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化學藥物制劑研究基本技術指導原則 （第二稿） 二四年三月十八日 目 錄 一、概述 二、制劑研究的基本內容 三、劑型的選擇 四、處方研究 （一）、原料藥 （二）、輔料 （三）、處方設計 （四）、處方篩選和優(yōu)化 （五）、處方的確定 五、制備工藝研究 （一）、工藝設計 （二）、工藝研究 （三）、工藝放大 六、藥品包裝材料的選擇 七、質量研究和穩(wěn)定性研究 【附錄】 【參考文獻】 【起草說明】 【著者】 一、概述 藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。制劑研發(fā)的目的就是要保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床使用的順應性。如果劑型選擇不當，處方、工藝設計不合理，對產品質量會產生一定的影響，甚至影響到產品療效及安全性。因此，制劑研究在藥物研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。 本指導原則是在參考國內外有關制劑研究的技術指導原則的基礎上，根據(jù)藥品研究開發(fā)的自身規(guī)律，結合國內藥物研發(fā)實際狀況，并考慮到目前制劑研究中容易被忽視的影響制劑質量、有效性、安全性的重點問題進行制訂的。 由于制劑的劑型及生產工藝紛繁復雜，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現(xiàn)，制劑研究中具體情況差異很大。本指導原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法，為制劑研究提供基本的技術指導和幫助。關于各種劑型研究的詳細技術要求，不在本指導原則中詳述，藥物研發(fā)者可參照本指導原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應的研究工作。 二、制劑研究的基本內容 制劑的劑型種類繁多，生產工藝也有著各自的特點，研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。但制劑研究的總體目標是一致的，即通過一系列研究工作，保證制劑劑型選擇依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產過程得到有效控制，適合工業(yè)化生產。制劑研究的基本內容是相同的，一般包括以下方面： 1、劑型的選擇 藥物研發(fā)者通過對原料藥理化性質及生物學性質考察，根據(jù)臨床治療和應用的需要，選擇適宜的劑型。 2、處方研究 根據(jù)藥物理化性質、穩(wěn)定性試驗結果和藥物吸收情況，選擇適宜的輔料，進行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方。 3、制備工藝研究 根據(jù)劑型的特點，結合藥物理化性質和穩(wěn)定性情況，進行工藝研究及優(yōu)化，初步確定實驗室規(guī)模樣品的生產工藝，并建立相應的過程控制指標。 為實現(xiàn)制劑工業(yè)化生產，保證生產中藥品質量穩(wěn)定，需要進行工藝放大研究，必要時需要對處方、生產工藝、生產設備等進行調整。 4、藥品包裝材料的選擇 主要側重于藥品內包裝材料的考察。可通過文獻調研，或通過制劑與包裝材料相容性研究等實驗初步選擇內包裝材料，并通過加速試驗和長期留樣試驗繼續(xù)進行考察。 5、質量研究和穩(wěn)定性研究 質量研究和穩(wěn)定性研究已分別制訂相應的指導原則，涉及此部分工作可參照有關指導原則進行。 制劑研究的各項工作既有其側重點和需要解決的關鍵問題，彼此之間又有著密切聯(lián)系。劑型選擇是以對藥物的理化性質、生物學特性及臨床應用需求綜合分析為基礎的，而這些方面也正是處方及工藝研究中需要關注的內容。而制劑處方及工藝研究關系最為密切的兩項研究內容。質量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學基礎，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為藥品質量控制體系（質量標準和中控指標）中項目的設定和建立提供了參考依據(jù)。因此，研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協(xié)調，研究結果需注意全面、綜合分析。 制劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程。在研發(fā)初期，根據(jù)藥物理化性質、穩(wěn)定性試驗結果和體內藥物吸收情況等數(shù)據(jù)，在實驗室生產規(guī)模基礎上初步確定制劑處方及制備工藝。而隨著研究的開展，制劑在完成有關臨床研究（如藥代動力學試驗、生物利用度比較研究）和穩(wěn)定性試驗后，藥物研發(fā)者可能根據(jù)研究結果對處方及工藝進行調整。此外，在后期工藝放大研究中，也可能需要對處方、工藝等進行必要的調整。這些調整可能影響藥品的體內外行為，除重新進行有體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進行有關臨床研究。制劑研究結果是相關體內外研究的基礎，而質量研究、穩(wěn)定性實驗和臨床研究等為制劑研究提供了重要的科學依據(jù)，也為制劑進一步完善提供了有益的反饋信息。因此，藥物研發(fā)中需注意制劑研究與相關研究工作的緊密結合。 三、劑型的選擇 為保證藥物臨床應用安全、有效、質量可控、順應性好，需要制成合理的藥物制劑。制劑劑型種類繁多，每種劑型均有各自的特點。