受體阻滯劑的臨床應(yīng)用PPT課件.ppt

受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是20世紀(jì)藥物治療學(xué)上的重大進(jìn)展 隨著臨床研究的深入和研究成果的積累 受體阻滯劑適應(yīng)征日益廣泛 目前廣泛用于治療高血壓 心律失常 慢性心力衰竭 并用于預(yù)防猝死 同時(shí)用作急性心梗的早期干預(yù)和心梗后二級(jí)預(yù)防 近來更用于妊娠高血壓和圍手術(shù)期 指心血管疾病的患者手術(shù) 麻醉手術(shù)前后和非心臟手術(shù)患者的心臟不良事件的預(yù)防處理 受體阻滯劑的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用是現(xiàn)代藥理學(xué)的重大進(jìn)展 60年代非選擇性 受體阻滯劑普萘洛爾問世70年代選擇性 受體阻滯劑美托洛爾應(yīng)用于臨床90年代兼有 1 受體阻滯劑卡維地洛問世 使該類藥物的應(yīng)用進(jìn)入了嶄新階段 一 腎上腺素受體的概念 體內(nèi)兒茶酚胺通過腎上腺素能受體作用于機(jī)體的各細(xì)胞 繼而發(fā)揮其效能 兒茶酚胺受體分 受體和 受體 而 受體又分為 1受體 2受體 受體又分為 1受體 2受體 3受體 1受體 心臟興奮 腸道松馳 血管擴(kuò)張 2受體 支氣管平滑肌松馳 血管平滑肌松馳 介導(dǎo)正性變力效應(yīng) 脂肪分解 激素釋放等 心肌細(xì)胞膜上有多種受體 主要為 1 2和 1 1比 2受體高4倍 1受體的密度為 受體的一半 1受體參與調(diào)節(jié) 受體介導(dǎo)的效應(yīng)及血管舒縮功能 受體阻滯劑分類 第一代特點(diǎn) 非心臟選擇性 受體阻滯劑 使 1 2受體均阻滯無附加作用 指阻斷 受體以外的作用 不宜用于心衰的治療代表藥物 無內(nèi)在擬交感活性藥 普萘洛爾 噻嗎咯爾 納多洛爾 索他洛爾 有內(nèi)有擬交感活性藥 吲哚洛爾 氧烯洛爾 烯丙洛爾 受體阻滯劑分類 第二代特點(diǎn) 心臟選擇性 1阻滯劑多無附加作用可試用于心衰治療代表藥物 無內(nèi)在擬交感活性藥 阿替洛爾 美托洛爾 艾司洛爾 有弱內(nèi)在擬交感活性 有內(nèi)在擬交感活性藥 醋丁洛爾 受體阻滯劑分類 第三代特點(diǎn) 心臟非選擇性 阻滯劑 主要阻斷 1受體 一定程度地阻斷 2受體 有的還阻斷 受體 有附加作用 用于心衰治療 均無或僅有弱內(nèi)在擬交感活性作用代表藥物 卡維洛爾 阻斷 1和阻斷 2受體兼阻斷 1受體 擴(kuò)張血管 抗氧化 抗自由基 Ca2 拮抗劑 抑制SMC增殖拉貝洛爾 阻斷 受體兼阻斷 1受體布興洛爾 阻斷 受體兼阻斷 2受體 抗心律失常比索洛爾 阻斷 1受體兼阻斷 2受體 抗心律失常阿羅洛爾 較強(qiáng) 受體阻斷適宜 受體阻斷作用比為8 1 受體阻滯劑分類 2 按代謝途徑方式分 A經(jīng)肝臟代謝的的代表藥物是普奈洛爾 美托洛爾 比索洛爾 卡維地洛 布新洛爾 有親脂性 經(jīng)小腸吸收 易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 生物利用變化大 半衰期偏短 B 經(jīng)腎臟原型排泄 此類藥物是阿替洛爾和索他洛爾 吸收不完全 其親水性 不易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中樞不良反應(yīng)少 生物利用度變化不大 半衰期長(zhǎng) C 酯脂代謝藥 經(jīng)脂酶迅速代謝 半衰期僅10分鐘 稱超短效 1受體阻滯劑 如艾司洛爾 術(shù)中使用 劑量偏大 高血壓急癥需重復(fù)使用 受體阻滯劑適應(yīng)癥 高血壓 心絞痛 心肌梗塞 肥厚梗阻性心肌病 主動(dòng)脈夾層 心律失常 甲亢 心臟神經(jīng)官能癥 門脈高壓癥 心力衰竭等 受體阻滯劑禁忌癥 高度傳導(dǎo)阻滯 急性左心衰 低血壓 病態(tài)竇房結(jié)綜合癥 心源性休克 周圍血管癥 哮喘 使用 受體激動(dòng)劑的患者 受體阻滯劑過敏的患者 受體阻滯劑不良反應(yīng) 心血管系統(tǒng) 心率減慢 傳導(dǎo)阻滯 血壓降低 心衰加重 雷諾氏癥 神經(jīng)系統(tǒng) 頭痛 頭昏 眩暈 抑郁等 消化系統(tǒng) 惡心 腹痛 腹瀉 便秘等 血糖 血脂代謝的影響 其它 氣急 關(guān)節(jié)痛 瘙癢 眼痛 腹膜后纖維變性 陽萎 心理因素 激素 外周血管副作用 