[免疫學]APC及抗原的處理與提呈課件.ppt

第十一章抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈 Chapter11APCandAgProcessingandPresentation 1 醫(yī)學交流課件 個體 免疫保護 WHYandHOW Whataretheydoing 2 醫(yī)學交流課件 T細胞不能識別可溶性游離抗原 只能識別細胞表面與MHC結合的抗原肽 外源性抗原和內源性抗原都需經過不同途徑的加工處理 與MHC分子結合成復合體 轉移到細胞表面再提呈給T細胞 3 醫(yī)學交流課件 學習重點 掌握 APC的定義 三種專職APC作用的主要特點 內源性與外源性抗原的概念 內源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子 細胞類型及與CD分子 免疫類型的對應關系 抗原加工處理的二條主要途徑的基本過程及區(qū)別 4 醫(yī)學交流課件 第一節(jié)抗原提呈細胞的種類及特點 樹突狀細胞 DC 單核 巨噬細胞 B淋巴細胞第二節(jié)抗原的處理和提呈 MHCI類分子途徑 MHCII分子類途徑 非經典的抗原提呈途徑 脂類抗原的CD1分子提呈途徑 主要內容 5 醫(yī)學交流課件 抗原提呈細胞 antigenpresentingcell APC指能加工 處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞 在機體免疫識別 免疫應答及免疫調節(jié)中起重要作用 APC的分類 專職APC DC M B細胞 非專職APC 大量其他細胞 第一節(jié)抗原提呈細胞的種類及特點 6 醫(yī)學交流課件 通常情況下不表達MHC 分子 炎癥狀態(tài)下可被誘導表達MHC 和共刺激分子 具有處理和提呈抗原的能力 但是較專職APC弱 包括內皮細胞 成纖維細胞 上皮及間皮細胞等 非專職APC non professionalAPCs 既然所有有核細胞都表達MHC 類分子 則都有機會提呈抗原 因此從廣義上講 所有有核細胞都可以被歸類為APC 腫瘤細胞 病毒感染的細胞也能通過MHC 類分子提呈抗原 由于它們主要激活CTL 并成為CTL殺傷的靶向 因此這類APC通常又被稱為CTL的靶細胞 7 醫(yī)學交流課件 專職APC professionalAPCs 組成性表達MHC 類分子及共刺激分子 具有顯著的抗原攝取 加工和提呈能力 包括 樹突狀細胞 DC 巨噬細胞 B淋巴細胞 8 醫(yī)學交流課件 一 樹突狀細胞 Dendriticcell DC 1973年由加拿大學者Steinman發(fā)現 具有許多樹突樣或偽足樣突起而得名 1992年用GM CSF體外擴增獲得成功 RalphSteinman 1943 俄亥俄州洛克菲勒大學2009阿爾巴尼醫(yī)學中心獎 9 醫(yī)學交流課件 一 樹突狀細胞 Dendriticcell DC DC是機體內的抗原提呈細胞 DC最大的特點是進行增殖 而M B細胞僅能刺激已活化的或記憶性T細胞 DC是T細胞免疫應答的始動者 DC表達豐富的免疫識別受體 釋放大量細胞因子參與固有免疫應答 是連接固有免疫和適應性免疫的 橋梁 DC作為APC的最為重要的特點 功能最強 能夠顯著刺激初始T細胞 10 醫(yī)學交流課件 一 樹突狀細胞 Dendriticcell DC 一 DC的類型和特點 1 根據來源的分類 2 根據分化成熟狀態(tài)的分類 3 根據組織分布的分類 11 醫(yī)學交流課件 一 DC的類型和特點 1 根據來源的分類 髓系DC 來源于髓樣干細胞 是常規(guī)意義上的DC淋巴系DC 來源于淋巴樣干細胞 主要指pDC 12 