《急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)》他汀安全性解讀

急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)他汀安全性解讀,講者單位,共識(shí)推薦ACS患者需全程強(qiáng)化他汀治療,急診室/入院后/PCI術(shù)前：立即啟動(dòng)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀80mg/d,住院期間：無(wú)論基線膽固醇水平，維持大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d,所有ACS患者（包括急診PCI、擇期PCI和藥物治療者）,入院后24h內(nèi)檢測(cè)血脂水平,出院后：3-6個(gè)月內(nèi)：相對(duì)大劑量他汀治療，如阿托伐他汀40-80mg/d長(zhǎng)期：門診隨訪，注意LDL-C達(dá)標(biāo)50%,ACS全程強(qiáng)化他汀治療的安全性如何？,2008薈萃分析，評(píng)估強(qiáng)化他汀的療效和安全性,入選2007年7月前發(fā)表的7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共入選29,395名患者。這些研究均使用不同強(qiáng)度的他汀治療使用隨機(jī)效果模型進(jìn)行池?cái)?shù)據(jù)分析，比較不同強(qiáng)度他汀治療的療效和安全性,CMAJ 2008;178(5):576-84,結(jié)果，強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比顯著降低了ACS和慢性CAD患者的冠脈事件,CMAJ 2008;178(5):576-84,-17%(OR 0.83, 95% CI 0.770.91),強(qiáng)化他汀治療與低強(qiáng)度他汀治療相比：總體安全性良好,CMAJ 2008;178(5):576-84,共識(shí)強(qiáng)調(diào)：強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，但針對(duì)不同個(gè)體應(yīng)區(qū)別考慮,已有循證證據(jù)顯示ACS患者強(qiáng)化他汀治療總體安全性良好，獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)不同個(gè)體強(qiáng)化他汀治療應(yīng)考慮肝臟、腎臟、肌肉等諸多方面的副作用,肝臟安全性,共識(shí)對(duì)肝臟安全性的推薦,不建議常規(guī)定期檢測(cè)肝酶轉(zhuǎn)氨酶3ULN，應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌癥。但已有嚴(yán)重急性肝損傷或活動(dòng)性肝炎患者應(yīng)該慎重評(píng)價(jià)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。,他汀類肝臟不良事件：主要表現(xiàn)為肝酶升高，但發(fā)生率低,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,他汀治療引起的肝衰竭病例罕見(jiàn)（發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1例/每百萬(wàn)患者年,與普通人群相似）,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸良好,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C,單純肝酶升高，不代表肝臟損傷,2012年2月FDA聲明：他汀治療者不需要常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶,Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.,產(chǎn)品說(shuō)明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶”現(xiàn)在的產(chǎn)品說(shuō)明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見(jiàn)且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒(méi)有意義,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,2013 ESC年會(huì)公布IDEAL肝功能亞組分析評(píng)估基線ALT增高的患者阿托伐他汀80mg治療的影響,IDEAL研究事后分析，共8863例患者有基線ALT記錄其中7782 (87.8%) 例ALT正常， 1081 (12.2%) 例ALT高于正常上限評(píng)估基線ALT升高者強(qiáng)化阿托伐他汀治療與ALT正常者相比，對(duì)主要CV事件的影響（包括CHD死亡、非致死性MI、心跳驟停復(fù)蘇或卒中）,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134 Int J Cardiol (2013), /10.1016/j.ijcard.2013.06.024,結(jié)果：基線ALT增高的患者與ALT正常者相比，強(qiáng)化阿托伐他汀治療獲益更多,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,結(jié)論：對(duì)于高危患者，基線肝酶輕微升高不是強(qiáng)化他汀治療的障礙,非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治療的禁忌癥,According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin therapy.依據(jù)肝臟專家組建議，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治療,美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組：,Recommendations30. Given the lack of evidence to show that patients with NAFLD and NASH are at increased risk for serious drug-induced liver injury from statins, statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength 1, Quality B)由于缺乏NAFLD和NASH患者使用他汀治療引起嚴(yán)重藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)，他汀類藥物可用于NAFLD和NASH患者治療脂質(zhì)異常（推薦強(qiáng)度-1，證據(jù)質(zhì)量-B）,2012 美國(guó)胃腸協(xié)會(huì)NAFLD診斷和管理指南,Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;,肌肉安全性,共識(shí)對(duì)他汀肌肉安全性的推薦,不同他汀的嚴(yán)重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低。無(wú)癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見(jiàn)，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無(wú)力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK5ULN，應(yīng)停止他汀類藥物治療?；仡櫺苑治鲲@示高劑量舒降之（辛伐他?。┰黾蛹p害風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)慎用。,他汀治療發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見(jiàn),James M, et al. Am J Cardiol. 