可概括為不般不良反應(yīng)和嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的不良反應(yīng) 如 乏力明顯 出汗 失眠 性功能障礙 其發(fā)生與基因多態(tài)性有關(guān) 與藥物劑量個(gè)體差異原因雷同 受體阻滯劑達(dá)5 2倍 利尿劑達(dá)15 7倍 受體阻滯劑注意事項(xiàng) 1 所有使用從小劑量開始 逐漸增加至靶劑量 2 使用過程中監(jiān)測(cè)血壓 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 血糖 血脂 3 出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩 可用阿托品 異丙腎對(duì)抗 必要時(shí)安裝起搏器 4 糖尿病人注意對(duì)低血糖癥狀的掩蓋 5 減量必須與7 10天內(nèi)的撤除 至少也要3天 不可吃吃停停 尤其對(duì)缺血性心臟病 可致病情變化 6 慢阻肺 不用心得安 如用美托洛爾等應(yīng)謹(jǐn)慎 7 不宜與維拉帕米等合用 以免心動(dòng)過緩 心臟停搏 8 增加奎尼丁 胺碘酮 負(fù)性變力和負(fù)性傳導(dǎo)作用 9 吸入麻醉時(shí)增加心臟抑制 10 西米替丁 乙醇 肼屈嗪 帕羅西汀 會(huì)增加血藥濃度 11 消炎痛或其它PGE酶抑制劑 降低抗高血壓作用 12 如中毒可用普瑞特羅 也可用多巴胺 阿托品 去甲腎 胰高糖等 受體阻斷效應(yīng)與劑量 1 不同病人的交感緊張度 循環(huán)中兒茶酚胺水平和受體結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量及活性存在差異2 受體阻滯劑的劑量 效應(yīng)曲線呈高平臺(tái)狀3 藥物的臨床療效比血漿半衰期持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)4 受體阻滯劑的血漿濃度水平與臨床療效之間缺乏明確的關(guān)聯(lián)性不能單純根椐血漿濃度水平指導(dǎo)臨床治療 而應(yīng)根椐 阻滯劑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和病人的臨床反應(yīng)綜合加以判定 常見 受體阻滯劑的臨床劑量 藥物名稱常用劑量范圍 mg d 血漿半衰期 hr 用藥次數(shù) 次 天 氨酰心安50 1006 91美托洛爾平片50 3003 42美托洛爾緩釋片50 3003 41比索洛爾5 0 1010 111卡維地洛12 5 507 102索他洛爾160 3207 181 2心得安80 3203 61 2 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 1 英國降壓治療不再首選 受體阻滯劑 1 不再將 受體阻滯劑作高血壓的常規(guī)初始用藥 2 對(duì)部分年輕患者仍考慮使用特別是 a 仍有生育可能的婦女 b 對(duì)交感神經(jīng)過度興奮的患者 c 對(duì)有ACEI或ARB拮抗劑不耐受或有使用禁忌的患者 3 需加藥時(shí) 應(yīng)考慮CCB而不是利尿劑 以減少糖尿病危險(xiǎn) 4 有其他指癥如 心絞痛 心梗史更應(yīng)使用 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 2 中國高血壓指南 五種主要降壓藥 利尿劑 阻滯劑 ACEI ARB CCB 都可以作為降壓治療起始用藥和維持用藥 1 受體阻滯劑仍是一線藥物 2 劑型選擇上第一代因有內(nèi)在擬交感活性 及對(duì)血糖血脂的影響明顯 只在少數(shù)復(fù)方制劑中使用 且要少用 但仍于指南中存在 3 對(duì)使用人群的年齡未作明確劃分 如小于55歲 小于60歲 有描述各年齡段如80歲 高血壓病受益于利尿劑 CCB 受體阻滯劑 ACEI 4 妊娠高血壓綜合癥緊急降壓 拉貝洛爾25 50mg 緩慢降壓阿替洛爾25 50mg 一日兩次 但有引起胎兒生長(zhǎng)遲緩可能 且作用不夠理想 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 3 從高血壓發(fā)病機(jī)制看 受體阻滯劑的應(yīng)用 交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是原發(fā)性高血壓重要患病的機(jī)制之一 表現(xiàn)為中樞交感活性輸出增加 