醫(yī)學交流課件 淋巴系DC 來源于淋巴樣干細胞 主要指漿細胞樣DC plasmacyticDC 靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細胞類似 活化后獲得DC形態(tài) 活化后釋放I型IFN 參與抗病毒應答及自身免疫病 一 DC的類型和特點 曹雪濤 1964 7 19 2005年晉升為少將同年11月當選為中國工程院院士 13 醫(yī)學交流課件 一 DC的類型和特點 2 根據分化成熟狀態(tài)的分類 未成熟DC成熟DC 引流淋巴管 輸入淋巴管 皮質 上皮組織 淋巴結 髓質 DC前體 14 醫(yī)學交流課件 非成熟DC與成熟DC的特點比較 15 醫(yī)學交流課件 一 DC的類型和特點 3 根據組織分布的分類 分布于腦以外的全身器官 根據分布部位的不同 可以將DC分為 1 淋巴樣組織中的DC 并指狀DC IDC 濾泡樣DC FDC 2 非淋巴樣組織中的DC 間質性DC朗格漢斯細胞 LC 3 體液中的DC 隱蔽細胞 Veiledcell 和血液DC 16 醫(yī)學交流課件 并指狀DC interdigitatingDC IDC 位于外周淋巴組織的T細胞區(qū) 屬于成熟DC 高表達MHCI和MHCII分子 抗原提呈能力強于其他APC 在啟動和活化初次免疫應答中發(fā)揮重要作用 17 醫(yī)學交流課件 濾泡樹突狀DC FollicularDC FDC 位于淋巴結淺皮質區(qū)生發(fā)中心 不表達MHCII分子 高表達FcR和C3bR 與抗原抗體復合物有高度親合力 能夠捕獲和滯留抗原 主要激發(fā)免疫激活和維持記憶 18 醫(yī)學交流課件 朗格漢斯細胞 Langerhanscell LC 位于表皮和胃腸道黏膜上皮 屬于未成熟DC 高表達FcR CR MHCI和MHCII分子 胞漿內含有Birbeck顆粒做為特征性細胞器 攝取和加工處理抗原的功能強 LC IDC 19 醫(yī)學交流課件 抗原提呈與免疫激活 免疫調節(jié)作用 免疫耐受的維持與誘導 二 DC的功能 20 醫(yī)學交流課件 DC為T細胞提供的第一信號和第二信號 21 醫(yī)學交流課件 DC與免疫耐受 22 醫(yī)學交流課件 二 單核 巨噬細胞 單核一吞噬細胞系統(tǒng) MPS 由單核細胞和巨噬細胞組成 M 能表達數十種受體 產生數十種酶 并能分泌近百種生物活性產物 是體內功能最活躍的細胞之一 23 醫(yī)學交流課件 骨髓 血液 組織 多能干細胞 髓樣干細胞 單核母細胞 前單核細胞 單核細胞 單核細胞 8小時 巨噬細胞結締組織 組織細胞肺 肺泡巨噬細胞肝 枯否細胞脾與淋巴結 游走與固定巨噬細胞漿膜腔 胸 腹腔巨噬細胞神經組織 小膠質細胞骨 破骨細胞關節(jié) 滑膜A型細胞腎臟 腎小球系膜細胞 巨噬細胞的來源及組織分布 24 醫(yī)學交流課件 表達多種模式受體和酶 識別和殺傷病原體能力強 不能活化初始T細胞 靜息狀態(tài)下攝取 加工抗原能力強 但提呈能力弱 巨噬細胞 25 醫(yī)學交流課件 巨噬細胞的功能 26 醫(yī)學交流課件 三 B淋巴細胞 組成性表達MHCII 一般不表達B7等協(xié)同刺激分子 無吞噬功能 主要加工和提呈可溶性抗原 通過兩種方式攝取抗原 胞飲 BCR受體介導的內吞主要參與對TD抗原的應答 特異性攝取低濃度抗原 27 醫(yī)學交流課件 第二節(jié)抗原的處理和提呈 T細胞識別抗原的要求 T細胞不能識別游離抗原多肽 T細胞只能識別與MHC分子形成復合物的抗原多肽 T細胞只能識別表達于APC表面的MHC 肽復合物 CD4分子輔助TCR識別MHCII 肽復合物CD8分子輔助TCR識別MHCI 肽復合物 28 醫(yī)學交流課件 