關(guān)研究，本專家小組建議：嚴(yán)格執(zhí)行我國疫苗接種計劃規(guī)定，對胎齡37周且出生體重2 500 g的新生兒出生24 h內(nèi)進(jìn)行卡介苗接種，接種部位在左上臂三角肌中部略下處皮內(nèi)注射。未接種卡介苗的早產(chǎn)兒在出生3個月內(nèi)滿足校正胎齡和體重要求后可直接進(jìn)行接種；3月齡3歲兒童結(jié)核菌素純蛋白衍生物(TBPPD)或卡介菌蛋白衍生物(BCGPPD)試驗(yàn)陰性者，應(yīng)予補(bǔ)種。4歲兒童不予補(bǔ)種。,(三)接種后效果評估,卡介苗接種的陽性反應(yīng)是接種后2周左右在注射部位出現(xiàn)紅斑和丘疹，812周左右伴隨著潰瘍和愈合形成卡疤。已接種卡介苗的兒童，即使卡疤未形成也不再予以補(bǔ)種。,(四)卡介苗接種不良事件及預(yù)防措施,接種卡介苗后的并發(fā)癥較罕見，接種后出現(xiàn)致死性播散性結(jié)核感染的幾率為0.19/100萬1.56/100萬，并且?guī)缀蹙蚴韬龃笠舛鴮?xì)胞免疫嚴(yán)重抑制的個體接種卡介苗所致。嚴(yán)重的局部反應(yīng)(如廣泛局部潰瘍和區(qū)域性淋巴腺炎)發(fā)生率99%)系免疫缺陷者。與大齡兒童相比，新生兒出現(xiàn)疫苗誘發(fā)的化膿性淋巴腺炎風(fēng)險較高，因此應(yīng)嚴(yán)格掌握新生兒接種劑量15,21。造成注射部位膿腫主要是因?yàn)檫M(jìn)針角度過大、進(jìn)針過深，導(dǎo)致疫苗注射至皮下甚至是肌肉。注射前應(yīng)充分搖勻疫苗，在左上臂三角肌外下緣皮內(nèi)足量注入0.1 ml。注射后針管順時針方向旋轉(zhuǎn)180度退出針頭，防止注射后疫苗外溢。勿注入皮下，以免引起嚴(yán)重深部膿腫22。,(五)卡介苗與HIBG聯(lián)合接種,研究證實(shí)，新生兒出生后12 h內(nèi)同時注射HBIG和卡介苗不會降低卡介苗的免疫效果，且有助于提高HBsAg陽性母親新生兒接種卡介苗的效果23。,參與本建議制定的學(xué)會委