劑型選擇宜首先對有關劑型的特點和國內外有關的研究、生產狀況進行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。 劑型的選擇著重考慮以下三個方面： 1、藥物的理化性質和生物學特性。 藥物的理化性質和生物學特性可以為劑型的選擇提供指導，例如對于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性差，藥物宜在固態(tài)下貯藏，在溶液狀態(tài)下快速降解或產生高分子聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，因而不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。 2、臨床治療的需要。 對于出血、休克、中毒等急救治療用藥，通常宜選擇注射劑型，如心律失常搶救用藥要求用藥劑量個體化，并在限定時間內靜脈注射給藥，以保證在安全的前提下盡快達到有效血藥濃度，同時密切監(jiān)測用藥過程，搶救時一般采用高濃度的藥物靜脈推注或微量泵推注給藥，一般情況下，不宜開發(fā)大容量注射液。 3、臨床用藥的順應性。 開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，減小毒副作用，提高患者的順應性。對于老年、兒童及吞咽困難的患者，選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優(yōu)點。 劑型選擇還要充分考慮制劑工業(yè)化生產的可行性及難易性。 另外，一些藥物（如抗生素）在劑型選擇時應考慮到盡量延長藥物臨床應用的生命周期。 四、處方研究 處方研究包括對處方組成（原料藥、輔料）考察、處方設計、處方篩選和優(yōu)化等工作。處方研究與制劑質量研究、穩(wěn)定性實驗和臨床安全性、有效性評價緊密關聯(lián)。處方研究過程同時也是對影響制劑質量、有效性的有關理化性質（如原料藥粒度、晶型）的研究過程，研究結果為制劑質量標準的設定個評估提供了參考和依據(jù)，如標準中是否需要增加這些項目檢查及限度的設定。同時，制劑研究也為藥品生產過程相關指標波動范圍的設定提供了參考。因此，處方研究中需要注意實驗數(shù)據(jù)的積累和分析。 （一）、原料藥 原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果，可以為處方設計提供有益的信息和參考。 1、理化性質 原料藥某些理化性質可能對制劑性能及制劑生產造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH、pKa、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)、溶劑化/或水合狀態(tài)等，以及原料藥在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下在光、熱、濕、氧等條件下穩(wěn)定性情況。因此，建議根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑，對原料藥有關關鍵理化性質進行了解，并通過試驗考察其對制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產生影響，是進行處方設計時需要考慮的重要理化參數(shù)之一。原料藥粒度可能影響藥物的溶解性能、溶液的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響；如果可能存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑溶出度的影響。 如果研究結果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對保證制劑質量非常重要，這些情況下，需要注意對原料藥質控標準進行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對于影響制劑生物利用度的關鍵參數(shù)（如粒度、晶型），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究結果。 2、生物學性質 原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質對制劑研究有重要指導作用。如藥代動力學研究結果提示藥物口服生物利用度極差，開發(fā)片劑、膠囊劑等劑型是不適宜的，可考慮選擇注射劑型。而緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數(shù)等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意。 3、相容性研究 相容性研究包括藥物輔料相容性研究及藥物藥物相容性研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。藥物藥物相容性研究主要是在復方制劑研究中需要考慮的問題，實驗可參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法進行，分別在強光（4500500Lux）、高溫（60）、高濕（相對濕度905%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質等放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥分別做平行對照實驗。 （二）、輔料1、輔料選擇的一般原則 輔料是主藥外一切物料的總稱，是藥物制劑的重要組成部分。