心內優(yōu)選強效他汀輕松降脂達

僅供醫(yī)藥專業(yè)人士參考,優(yōu)選強效他汀 輕松降脂達標,審批號：405672.022有效期至2016年6月24日,目錄,LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國治療現(xiàn)狀,國內外權威指南血脂管理推薦,強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇,WHO：全球CVD死亡率（2008年）,Health statistics and informatics Department, World Health Organization, Geneva, Switzerland. Report in May 2011.,1. CVD 30.5%缺血性心臟病 12.8%腦血管疾病 10.8%,2. 癌癥 13.33. 呼吸系統(tǒng)疾病 7.4%4. 消化系統(tǒng)疾病 3.9%5. 糖尿病 2.2%,63.5%非傳染性疾病（NCD）,傳染病27.5%,9%創(chuàng)傷,男性,女性,缺血性卒中的基本情況缺血性卒中的危險因子趨勢CHD基本情況CHD的危險因子趨勢出血性卒中的基本情況出血性卒中的危險因子趨勢年份Moran A, Gu D, Zhao D, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010 May;3(3):243-52.,未來中國的CVD發(fā)病率持續(xù)升高中國3584歲男性和女性的情況,動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的主要危險因素,Narula J, et al. J Am Coll Cardiol. Mar 12, 2013; 61(10): 10411051.,動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）,LDL-C或Lp(a),HDL-C高血壓糖尿病,吸煙,年齡性別CVD家族史,LDL-C在ASCVD發(fā)展過程中起核心作用,LDL-C,粘附因子,巨噬細胞,泡沫細胞,氧化的LDL-C,平滑肌細胞,斑塊破裂血栓形成,啟動動脈粥樣硬化,粥樣斑塊形成,粥樣斑塊破裂,引發(fā)心腦血管事件,LDL-C,CRP=C反應蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇,1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372.2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,*LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇, 心肌梗死或其他急性冠脈綜合征 冠脈或其他血運重建, 短暫性腦缺血發(fā)作 缺血性卒中, 外周動脈粥樣硬化性疾?。喊纂胖笖?shù)0.90, 頸動脈斑塊狹窄50% 冠狀動脈粥樣硬化 腎動脈粥樣硬化 繼發(fā)于動脈粥樣硬化的主動脈瘤,LDL-C水平每升高30mg/dL，冠心病風險增加30%,CIRCS研究(n=8,131),Imano H, et al. Prev Med. 2011 May;52(5):381-386., CIRCS研究入組了8,131名年齡為40-69歲的、無卒中或CHD病史的日本男性和女性，在1975年-1987年完成基線危險,因素的監(jiān)測，隨訪至2003年，共155例受試者發(fā)生CHD，評估基線時LDL-C水平與CHD發(fā)生風險的相關性,LDL-C是ASCVD最重要的危險因素1-2,2014年CCEP血脂異常防治專家建議1以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高為主要表現(xiàn)的高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）最重要的危險因素。,2014年NLA以患者為中心的血脂異常管理建議2致動脈粥樣硬化性脂蛋白（LDL-C和non-HDL-C）水平升高是動脈粥樣硬化的根本原因，是導致大多數(shù)臨床ASCVD重要的潛,在過程。1. 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7.2. Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014;8(5):473488,中國血脂異常患者他汀治療率低，僅為37%,Gao F, et al. PLoS One. 2013 Apr 9;8(4):e47681.,REALITY-CHINA調查（n=12,040）, 一項全國性的回顧性分析，對12040例血脂異?；颊叩慕抵委煹挠盟幥闆r和達標率進行分析，以了解當前中國血脂異,?；颊叩闹委煬F(xiàn)狀。,Wei Y, et al. Int J Cardiol 2015; 182C:469-475.,一項橫斷面觀察性研究入組中國27個省市、122家醫(yī)院共計8965例服用他汀治療的CAD患者，其中33.3%患者診斷為糖尿病?；贓SC血脂異常管理指南及中國成人血脂異常預防治療指南脂質標準，比較糖尿病與非糖尿病患者LDL-C、HDL-C、TG達標率，其中合并/不合并糖尿病的極高?；颊呋颊呶催_到LDL-C1.8mmol/L患者比率分別為71.9%和72.8%。,DYSIS-China：中國極高?