心臟及腎臟NE 去甲腎 稀放增加 肌肉交感神經(jīng)張力增加 神經(jīng)末鞘對(duì)NE再攝取減少 其作用如下 1 首先通過增加腎血管阻力 促進(jìn)腎素稀放 進(jìn)一步激活RAS系統(tǒng) 2 促進(jìn)抗利尿激素分泌 導(dǎo)致水鈉潴留 3 使血管壁的張力和對(duì)鈉的通透性增加 并使血管對(duì)收縮血管物質(zhì)的敏感性增加 從而增加外固血管阻力 4 產(chǎn)生對(duì)心臟的正性變時(shí) 變力作用從而導(dǎo)致心輸出量增加 阻滯劑不僅可以對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用 同時(shí)降低交感神經(jīng)張力 預(yù)防兒茶酚胺的心臟毒性 通過抑制過度的神經(jīng)激素和RAS的激活而發(fā)揮全面心血管保護(hù)作用 包括改善心臟重構(gòu) 減少心律失常 提高致顫閾 預(yù)防猝死等 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 4 阻滯劑治療高血壓能改善長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸 包括降低病死率 腦卒中和心力衰竭患病率 阻滯劑在降低血壓和降低心血管危險(xiǎn)方面與CCB或ACEI無顯著差別 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 國際高血壓防治討論會(huì)共識(shí) 1 心梗 心絞痛及心衰的高血壓者必須用 受體阻滯劑 2 對(duì)新發(fā)高血壓者 避免使用阿替洛爾 可改用美托洛爾和卡維地洛 3 無合并癥的高血壓者 受體阻滯劑可不作為首選藥物 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 中國專家對(duì)BB治療高血壓的共識(shí) 1 1 BB仍然是臨床治療高血壓的有效和安全的藥物 但不推薦水溶性BB作為降壓治療的首選用藥 2 目前正在使用BB進(jìn)行治療的患者 應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用 不應(yīng)換藥 3 對(duì)合并以下情況的患者具有不可替代的地位 應(yīng)當(dāng)首選 快速性心律失常 CHD CHF合并高血壓患者 交感神經(jīng)活性增高者 高血壓發(fā)病早期心率增快者 社會(huì)心理應(yīng)激者 焦慮等精神壓力增加者 圍手術(shù)期高血壓 高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)如甲亢 高原生活者等 和妊娠感謝 禁忌使用或不能耐受ACEI或ARB的年輕高血壓患者 4 盡量選用無內(nèi)在擬交感活性 對(duì) 1受體選擇性高或兼有 受體阻斷作用的BB 以減少長(zhǎng)期用藥的不良反應(yīng) 受體阻滯劑臨床應(yīng)用高血壓 5 BB與長(zhǎng)效CCB或 受體阻滯劑聯(lián)合可獲得協(xié)同降壓作用并抑制后者引起的反射性交感神經(jīng)興奮 BB與ACEI ARB的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并心力衰竭和心梗的標(biāo)準(zhǔn)治療 ACE ARB對(duì)糖代謝的有利作用可抵消BB對(duì)糖代謝的不利影響 6 在無心力衰竭的患者中 應(yīng)避免大劑量BB與噻嗪類利尿劑的單獨(dú)聯(lián)合 以減少引起糖 脂代謝紊亂的可能性 7 對(duì)合并糖 脂代謝綜合征的心梗 心衰的高血壓患者 不推薦BB作為初始治療的用藥選擇 心肌梗死后 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 阻滯劑用于再灌注治療之前可以顯著降低病死率 是挽救AMI患者生命的一線用藥 在心肌梗死早期 如果沒有禁忌癥 無論患者是否接受溶栓治療或直接PCI 均應(yīng)立即給予口服 阻滯劑 I A 對(duì)于ST段抬高的AMI患者 特別是出現(xiàn)心動(dòng)過速或高血壓時(shí) 如無禁忌證 可以迅速給予靜脈 阻滯劑 B 阻滯劑可以縮小梗死面積 減少威脅生命的心律失常緩解心絞痛 降低病死率 包括心原性猝死 阻滯劑在心肌梗死二級(jí)預(yù)防中心的作用也得到公認(rèn) 在心肌梗死后患者中 阻滯劑通過降低心原性死亡 心原性猝死和再發(fā)心肌梗死 