抗原的加工處理 APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段 以抗原肽 MHC復合物的形式表達于細胞表面的過程 抗原的提呈 APC與T細胞接觸的過程中 抗原肽 MHC復合物被T細胞識別 從而將抗原信息傳遞給T細胞的過程 第二節(jié)抗原的提呈和處理 29 醫(yī)學交流課件 第二節(jié)抗原的提呈和處理 外源性抗原 exogenousantigen 來源于APC以外的抗原 內源性抗原 endogenousantigen 由細胞內合成的抗原 根據來源的不同 被提呈的抗原分為兩類 30 醫(yī)學交流課件 內源性抗原 endogenousantigen 細胞內合成的抗原 由病毒感染細胞合成的病毒蛋白 腫瘤細胞合成的腫瘤抗原 細胞內的自身成分等 主要被CD8 T識別 病毒在宿主細胞內的生活周期 31 醫(yī)學交流課件 外源性抗原 exogenousantigen APC之外的抗原 被吞噬的細菌 細胞 蛋白質抗原等 主要由CD4 T識別 細菌 偽足 溶酶體 吞噬體 吞噬溶酶體 MHCII 肽 MHCII 降解的成分 32 醫(yī)學交流課件 第二節(jié)抗原的提呈和處理 抗原加工處理的主要途徑 經典的抗原提呈途徑 MHCI類分子途徑 內源性抗原提呈途徑MHCII類分子途徑 外源性抗原提呈途徑非經典的抗原提呈途徑 MHC分子對抗原的交叉提呈 脂類抗原CD1分子提呈途徑 33 醫(yī)學交流課件 Majorstepsinantigenprocessingandpresentation 抗原攝取 抗原加工處理 抗原肽轉運 MHC分子的合成 MHC分子的組裝 MHC 肽復合物的形成 MHC分子轉運 MHC 抗原肽復合物的轉運及提呈 34 醫(yī)學交流課件 一 MHCI類分子途徑 抗原類別 內源性抗原 如病毒 胞內菌或腫瘤 APC類型 內源性抗原的產生細胞 即所有有核細胞 提呈對象 CD8 CTL 應答類型 細胞免疫 抗原結合溝槽 35 醫(yī)學交流課件 蛋白酶復合體 20S 內源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為6 30aa的抗原肽 內源性抗原 蛋白酶體 肽段 1 內源性抗原的加工 處理及轉運 36 醫(yī)學交流課件 胞漿中產生的抗原肽與新合成的MHCI類分子被阻隔于不同的區(qū)域 以防止發(fā)生錯誤結合 內質網 ER 胞漿 1 內源性抗原的加工 處理及轉運 37 醫(yī)學交流課件 1 內源性抗原的加工 處理及轉運 抗原加工相關轉運物 TAP 選擇性轉運8 12個aa殘基的肽 形成TAP1 2異二聚體 6次跨膜形成孔道 以ATP依賴的方式進行主動轉運 胞漿 內質網腔 肽長度 8 12aa效率 2000個肽 分鐘 38 醫(yī)學交流課件 抗原加工相關轉運體 TAP1 2 1 內源性抗原的加工 處理及轉運 39 醫(yī)學交流課件 地點 內質網組裝 在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成 2m異二聚體 結合于內質網孔道的內側口 2 MHCI分子的合成與組裝 抗原結合溝槽 40 醫(yī)學交流課件 MHCI分子的合成與組裝 內質網 伴侶蛋白首先與 鏈結合 直至 2m被運載到此處 2m結合后穩(wěn)定MHCI分子結構 肽段與MHC形成復合物 41 醫(yī)學交流課件 胞漿抗原肽被荷載至MHCI分子抗原結合槽中 內質網 3 肽 MHCI復合物的形成與多肽的提呈 運送至細胞表面供CD8 T識別 42 醫(yī)學交流課件 3 肽 MHCI復合物的形成與多肽的提呈 地點 內質網組裝 MHCI與抗原肽在內質網TAP1 