輔料選擇可根據(jù)劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行，所用輔料不應與主藥發(fā)生不良相互作用，并需要考慮輔料對制劑含量測定及有關物質檢查可能產生的影響。生產藥品所需的輔料必須符合藥用要求。 2、相容性研究 藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥物研發(fā)者可以通過前期調研，了解已經明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究數(shù)據(jù)的，可考慮進行相容性研究。對于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如填充劑等），可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤滑劑等），則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法，分別在強光（4500500Lux）、高溫（60）、高濕（相對濕度905%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關物質放置前后有無變化，同時觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。 對于已有資料顯示藥物與輔料間存在物理或化學不相容作用的，而處方中卻使用了這些輔料，需要用詳實的實驗數(shù)據(jù)證明處方的合理性。例如，如果穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)可以證明在相容性研究中發(fā)現(xiàn)的物理/化學變化在制劑穩(wěn)定性研究中并未觀察到，且在相容性研究中這種不相容作用形成的雜質在穩(wěn)定性研究中也并未檢出等。 3、輔料的理化性質及合理用量范圍 輔料理化性質的變化可能影響制劑的質量，包括分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動性、水分、pH等。制劑研究中對輔料產生的這種影響往往容易忽視。例如，稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產生影響；而對于緩釋、控釋制劑中使用的控制藥物釋放的高分子材料，其分子量、粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源改變有關。因此，需要根據(jù)制劑的特點及藥品給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質量的輔料的理化性質，如果研究證實這些參數(shù)對保證制劑質量非常重要，需要注意制訂或完善相應的質控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質量的穩(wěn)定。 了解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內容，這些信息可以為處方設計提供科學的依據(jù)。藥物研發(fā)者可以通過檢索國外（如FDA）相關數(shù)據(jù)庫及國內有關信息資源，了解所考察的輔料在已上市藥品中的合理使用情況。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑下的安全性。 （三）、處方設計 處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)劑型的特點及臨床應用的需要，設計幾種基本合理的處方，開展后續(xù)的研究工作。除各種劑型的基本處方組成外，有時還需要考慮藥物、輔料的性質。如片劑處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。但對于水難溶性藥物而言，可能需要考慮使用助溶劑以改善藥物的溶出，提高生物利用度。對于某些穩(wěn)定性差的藥物，處方中可能需要使用抗氧劑、金屬絡合劑等。 （四）、處方篩選和優(yōu)化 如在研制劑系國內外已生產并在臨床上使用的品種，而采用的處方與已有品種的主藥、輔料種類、規(guī)格及用量完全一致，則已有品種處方的可靠資料可做為處方參考依據(jù)。同樣，制備工藝的研究亦可采用此思路。若只有輔料種類相同，而用量、規(guī)格、執(zhí)行標準不同，則需要進行處方篩選和優(yōu)化。 制劑處方篩選和優(yōu)化主要包括制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價及臨床研究評價三部分。經制劑基本性能及穩(wěn)定性評價初步確定的處方，為后續(xù)相關體內外研究提供了基礎。但是，制劑處方的合理性最終需要根據(jù)臨床研究（生物等效性研究、藥代動力學研究等）結果進行判定。對研究過程中發(fā)現(xiàn)的對制劑質量、穩(wěn)定性、療效產生影響的重要因素如原料藥或輔料的某些指標，要注意進行控制，以保證產品質量和療效。 1、制劑基本性能評價 宜根據(jù)劑型的特點，從附表1中選擇影響制劑內在質量和穩(wěn)定性的關鍵項目，進行制劑的基本性能考察。可采用經典的比較法，分別研究不同處方對制劑質量的影響。例如，對液體制劑或半固體制劑的PH考察，可以設計不同PH值的系列處方，考察其在滅菌前后制劑質量的變化，以評價PH對處方質量及穩(wěn)定性的影響，初步確定處方的合理PH范圍。同時，也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和優(yōu)化。上述研究應盡可能揭示對藥品處方有顯著性影響或無顯著性影響的因素，如原料藥的粒度、晶型，輔料的流動性、分子量，處方的PH等。 