先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法.ppt

第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法 生物電子等排原理藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)環(huán)結(jié)構(gòu)的變換攣藥 一生物電子等排原理 概念的提出和發(fā)展經(jīng)典電子等排體非經(jīng)典電子等排體 引子 在研究化合物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性關(guān)系的過程中 Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性質(zhì)相似 從而提出電子等排 isoster 概念 此后 定義幾經(jīng)擴(kuò)大 至Friedman把這種規(guī)律應(yīng)用到化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系上 提出了生物電子等排原理 該原理在藥物的結(jié)構(gòu)改造和藥物設(shè)計(jì)中不斷取得成功 成為在藥物化學(xué)少有的幾個(gè)成熟概念中長(zhǎng)盛不衰的規(guī)律 J Med Chem 中1981 1987年有關(guān)藥物設(shè)計(jì)的1846篇論文中有269篇應(yīng)用了生物電子等排原理 占14 6 1概念的提出和發(fā)展 1919年 Langmuir提出 凡具有相同數(shù)目的原子和相等數(shù)目電子 并且電子排列的狀況也相同的原子團(tuán) 離子 或分子成為電子等排體 如 N2和CO N2O和CO2 N3 和NCO NO3 和CO32 Langmuir根據(jù)其電子等排的概念預(yù)言有機(jī)化合物中重氮甲烷與乙烯酮 當(dāng)時(shí)均為未知物 將具有相似的性質(zhì) 后來為實(shí)驗(yàn)所證實(shí) 1916年 Hinsberg提出環(huán)等價(jià)部分概念 當(dāng)以芳香環(huán)以環(huán)的等價(jià)部分相互替代 不會(huì)顯著改變理化性質(zhì) 如 S 和 CH CH N 和 CH 等 如苯 噻吩和吡啶Huchel將此概念推廣 認(rèn)為甲基 亞甲基和次甲基可與F O N相互替換 1925年 Grimm綜合Hinsberg和Huchel 提出 氫化物置換規(guī)律 氫化物置換規(guī)律 Hydridedisplacementlaw 在周期表第 主族起 任何一種元素當(dāng)與一個(gè)或數(shù)個(gè)氫原子結(jié)合形成分子或原子團(tuán)成為假原子pseudoatom 同一元素與不同數(shù)目氫原子結(jié)合形成的假原子 在性質(zhì)上有差別 但是這個(gè)元素與幾個(gè)氫結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)就和比這個(gè)原子高幾個(gè)族的那個(gè)元素的性質(zhì)相似 外層電子數(shù)目相同 氫化物置換規(guī)律 隨著概念的擴(kuò)大 電子等排體的相似性變小 如氟代乙烷 乙醇 乙胺和丙烷按照Grimm應(yīng)該電子等排體 但是化學(xué)性質(zhì)卻不相同 只在某些物理性質(zhì)相似 1932年 Erlenmeyer進(jìn)一步擴(kuò)大 提出 凡原子 離子 或分子的外圍電子 peripherallayerofelectron 數(shù)目相等者為電子等排體 1951年 Friedman提出了生物電子等排體概念 Bioisoster 凡符合最廣泛的Erlenmeyer電子等排定義 并具有相似生物活性的化合物均為電子等排體 生物活性 含激動(dòng)和拮抗 Ariens提出非經(jīng)典電子等排 外圍電子數(shù)目不同 但在許多類型化合物中相互替換 可能導(dǎo)致相同生理作用或拮抗作用的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)部分 1974年 Hansch提出凡是在同一標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試系統(tǒng)中能引起相同生化或藥理作用的化合物均成為生物電子等排體 注 概念范圍最大 不包含拮抗 未被普遍接受Burger認(rèn)為Hansch的定義更適合酶 不適合離體組織或整體動(dòng)物 因?yàn)楹髢烧邷y(cè)得活性受到影響因素太多 如吸收和代謝 Burger認(rèn)為具有幾乎相同的分子形狀和體積 大致相同的電子分布和具有相似物理性質(zhì) 例如疏水性 的化合物和基團(tuán)為生物電子等排體 2經(jīng)典的電子等排 一價(jià) 除F有些例外 其它替換后 生物活性是相似的 抗過敏藥物苯海拉明 抗過敏作用隨鹵原子的原子量增大而增強(qiáng) X H pA2 8 00F 8 51Cl8 65Br8 95 一般 鹵素替代氫可增大親脂性 注意 F在脂肪族取代卻降低親脂性 OH和NH2的物化參數(shù)相似Cl和CH3疏水性和立體參數(shù)相似 電性參數(shù)有些差別置換后生物活性無(wú)一定規(guī)律 例如 生物半衰期延長(zhǎng) 甲苯磺丁脲 降血糖藥氯苯磺丁脲 仍具有降血糖作用 但生物半衰期延長(zhǎng)原因 甲基在體內(nèi)易代謝 變成拮抗劑 維生素B2 核黃素 7 8 二氯核黃素 核黃素的拮抗劑原因 8 甲基是與蛋白質(zhì)的共價(jià)作用點(diǎn) 氯原子取代后失去該功能 6 二甲氨基 9 取代芐基 9H 嘌呤活性相同 苯并 f 喹唑啉 1 2H 酮類化合物具有胸苷合成酶抑制作用 前四個(gè)化合物的酶抑制活性隨取代基的疏水參數(shù)降低而降低 OH和NH2與H相比 可能多了氫鍵作用而不符合規(guī)律 維生素B6 吡哆醇 吡哆胺生物活性相同 原因是體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為吡哆醛 X CHO 再參與生化反應(yīng) 奧索仿和奧索卡因 活性相似 局部麻醉藥 甲基去甲腎上腺素側(cè)鏈上的 OH和 NH2互換后的化合物沒有升壓作用 可能原因是局麻藥的受體特異性低 而腎上腺素能受體的特異性高 苯亞甲基噻唑類抗炎作用 抑制環(huán)氧合酶COX cyclooxygenase 和5 氧脂合酶5 LO lipoxygenase SH的活性最強(qiáng) 可能與Z的電負(fù)性有關(guān) 巰嘌呤是次黃嘌呤的代謝拮抗劑 巰嘌呤體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6 硫代次黃嘌呤核苷酸 可以阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账?