；颊哌_標情況堪憂中國極高危患者每10人中就有7人LDL-C未達標* 根據2011年ESC/EAS血脂異常管理指南，極高危患者LDL-C達標值應為1.8mmol/L,小 結, 心血管疾病可造成嚴重的疾病負擔, LDL-C是公認的ASCVD最關鍵的危險因素 中國患者的治療率低、達標率低，亟待改善,目錄,LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀,國內外權威指南血脂管理推薦,強效他汀類藥物的優(yōu)化選擇,事件率(%),ALLIANCE-rx,20,15,10,5,0,40,60,80,100,120,140,160,180,200,重要脂質研究顯示：LDL-C降低和CHD風險降低成線性量化關系30POSCH-con25,4S-pbo,LIPID-pbo4S-RxALLIANC-pbo,HPS-pbo,WOSCOPS-pbo,AFCAPS-pbo,MEGA-pboWOSCOPS-rx,MEGA-prv10-20,ASCOT-pbo,CARDS-pbo,MIRACL-pbo,CARE-pboLIPID-rx,POSCJ-surg,AFCAPS-rx,SHARP-pboASCOT-rx,JUPITER-pbo,JUPITER-Ros20,CARDS-Atv10SHARP-S20+ez,PROVE-IT-Atv80,HPS-rx,A to Z-S20A to Z-S40-80MIRACL-Atv80,CARE-rxIDEAL-Sim20-40 TNT-Atv.10IDEAL-Atv80PROVE-IT-Atv40TNT-Atv80,二級預防,一級預防,LDL-C mg/dL (mmol/L)Raymond C, et al. Cleve Clin J Med. 2014 Jan; 81(1): 11-9.,事件發(fā)生率,%,平均LDL-C(mg/dl),IMPROVE-IT研究為強效降脂再添證據,IMPROVE-IT研究:,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,隨機化后的時間(年),HR 0.936(0.887-,依折麥布/辛伐他汀 32.7%2572例事件,辛伐他汀 34.7%2742例事件,0.988)P=0.016NNT=50,7年內事件發(fā)生率,NNT: 為了預防1例不良事件而需要治療的患者數(shù),一項隨機、對照研究, 入組了18, 144例ACS后穩(wěn)定患者(10天內)、 LDL-C 50-125 mg/dL(或50-100mg/dl如已接受降脂治療)的患者, 隨機分組, 對照組僅接受辛伐他汀40mg治療, 試驗組接受辛伐他汀+依折麥布治療, 最少隨訪2.5年, 目標事件數(shù)5250例, 主要評估依折麥布(非他汀類藥物)降低LDL-C能否降低心血管事件風險.主要復合終點: 心血管死亡, 非致死性MI, 非致死性卒中, 因UA再次住院和冠脈血運重建(隨機分組后30天)Cannon CP et al, N Engl J Med 2015; 372:2387-2397,100,90,70,6010,50,4,60 72 84 96,40,3080,QE R,8,12 16 24,36 48,1,隨機化后的時間(月),中位時間平均值,69.5 vs. 53.7 mg/dl,依折麥布/辛伐他汀,辛伐他汀,LDL-C進一步,降低,17%,事件發(fā)生率的等比例降幅(SE),LDL-C降幅 (mmol/L),IMPROVE-IT研究再次證實降低LDL-C是減少事件發(fā)生的關鍵50%40%30%20%10%,0%,-10%Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.,0.5,1.0,1.5,2.0,IMPROVE-IT,事件相對風險下降（%）,-28%,-26%,-35-40,-30,0-5-10-15-20-25,主要血管事件,性心梗,冠脈重建,缺血性卒中,LDL-C降低與心血管終點事件降低顯著相關LDL-C每降低1.0mmol/L的臨床獲益冠脈死亡或非致死,P0.0001,P0.0001,-34%P0.0001,-31%P=0.007,Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010 ; 376(9753): 16701681,風險降低百分比（%）,長期降LDL-C治療帶來更大心血管獲益對一項涉及58項隨機臨床研究，148,321例患者的薈萃分析顯示：LDL-C水平每下降1 mmol/L，缺血性心臟病事件風險第1年下降11%，第35年可下降達33%。,-11%,-24%,-33%,-36%,-35-40M R Law, N J Wald, A R Rudnicka.BMJ. 2003;326:1423,-15-20-25-30,0-5-10,第1年,第2年,第3-5年,第6年以后,2011年ESC/EAS血脂異常治療指南重要推薦,設立更積極的降LDL-C目標,心確診的CVD陳舊性心梗冠脈血運重建,腦缺血性卒中,外周周圍動脈疾病,其它其它動脈血運重建術2型糖尿病1型糖尿病伴靶器官損害中-重度慢性腎臟疾病10年風險評分10%,極高?；颊週DL-C1.8mmol/L或降幅 50%,高危患者LDL-C 2.5mmol/L (100mg/dL),根據患者心血管風險危險分層設立LDL-C目標,降LDL-C是首要血脂干預目標,他汀是首選降脂藥物Reiner Z, et al. European Heart Journal .2011; 32: 17691818,擴大極高危人群,更積極的降脂目標,堅持,2013年ACC/AHA 膽固醇治療指南,以LDL-C降幅定義他汀強度ASCVD定義,心急性冠脈綜合征心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠脈或其他動脈血運重建,腦動脈粥樣硬化性缺血性卒中/ TIA,外周外周動脈粥樣硬化性疾病,他汀強度的推薦高強度他汀: 每日劑量平均約降低LDL-C 50%中強度他汀: 每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%降LDL-C是首要血脂管理目標他汀是首選降脂藥物,以LDL-C降幅而非藥物劑量定義他汀強度堅持,ASCVD作為整體治療理念被提出,Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.,1. 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7.,*：心血管極高?；颊週DL-C目標1.8mmol/L和/或降幅50%,中國專家共識推薦：ASCVD患者應降低LDL-C達標1850ASCVD患者LDL-C目標,LDL-C1.8mmol/L,LDL-C降幅50%,或2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議： 應用他汀類藥物將ASCVD患者的LDL-C控制于 1.8 mmol/L （非HDL-C2.6 mmol/L） 若經他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達到此目標值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標。