對某些制劑的特殊性尚需要通過詳實的研究證明其合理性。以帶有刻痕的可分割片劑為例，需要首先了解臨床數(shù)據(jù)是否可以證明分割后劑量臨床治療的合理性，在此基礎上，需要對分割后片劑的藥物均勻性進行檢查，對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較。 2、穩(wěn)定性評價 對制劑基本項目考察合格的樣品，宜選擇兩種以上處方樣品進行影響因素考察，具體試驗方法可參照藥物穩(wěn)定性指導原則進行。根據(jù)外觀、PH、藥物釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果，篩選出相對滿意的處方。 上述影響因素實驗僅是對制劑處方的一種簡單篩選，尚不能全面代表所選處方的穩(wěn)定性情況。該處方產品需要繼續(xù)進行加速實驗及長期留樣穩(wěn)定性研究，根據(jù)最終穩(wěn)定性實驗結果對處方進行評價。 對于制劑給藥時擬使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液的（如靜脈注射用粉針和小針）的，還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍性進行研究，主要考察制劑的物理及化學穩(wěn)定性（如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質增加等），考察項目的設置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求，具體方法可參考穩(wěn)定性實驗有關指導原則進行。上述研究結果為藥品的正確使用提供了指導，根據(jù)研究結果可在藥品說明書中明確哪些稀釋液可以與藥品配伍，哪些不得與藥品配伍。 對于溶液劑而言，處方研究中需要注意的一個問題是比較藥物的溶解度及在制劑中的濃度，如果溶液中藥物濃度接近飽和，在溫度下降等情況下藥物可能析出結晶，需要研究在低溫或凍融情況下處方的穩(wěn)定性情況。 3、臨床評價 藥物研發(fā)者最終需要根據(jù)臨床研究結果，對處方做出最終評價。臨床研究也是制劑處方篩選和優(yōu)化的重要環(huán)節(jié)。例如，對于水難溶性藥物口服固體制劑而言，藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響，處方藥物粒度范圍的最終確定主要是依據(jù)有關臨床研究的結果。而對于緩釋、控釋制劑，透皮給藥制劑等特殊制劑，臨床藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據(jù)。 當然，處方研究中需密切注意臨床前（動物試驗）信息的采集和分析。在植入劑、透皮貼劑等制劑處方研究工作中，動物試驗結果是進行處方篩選和評價的重要指標。 （五）、處方的確定 藥物研發(fā)者通過處方篩選及工藝研究確定了制劑基本處方，該制劑在完成有關臨床研究和主要穩(wěn)定性試驗后，藥物研發(fā)者可能根據(jù)研究結果對制劑處方進行調整，同時對制劑生產工藝也需進行相應的變動。 藥物研發(fā)者需要詳細說明處方調整的情況，并通過詳實的研究結果證明這種變化的合理性，其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行，如體外比較性研究（如溶出曲線比較）和穩(wěn)定性考察等，必要時需考慮進行有關臨床研究，如生物等效性試驗。 五、制備工藝研究 制備工藝研究是制劑研究的一項重要內容，對保證藥品質量穩(wěn)定有重要作用，是藥品工業(yè)化生產的重要基礎。 制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇，但在過程控制、數(shù)據(jù)積累等方面建議借鑒GMP的一些基本思想和理念，注意數(shù)據(jù)的記錄和積累，為藥品最終工業(yè)化生產和有效質控打下堅實的基礎。 （一）、工藝設計 可根據(jù)劑型的特點，結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質，設計幾種基本合理的制備工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現(xiàn)象，且晶型對其穩(wěn)定性和/或生物利用度有較大影響的，需要注意研究制粒、研磨等過程對藥物晶型的影響，避免藥物晶型在制備工藝過程發(fā)生改變。對于原料藥遇濕、熱不穩(wěn)定的，在注意對生產環(huán)境溫度和濕度控制的同時，制備工藝宜盡量避免水分、溫度的影響，如采用干法壓片工藝。 工藝設計還需充分考慮與工業(yè)化生產的可銜接性，主要是制備工藝、操作、生產設備在工業(yè)化生產中的可行性，盡量避免制劑研發(fā)與生產過程的嚴重脫節(jié)。 （二）、工藝研究 制備工藝對藥品的影響最終反映在制劑質量上，工藝研究的目的是保證生產過程中藥品質量的穩(wěn)定，并建立控制生產過程的中控指標和工藝參數(shù)。制劑的制備工藝通常由多個生產步驟組成，涉及多種生產設備，均可能對制劑生產造成影響。工藝研究的重點是要確定影響制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立相應的過程控制措施。 1、工藝研究和過程控制 建議首先考察工藝各主要環(huán)節(jié)對產品質量的影響，可根據(jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目，作為考察指標，根據(jù)工藝各環(huán)節(jié)考察指標比較結果分析工藝中的影響制劑質量的關鍵環(huán)節(jié)。