從而抑制DNA的合成 二價(jià) 二價(jià) O S NH CH2 相互替換較為多見 抗組胺藥 H1受體拮抗劑 X O中 苯海拉明活性較強(qiáng) X NH抗組胺作用差 但苯環(huán)移位至N上 如芬苯扎胺活性很強(qiáng) 普魯卡因X NH普魯卡因胺 作用很弱 抗心率失常X S硫代普魯卡因局麻強(qiáng)3 5倍 但引發(fā)皮炎X CH2替換有些活性強(qiáng) 如達(dá)克羅寧 作用位點(diǎn)是普魯卡因類上苯環(huán)和酯羧基與神經(jīng)膜上的硫胺焦磷酸結(jié)合 這些替代未改變作用位點(diǎn) H2受體拮抗劑丁咪胺口服效果不好 認(rèn)為與缺乏咪唑環(huán)的互變異構(gòu)體A的含量有關(guān) 丁咪胺 硫丁咪胺 增強(qiáng)了H2拮抗作用 堿性增強(qiáng)太多 拮抗作用下降 西咪替丁 cimetidine 的發(fā)現(xiàn) NH上進(jìn)一步引入CN或者NO2 H2拮抗作用增強(qiáng) 西咪替丁 硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗劑 三價(jià) 三價(jià)電子等排主要是 解熱鎮(zhèn)痛藥 氨基比林的CH替換后 活性不變 毛果蕓香堿為膽堿能受體M激動(dòng)劑 臨床用于治療青光眼 但易水解不穩(wěn)定 用N替換后增加了穩(wěn)定性 環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排 環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排包括 CH CH S O NH N CH 雜環(huán) 雜環(huán) 吡羅昔康 非甾類抗炎藥 分析其構(gòu)效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系分析 Ar需要強(qiáng)的吸電子性能 以電子等排體替代苯環(huán) 吸電子性能加強(qiáng) 抗炎活性增強(qiáng) 芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)候 抗炎活性減弱 克拉維酸 內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素 半合成頭孢菌素7 取代的抑菌作用與化合物的脂水分配系數(shù)logP之間呈拋物線的關(guān)系 抑菌最強(qiáng)的logP 2 11 6 氮雜尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗劑 8 氮雜鳥嘌啉是鳥嘌啉的拮抗劑 3非經(jīng)典電子等排體 Non classicalisoster 不符合Erlenmeyer的電子等排定義 但具有相同的形狀 體積 和近乎相似的電子排布 并具有相似的疏水性等物理性質(zhì) 相互置換可以產(chǎn)生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基團(tuán) 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 鹵素等排體 鹵原子 CF3 CN N CN 2 C CN 3 精神病藥 丙氯拉嗪中的Cl置換成CF3后 三氟拉嗪的活性增強(qiáng)數(shù)倍 三嗪類對(duì)雞肝二氫葉酸還原酶的抑制作用 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 羥基等排體 OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑OH 0 067 0 12NHSO2CH3 1 18 0 20 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 羰基等排體 美沙酮的羰基被亞砜和砜基置換后 鎮(zhèn)痛作用略強(qiáng) 毒性略低 鎮(zhèn)痛 哌替啶的結(jié)構(gòu)改造 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 羧基等排體 煙酸nicotinicacid 煙酸拮抗劑 色滿 3 羧酸沒有抗哮喘作用 而色滿3 5 四唑 有抗哮喘作用 消炎 吲哚美辛及其四唑電子等排體 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 硫醚等排體 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 硫脲等排體 甲硫米特 西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性 ID50 1 6 1 4 2 1 mol Kg 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 甲亞胺等排體 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 兒茶酚等排體 受體激動(dòng)劑 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 吡啶基電子等排體 非經(jīng)典電子等排體 1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團(tuán) 間隔基團(tuán)等排體 藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng) 1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強(qiáng) 2也可能向相反的生理活性變化 原因 脂水分配系數(shù)有關(guān) 過低或過高 都會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)困難 因此有個(gè)最高點(diǎn) 與受體的互補(bǔ)性有關(guān) 互補(bǔ)趨于完整體積互相排斥 局麻時(shí)間 二藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng) 1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強(qiáng) 2也可能向相反的生理活性變化 同系效應(yīng)的應(yīng)用 在改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)時(shí) 合成一些同系物是常用的方法 一