提高患者生存率 此作用僅出現(xiàn)于普茶洛爾 美托洛爾等脂溶性 阻滯劑 而水溶性阿替洛爾未見此作用 圍手術(shù)期 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 1 理論依據(jù) 阻滯劑減少鈉 鈣內(nèi)流 減少鉀外流 具有很好的抗心律失常作用 從而降低手術(shù)患者發(fā)生心臟不良事件的危險(xiǎn) 并降低圍手術(shù)期死亡率 有人報(bào)道 降低心肌缺血65 心肌梗死56 心源性死亡67 的發(fā)生率 2 使用注意事項(xiàng) 1 仔細(xì)詢問病史 尤其是心臟 肺疾患 2 使用過程中仔細(xì)監(jiān)測(cè)血壓 心率 3 注意與其它藥物的相互作用 圍手術(shù)期 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 3 臨床應(yīng)用 1 術(shù)前用藥 冠脈搭橋術(shù) 術(shù)前1小時(shí)口服美托洛爾23 75 47 5mg或阿替洛爾6 25 12 5mg 全麻大手術(shù)前是否停用 阻滯劑 意見尚不一致 目前偏向于避免麻醉造成的心血管應(yīng)急反應(yīng) 應(yīng)該對(duì)老年患者實(shí)施淺麻醉復(fù)合 阻滯劑的麻醉方案 術(shù)前不停用且將術(shù)前心率維持在50 60次 分 術(shù)中小于80次 分 一直持續(xù)服藥到術(shù)后 可以明顯改善預(yù)后 當(dāng)然如果系大手術(shù) 且是深度麻醉或吸入麻醉 可考慮術(shù)前48小時(shí)停用 2 施行椎管內(nèi)麻醉時(shí) 必然慎用 阻滯劑 術(shù)中決定加用 阻滯劑前必須確保麻醉深度鎮(zhèn)痛效果 液體平衡和通氣正常 3 氣管內(nèi)插管或拔管易出現(xiàn)心血管反應(yīng) 因此操作前可靜推艾司洛爾1 2mg kg 合并高血壓可加用尼卡地平0 5 1mg 4 術(shù)中控制室上速 房顫可靜推美托洛爾1 2mg 5 術(shù)中控制性降壓美托洛爾1 2mg 6 預(yù)防復(fù)發(fā)性室顫為防止除顫后室顫的復(fù)發(fā) 可靜推美托洛爾2 5mg阻斷心肌上 2受體 防止因心肌缺血誘發(fā)的室顫 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 1 何種情況下使用 國內(nèi)外指南一致推薦無禁忌癥的所有缺血性 非缺血性 心肌病的二級(jí)至四級(jí)穩(wěn)定性慢性心功能不全均應(yīng)使用 適用于二級(jí) 三級(jí)心功能不全 不適用于急性左心衰 四級(jí)心功能患者必須在應(yīng)用ACEI 利尿劑 及 或 強(qiáng)心劑基礎(chǔ)上應(yīng)用 阻滯劑 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 2 使用過程中心率 血壓的變化 使用開始心率下降 血壓又有不同程度的下降 2 4周后 多數(shù)逐漸恢復(fù) 心臟功能逐漸好轉(zhuǎn) 因此只要無癥狀 清醒狀態(tài)下 心室率大于50次 分鐘 收縮壓大于90mmHg 不必停用 當(dāng)治療大于3個(gè)月時(shí) 左室射血分?jǐn)?shù)增加 心臟重量減輕 明顯逆轉(zhuǎn)心室重塑 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 3 何種藥物 何時(shí)調(diào)整劑量 如何調(diào)整劑量 A 宜選用美托洛爾 比索洛爾 卡維地洛 布新洛爾等親脂性的 阻滯劑 可通過心腦屏障 抑制交感神經(jīng)傳出沖動(dòng) 減少心衰猝死 而阿替洛爾等親水性無此作用 在改善左室功能方面卡維地洛更優(yōu) B 由于慢性心衰患者 受體密度下調(diào) 并與心衰程度成正相關(guān) 即心衰程度越重 受體密度下調(diào)越大 心衰病人對(duì)完全性 阻滯劑需要的劑量就越低 而且衰竭的心臟需依靠神經(jīng)活性來維持心排血量 如 阻滯劑劑量過大 交感神經(jīng)迅速一致 可致循環(huán)衰竭 心衰加重 所以必須從小劑量開始 心衰不加重 逐漸加量 且多于治療2 4周后劑量加倍 如較低劑量出現(xiàn)不良反應(yīng) 延緩加量或減少用量 致不良反應(yīng)消失 如心衰加重 先調(diào)整ACEI利尿劑仍不好轉(zhuǎn)才考慮減少 阻滯劑的劑量 