如對普通片劑而言，混合、干燥、壓片過程可能對片劑質量產生較大的影響。對于脂質體等新劑型，由于采用了新的生產工藝和生產技術，對其制備工藝需要進行更詳細地的研究。 在初步研究的基礎上，可以開始對制備工藝關鍵環(huán)節(jié)的研究?？梢愿鶕?jù)劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標，研究工藝環(huán)節(jié)中工藝條件、操作參數(shù)、設備型號等改變對制劑質量的影響。根據(jù)研究結果，對制備過程中關鍵環(huán)節(jié)建立控制指標，這是保證制劑生產和藥品質量穩(wěn)定的重要方法，也是工藝放大及向工業(yè)化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據(jù)劑型特點及生產工藝進行，如攪拌速度是乳劑制備工藝需要重點控制的項目，而對溶液劑則不是主要考慮內容。指標的波動范圍可根據(jù)研究結果初步確定，并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷進行修訂，根據(jù)工藝放大和工業(yè)化生產有關數(shù)據(jù)最終確定合理的限度。 2、工藝重現(xiàn)性研究 研究的主要目的是考察初步確定的制備工藝的穩(wěn)定性，保證穩(wěn)定性實驗及臨床研究中產品質量的穩(wěn)定。一般至少需要對連續(xù)三批樣品的制備過程進行考察，詳細記錄生產過程，如工藝條件、工藝參數(shù)、生產設備型號等。 3、研究數(shù)據(jù)的匯總和積累 制備工藝研究過程提供了豐富的實驗數(shù)據(jù)和信息。通過對這些數(shù)據(jù)的判讀與分析，對發(fā)現(xiàn)制劑生產的關鍵環(huán)節(jié)，建立相應的控制指標，保證制劑生產重現(xiàn)性及藥品質量的穩(wěn)定有重要意義。這些數(shù)據(jù)為制備工藝放大和工業(yè)化生產提供了參考與借鑒。 工藝研究數(shù)據(jù)主要包括以下方面：1）使用的原輔料情況（如供貨來源、規(guī)格、質量標準等）。2）各生產環(huán)節(jié)操作步驟及工藝參數(shù)。3）重要生產過程的控制指標及范圍。4）生產設備的種類和型號。5）生產規(guī)模。6）成品檢驗報告。 （三）、工藝放大 制備工藝放大是工藝研究的重要內容和必要階段，為實驗室研究和工業(yè)化生產搭建了橋梁和紐帶，是藥品工業(yè)化生產的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優(yōu)化的過程。由于實驗室制劑研制設備、操作條件等與工業(yè)化生產可能無法一致，實驗室建立的制備工藝在工業(yè)化生產中常常會遇到問題，這是目前國內制劑研發(fā)和生產中經常碰到的問題，其主要原因就是對工藝的放大與中試研究不夠。即使對于普通膠囊劑而言，工藝放大時也可能會遇到問題，如工業(yè)化生產采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致，實驗室確定的處方顆粒的流動性可能不完全適應工業(yè)化生產的需要，引起致重量差異變大。對于緩釋、控釋等新劑型，工藝放大研究就顯得更為重要。 研究重點主要有兩方面，一是考察生產過程的重點環(huán)節(jié)，進一步優(yōu)化工藝條件；二是確定適合工業(yè)化生產的設備和生產方法，保證工藝放大后產品質量保持穩(wěn)定。研究中需要注意對數(shù)據(jù)的詳實記錄和積累。這樣，可以很容易發(fā)現(xiàn)前期研究建立的制劑生產工藝與工業(yè)化生產工藝之間的差別，包括生產設備方面（設計原理及操作原理）存在的差別。通過對這些差別進行分析，如可能對制劑性能產生影響，則需要考慮進行進一步研究。 六、包裝材料的選擇 藥品的包裝材料、容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料（以下簡稱內包裝）和外包裝。內包裝不僅是藥物的承載體，同時直接影響藥品質量的穩(wěn)定。外包裝一般主要起方便運輸和物理防護的作用。 包裝材料對保證藥品質量穩(wěn)定發(fā)揮作用，包裝材料的選擇注意考慮以下方面：1）包裝材料需有助于保證制劑質量在一定時間內保持穩(wěn)定。對于光照或高濕條件下不穩(wěn)定的制劑，可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2）包裝材料需和制劑有良好的相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥物吸附于內包裝表面，或內包裝中某些組分浸出到溶液中等問題，引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題，對這些制劑包裝材料的選擇必要時需進行詳細的研究。由于塑料類包裝材料生產過程中添加的增塑劑在血漿、乳劑中比在水溶液中更容易浸出，血漿制品、乳劑采用這些包裝材料時需要詳實的研究資料的支持。3）與制劑生產工藝相適應。例如，靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足熱壓滅菌、射線滅菌等工藝的需要。4）對于包含定量給藥裝置的內包裝，需要保證定量給藥的準確性和重現(xiàn)性。 內包裝需從已符合國家藥用包裝材料標準，并獲得注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時，可以通過對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調研，為證明包裝材料選擇的可行性提供依據(jù)，并通過加速試驗和長期留樣試驗對藥品和內包裝相容性進一步進行考察。 