,強化 降低LDL-C被一致推薦他汀是首選降脂藥物合適的LDL-C目標:LDL-C1.8mmol/L或降幅50%,國內外權威指南/共識:推薦方式雖有不同但核心理念一致1-5對于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD *） 患者,指南共識2011年ESC/EAS血脂異常治療指南12013年ACC/AHA膽固醇治療指南22014年NLA血脂異常管理建議32014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議4,1.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818; 2.Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.3. Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488. 4. 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志.2014;42(8):633-7.,并非所有他汀都是高強度他汀2013年ACC/AHA降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病指南推薦的他汀強度,*僅來自一項RCT的證據：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量為40mg,高強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C 50%瑞舒伐他汀 20mg阿托伐他汀 (40)*80 mg,中強度他汀每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg阿托伐他汀 10 (20) mg,1.2.3.,Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.Jacobson, TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488.2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014; 42(8): 633-7,小 結, 降低LDL-C水平可顯著減少心血管事件發(fā)生率 長期降LDL-C治療可帶來更大的心血管獲益, 中外指南一致推薦降LDL-C是血脂干預的首要靶點 ASCVD患者應降低LDL-C1.8mmol/L或降幅50% 他汀是指南一致推薦的首選降LDL-C藥物,目錄,LDL-C在ASCVD防治中的重要性及中國臨床現(xiàn)狀,國內外權威指南血脂管理推薦,強效他汀類藥物的合理選擇,來自大自然的禮物：他汀的誕生,1973年，Akira Endo教授及其同事從桔青霉菌中分離出康白?。╟ompactin）1974年，Endo教授等在動物,實驗及人體中證實了compactin 的降膽固醇作用“他汀之父”Akira Endo教授Endo, A. Nat Med. 2008; 14(10): 1050-1052.,他汀降脂的作用機制,Stancu C, Sima A. J Cell Mol Med. 2001 Oct-Dec;5(4):378-87.,乙酸,肝臟,抑制作用,HMG-CoA還原酶,膽固醇,膽汁酸HMG-CoA還原酶抑制劑,LDL受體,LDL,VLDL,上調受體數(shù)量及活性減少VLDL的合成和釋放,血液,強化降低LDL-C的需求促進了他汀的發(fā)展,Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,1988年1987年洛伐他汀,1989年,1997年,2003年,1994年,氟伐他汀,1988年辛伐他汀第一個“重量級”的他汀,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.,2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,*20mg/d時的效應,1個部位與HMG CoA結合,1989年普伐他汀藥代動力學特性明顯改善,*40mg/d時的效應,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.,2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,1997年阿托伐他汀推動他汀強化降脂治療,*20mg/d時的效應,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.,2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,與HMG CoA結合部位達到3個,不同他汀在療效及藥理學特性上或多或少存有缺憾,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.,2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,到底有沒有一種他汀能夠療效與安全性兼顧，更好滿足臨床需求？,療效,安全,療效和安全能否兼得？,2003年瑞舒伐他汀,療效和藥理學特性進一步完善,*20mg/d時的效應,1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.,2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,與HMG CoA結合部位高達4個,STELLAR研究是一項為期6周、多中心、隨機開放、平行研究，共納入2431例輕中度高膽固醇血癥患者，比較各劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀降低LDL-C水平的療效與安全性。1. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92:152-60.,* * ： p0.001，與可定 10mg 比： p0.002，與可定 20mg 比,*,0,-10,20,-30,-40,-50,-60,10mg,-5,-15,-25,-35,-45,-55,20mg,80mg,10mg,20mg,40mg,10mg*,20mg,40mg,10mg*,20mg*,80mg,40mg*,可定,阿托伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,可定 10mg ：-46%,可定10mg強效降LDL-C達46%，20mg降LDL-C療效超過50%STELLAR研究（n=2431）LDL-C自基線變化 (%),可定 20mg ：-52%,1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B32B.2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4.,可定 更多部位與HMG-CoA還原酶結合，強效抑制HMG-CoA還原酶他汀類藥物與HMG-CoA還原酶的結合位點1,2,辛伐他汀,阿托伐他汀,可定,No.1、2、3、4：與HMG CoA還原酶結合部位IC50值：抑制HMG-CoA還原酶一半活性所需要的藥物濃度,美國FDA網站公布數(shù)據明確了可定具有強效的降LDL-C效果,FDA公告顯示：, 瑞舒伐他汀20mg降LDL-C達50%以上，而達同等降幅阿托伐他汀需要80mg， 瑞舒伐他汀10mg降LDL-C的效果與阿托伐他汀40mg、辛伐他汀80mg相似。,1. /Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm,2. 2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議專家組. 中華心血管病雜志. 2014;42(8):633-7,達到LDL-C目標的患者比例*（%）,一項大型薈萃分析中，對 25,075例接受不同劑量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治療的心血管高危患者進行分析，基于2011年ESC/EAS血脂異常治療指南推薦的LDL-C目標:LDL-C降幅50%和/或LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)，以了解這些患者的LDL-C達標情況,Karlson BW, et al. Atherosclerosis. 2014;228(1):265-9.,因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文中40mg瑞舒伐他汀相關數(shù)據在該圖表中被刪去,*:LDL-C1.8mmol/L (70mg/dl)或降幅50%,可定極高?；颊?850*達標率高VOYAGER薈萃分析,22.2,39.7,16.1,37.5,54.4,65.2,43.8,68.5,10.20,20,40,60,100,10mg,20mg,40mg,80mg,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,P0.00180,P0.001,可定 細胞色素CYP450 介導的藥物相互作用少1,可定說明書1體外和體內研究的資料都顯示，瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑因此，估計不存在由細胞色素P450介導的代謝所致的藥物相互作用1. 可定中國說明書2. 阿托伐他?。ㄔ校┲袊f明書3. 辛伐他汀中國說明書,阿托伐他汀說明書2阿托伐他汀（原研）通過細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代謝。與細胞色素P450 3A4（CYP 3A4）強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風險,辛伐他汀說明書3辛伐他汀通過CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑 (伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制劑或萘法唑酮) 合用可增加肌病/橫紋肌溶解危險,不同他汀藥理特性有差異，可定為親水性他汀1親脂性增加,親水性增加,甲磺酰氨基*親水基團McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B-32B.,可定肝臟、肌肉、腎臟安全性與安慰劑相當2-4,1.2.,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Alberton M, et al. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57.,3.4.,Stein EA, et al. Atherosclerosis. 2012 Apr;221(2):471-7.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-73.,2.3.4.,一項meta分析，對72項阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于預防心血管事件的隨機臨床研究，共159 458例患者進行分析，以確定不同他汀的不良事件。結果顯示，瑞舒伐他汀與安慰劑相比，不增加肝酶異常、橫紋肌溶解、肌酶異常的風險。2012年2月發(fā)表了一篇包含36項研究40,600例患者的回顧性分析，這些患者無進展性或已有的腎臟疾病。其中對比了使用瑞舒伐他汀及安慰劑的部分患者腎損害或腎衰事件的發(fā)生率。結果顯示，瑞舒伐他汀不影響腎功能不全和腎衰進展的風險。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，研究入組了17802名近似健康（LDL-C130mg/dL）的受試者，分別給予瑞舒伐他汀20mg或安慰劑治療，中位隨訪1.9年。其中3267例受試者基線時eGFR 60 ml/min/1.73 m2。安全性數(shù)據結果顯示，在中度CKD患者中，瑞舒伐他汀組的eGFR與安慰劑組相當。,Alberton M, et al. 進行的一項meta分析結果顯示：可定肝酶異常發(fā)生率與安慰劑相當2可定 vs. 安慰劑（0.44% vs.0.37%），P=0.43Alberton M, et al. 進行的一項m