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 C 美托洛爾6 25mg1日2次 比索洛爾1 25mg1日一次 卡維地洛3 125mg1日一次 每2 4周增加一倍劑量 直致最大耐受量或靶劑量 因?yàn)檩^大劑量臨床效果優(yōu)于較大劑量 但個(gè)體差異較大 且與血藥濃度不平衡 所以臨床上常以患者安靜狀態(tài)下心率50次 分鐘作為治療最大耐受量或靶劑量 達(dá)到最大耐受量必須長(zhǎng)期堅(jiān)持服用 D 作用中如果發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過緩 高度傳導(dǎo)阻滯 收縮壓小于80mmHg 心衰明顯加重 減量仍不糾正 應(yīng)考慮終止治療 但切不可突然停藥 因立即停藥可致心血管事件發(fā)生 如果心衰糾正 長(zhǎng)期小劑量維持心室重塑 無維持治療指征亦可逐漸減量停藥 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 4 心衰病人應(yīng)用過程中注意事項(xiàng)A 應(yīng)用越早越好 受益越多 B 近期不再需要靜脈使用正性肌力藥物 少量液體潴留的穩(wěn)定心力衰竭患者可用 C 不需等待ACEI劑量遞增到很大時(shí)再用 阻滯劑 可同時(shí)使用 兩種藥物合用能更大程度地改善癥狀和降低死亡危險(xiǎn) D 應(yīng)從極小劑量開始 謹(jǐn)慎遞加 開始增量過程中可致心衰癥狀加重 應(yīng)及時(shí)調(diào)整利尿劑用量 E 應(yīng)告之患者 臨床癥狀改善常在治療2 3月后才變得明顯 即使癥狀不改善也應(yīng)維持治療降低心臟事件的危險(xiǎn) F 避免突然停藥 以免癥狀惡化 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 5 DHF的 阻滯劑治療 心率過快可增加心肌耗能 縮短舒張期充盈時(shí)間 影響冠狀動(dòng)脈灌注 加重心肌缺血缺氧 致左室舒張末壓力升高而使DHF癥狀加重 因此 降低過快心室率是治療DHF重要治療措施 常用 受體阻滯劑治療 盡管 阻滯劑均可用于DHF和SHF的治療 但應(yīng)用的目的 用藥機(jī)制及用藥方法是不一樣的 在DHF時(shí) 阻滯劑主要作用是減慢心率 延長(zhǎng)舒張期和改善運(yùn)動(dòng)時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng) 因此為降低其心室率可 阻滯劑從小劑量起可于短期內(nèi)滴定到高劑量 藥物最大耐受量以靜息時(shí)心室率控制在60 70次 分為宜 這與SHF時(shí) 阻滯劑用法截然不同 SHF時(shí) 阻滯劑從小劑量開始 2 4周視臨床情況滴定其劑量 一般來講滴定劑量為前一劑量的一倍 直致達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量 在SHF時(shí) 應(yīng)用 阻滯劑主要作用是改善主肌收縮力和左室重構(gòu) DHF多見于高齡女性 多見于高血壓病 尤其伴左室肥厚 其次為冠心病 肥厚性心肌病 糖尿病等疾患 這些疾病早期心臟收縮功能正常 舒張功能往往已有異常表現(xiàn) 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 6 小結(jié)確保 受體阻滯劑安全應(yīng)用 關(guān)鍵在于嚴(yán)格選擇應(yīng)用 受體阻滯劑的適應(yīng)證及正確掌握 受體阻滯劑應(yīng)用的時(shí)機(jī) 受體阻滯劑在CHF中應(yīng)用適應(yīng)證為 所有NYHA心功能 級(jí) 級(jí)患者病情穩(wěn)定 LVEF 40 者 除非有 受體阻滯劑禁忌證 否則均應(yīng)應(yīng)用 受體阻滯劑治療 而且應(yīng)盡早使用 不但可減少CHF患者死亡率 還可減少其猝死率 對(duì)于NYHA心功能 級(jí)者 如病情穩(wěn)定 又無液體明顯潴留 體重恒定情況下也可以用 受體阻滯劑治療 心力衰竭 受體阻滯劑臨床應(yīng)用 從上述適應(yīng)證看 CHF患者病情穩(wěn)定是十分重要的 它關(guān)系到 受體阻滯劑應(yīng)用的安全性問題 不管NYHA程度如何 只要達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定 即血壓正常 肺內(nèi)較少濕性羅音 無或較少液體潴留 可