2孔道內側口與內源性抗原肽結合 肽 MHCI復合物的形成 肽 MHCI復合物的提呈 轉運器 高爾基體提呈對象 CD8 T細胞 43 醫(yī)學交流課件 44 醫(yī)學交流課件 1抗原 1 抗原的攝取已經存在于細胞中 2 加工處理胞質蛋白酶體 3 抗原肽轉運TAP1 2 MHCI類分子途徑 summary 2MHCI類分子 1 MHCI的合成ER 2 MHCI的組裝ER 3MHCI 肽復合物形成與提呈MHCI 肽復合物形成ERMHCI 肽復合物提呈經高爾基體轉運至細胞表面 45 醫(yī)學交流課件 MHCClassIpathway 46 醫(yī)學交流課件 二 MHCII類分子途徑 抗原類別 外源性抗原 如胞外菌 APC類型 專職APC 提呈對象 CD4 Th 應答類型 體液免疫 抗原結合槽 47 醫(yī)學交流課件 Y Pinocytosis Phagocytosis MembraneIgreceptormediateduptake 外源性抗原的攝取途徑 Complementreceptormediatedphagocytosis Fcreceptormediatedphagocytosis 通過上述攝入方式將外源性抗原導入細胞內進行加工處理 48 醫(yī)學交流課件 1 外源性抗原的加工 處理 地點 細胞質的內體和溶酶體是外源性抗原加工處理的主要場所 內體 抗原被攝取后在胞內形成的膜性細胞器 內體形成酸性環(huán)境 內體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段 隨內體轉運至溶酶體或與之融合 在溶酶體中抗原被降解為適合MHCII類分子結合的10 30aa短肽 49 醫(yī)學交流課件 外源性抗原的加工 處理 產生約10 30AA的肽段 內體中的抗原肽 50 醫(yī)學交流課件 地點 內質網組裝 首先形成 異二聚體 2 MHCII分子的合成與轉運 與Ii鏈結合 Ii 3九聚體 Ii鏈 Ia分子相關恒定鏈 Ia associatedinvariantchain Ii 51 醫(yī)學交流課件 2 MHCII分子的合成與轉運 地點 內質網 Ii鏈的作用促進 鏈組裝及二聚體形成 阻止MHCII與其他內源性多肽結合 促進MHCII在胞內的轉運 52 醫(yī)學交流課件 2 MHCII分子的合成與轉運 運送地點 細胞質內體轉運方式 高爾基體形成結構 MIIC MHCII類分子腔室 Ii鏈降解為CLIP 結合于MHCII的抗原結合溝槽 MHCII類分子相關的恒定鏈多肽 CLIP 53 醫(yī)學交流課件 MHC HLA DM催化CLIP的解離 3 肽 MHCII復合物的形成與多肽的提呈 54 醫(yī)學交流課件 細胞表面 Ii 3中的Ii鏈引導MHCII分子進入內體形成MIIC MHC中Ii鏈降解為CLIP阻止自身肽結合于MHCII分子 MHC與抗原轉運泡融合形成MHCII 肽復合物 55 醫(yī)學交流課件 3 肽 MHCII復合物的形成與多肽的提呈 地點 細胞質內體組裝 HLA DM催化CLIP解離 荷載抗原的內體與MIIC融合 MHCII分子與抗原肽形成復合物 肽 MHCII復合物的提呈 轉運器 內體提呈對象 CD4 T細胞 肽 MHCII復合物的形成 56 醫(yī)學交流課件 3 肽 MHCII復合物的形成與多肽的提呈 57 醫(yī)學交流課件 58 醫(yī)學交流課件 1 抗原 1 抗原的攝取來自于細胞外 2 加工處理胞質溶酶體和內體 3 抗原肽轉運內體和溶酶體 MHCII類分子途徑 summary 2 MHCII類分子 1 MHCII的合成ER 2 MHCII的組裝經高爾基體到MIIC 3 MHCII 肽復合物形成與提呈MHCII 肽復合物形成內體和溶酶體MIICMHCII 肽復合物提