2006;97(Suppl):89C-94C,他汀引起肌病原因不明，可能與下列因素有關(guān),Statin-induced myopathy: a review and update. Expert Opin. Drug Saf. Early Online,不同他汀肌肉安全性存在差異，但總體發(fā)生率低,2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析匯總2百萬(wàn)不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估他汀肌肉腎臟安全性,基于20042009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評(píng)估終點(diǎn)：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,結(jié)果：同樣發(fā)現(xiàn)他汀肌肉安全性存在差異,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低,研究顯示，阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng),入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性,Am J Cardiol 2006;97:6167,肌痛發(fā)生率（%）,(n=7258),(n=4798),腎臟安全性,共識(shí)對(duì)腎臟安全性的推薦,他汀在腎臟安全性方面存在異質(zhì)性腎功能良好的患者使用他汀是安全的估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）30ml/min/1.73m2的患者使用阿托伐他汀、氟伐他汀外的其他他汀時(shí)均需調(diào)整劑量，禁用瑞舒伐他汀,2012 中國(guó)慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人不知曉,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,回顧性分析顯示：ACS患者極易合并CKD,霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629,腎功能不全（以MDRD方程估算GRF）,腎功能正常,62.6,37.4,回顧性分析，入選3589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF）,ACS患者應(yīng)謹(jǐn)防使用對(duì)腎臟有損害的藥物，否則會(huì)雪上加霜！,2013 ESC年會(huì)最新報(bào)告：評(píng)估CKD患者PCI術(shù)后阿托伐他汀 vs. 瑞舒伐他汀治療對(duì)腎臟的影響,日本研究，入選61例存在CKD的ACS-PCI患者，術(shù)后先給予瑞舒伐他?。▌┝?.1+1.1mg）治療6個(gè)月以上，后給予阿托伐他?。▌┝?.5+2.3mg）治療6個(gè)月，確保兩治療組LDL-C水平均控制在100mg/dl以下評(píng)估指標(biāo)：eGFR、白蛋白尿、NAG（早期腎損傷指標(biāo)）、2M（評(píng)估腎小管重吸收功能 ）和hs-CRP,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白,結(jié)果：各治療6個(gè)月，阿托伐他汀 較 瑞舒伐他汀更好改善白蛋白尿，恢復(fù)腎小管功能,European Heart Journal ( 2013 ) 34 ( Abstract Supplement ), 134,尿白蛋白水平,mg/gCr,P0.05,NAG水平,IU/gCr,P0.05,NAG：N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶； 2M： 2微球蛋白,2M水平,ug/gCr,P0.05,31,Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.,報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬(wàn)處方,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,與瑞舒伐他汀相比P0.001,主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰,報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬(wàn)處方,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,與瑞舒伐他汀相比P0.001,立普妥 vs 瑞舒伐他汀 -強(qiáng)大的安全性,32,評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者腎臟的影響,評(píng)估瑞舒伐他汀10-40mg/日及阿托伐他汀80mg/日對(duì)進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者腎臟的影響,2010年6月底，第47屆歐洲透析和移植大會(huì)公布了PLANET1及PLANET2的研究結(jié)果，PLANET研究基金來(lái)自于阿斯利康公司,PLANET,PLANET ,2010來(lái)自PLANET研究的最新數(shù)據(jù)：探索瑞舒伐他汀對(duì)有腎損害患者腎臟的影響,33,*未特別說(shuō)明改變是增加還是下降, P=0.02, P= 0.01 vs 瑞舒伐他汀 20/40 mg,阿托伐他汀40/80mg有效減少腎病患者的尿蛋白，瑞舒伐他汀40mg未有顯著變化,PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFR,PLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR,34,腎病患者中，阿托伐他汀40/80mg組eGFR下降不顯著，瑞舒伐他汀組eGFR明顯下降,52周,eGFR改變 (mL/min),P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-8,-6,-4,-2,0,瑞舒伐他汀 10/10mg,瑞舒伐他汀 20/40mg,eGFR的改變 (mL/min),*P0.03, P=NS vs 基線,-2.71,-3.30*,-1.74,-4,-3,-2,-1,0,1,2,瑞舒伐他汀 10/10mg,瑞舒伐他汀20/40mg,阿托伐他汀40/80mg,52周,PLANET1：進(jìn)展性腎病合并糖尿病患者eGFR,PLANET2：進(jìn)展性腎病無(wú)糖尿病患者eGFR,35,/viewarticle/724583,MedScape：“在保護(hù)腎臟和延緩腎功能損害方面，阿托伐他汀80mg/日明顯優(yōu)于瑞舒伐他汀40mg/日”,PLANET I,II 結(jié)果引起廣泛關(guān)注,各他汀產(chǎn)品說(shuō)明書中對(duì)CKD患者的使用說(shuō)明,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,NKF指南：CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,其他安全性,1. 新發(fā)糖尿病共識(shí)推薦,他汀治療輕微增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)但他汀治療的心血管獲益遠(yuǎn)大于新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，因此，無(wú)需改變現(xiàn)有的治療推薦對(duì)于空腹血糖受損或合并代謝綜合征的患者，建議在使用他汀類藥物時(shí)可考慮血糖水平的監(jiān)測(cè),2. 新發(fā)腫瘤共識(shí)推薦,他汀與新發(fā)腫瘤的關(guān)系尚未確定?？傮w他汀類藥物治療并未增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),3. 亞洲人群安全性共識(shí)推薦,有關(guān)研究比較有限，但最新的回顧性分析顯示，在亞洲人群，