在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，需要進行藥品與內包裝相容性的考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除進行穩(wěn)定性實驗需要進行項目外，還需根據(jù)上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。如藥品有明顯吸濕性的，需要考察選擇的包材的抗水分透過能力。對輸液及凝膠劑等溶液劑或半固體制劑，需注意考察容器的水蒸汽的透過作用。對含乙醇的液體制劑，需要注意乙醇對包裝材料的影響。上述研究結果為制劑包裝材料的選擇提供了依據(jù)，同時也為藥品質量標準中是否增加特殊的檢查項目提供參考。例如，滴眼液或靜脈輸液等與包裝材料相容性研究結果顯示包材中可浸出物含量低于公認的安全范圍，且長期穩(wěn)定性實驗結果也證明這些浸出物水平在貯藏過程中基本恒定，沒有增加，這種情況下可以不再增加對制劑中可浸出物的檢查和控制。 七、質量研究和穩(wěn)定性研究 制劑研發(fā)與質量研究和穩(wěn)定性研究密切相關。對不同制劑，應根據(jù)影響其內在質量的關鍵因素，進行相應的質量研究和穩(wěn)定性考察。質量研究和穩(wěn)定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。 19 【附錄】 附表1 主要劑型及其基本評價項目 劑型 制劑基本評價項目 片劑 外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量、顆粒流動性（休止角）、含量均勻度（小劑量片劑） 膠囊劑 外觀、內容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、堆密度、有關物質、含量 顆粒劑 性狀、粒度、溶出度、有關物質、含量、溶化性、干燥失重 注射劑 外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒 滴眼劑 溶液型：性狀、可見異物、pH、滲透壓、含量、有關物質 混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、pH、有關物質、含量 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量 口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑 溶液型：性狀、色澤、澄清度、pH、有關物質、含量 混懸型：性狀、沉降體積比、pH、再分散性（多劑量產品）、干燥失重（干混懸劑） 乳劑型：性狀、有關物質、含量、含量均勻度 貼劑 性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關物質、含量 凝膠劑 性狀、pH、粒度（混懸型）、含量、有關物質、含量 栓劑 外觀、融變時限、溶出度或釋放度、含量、有關物質 21 【參考文獻】 1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998 2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998 3、Quality of Drug Products: The Selection and Development of Formulations. The proceedings of 4th ICH. 4、化學藥品和治療用生物制品研究指導原則（試行） 鄭筱萸主編2002年5月。 5、中國藥典2000年版附錄。 6、Guidance for Industry Drug Product. Chemistry,Manufacturing,and Controls Information. FDA January 2003 7、Plastic primary packaging materials. EMEA 3AQ10a,1994 8、直接接觸藥品包裝材料和容器標準匯編 國家藥品監(jiān)督管理局2002年12月 9、藥劑學 第四版 畢殿洲主編，人民衛(wèi)生出版社，2002年 【起草說明】 （一）、背景 制劑研究的目的是保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床使用的順應性，在藥物研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。制劑研究基本技術指導原則的起草和制訂對指導劑型的合理選擇、處方和工藝的合理設計和確定具有重要意義，也貫徹執(zhí)行藥品注冊管理辦法的需要。根據(jù)藥品審評中心頒布的藥物研究技術指導原則起草和修訂規(guī)范（試行）的規(guī)定，中心組織有關技術審評人員建立了課題組，負責指導原則的起草，并提交由中心課題組成員、藥品審評專家、研制及生產單位、地方藥監(jiān)局及藥檢部門四方代表構成的指導原則課題研究組進行共同討論。 （二）、本指導原則內容設置的考慮 制劑的劑型種類繁多，生產工藝也有著各自的特點，制劑研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。但制劑研究的總體目標是一致的，即通過一系列研究工作，保證制劑劑型選擇依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產過程得到有效控制，適合工業(yè)化生產。因此，制劑研究的基本內容是相同的。本指導原則按照制劑研究工作的一般規(guī)律，根據(jù)制劑研究的基本內容設置，由劑型的選擇、處方研究、制備工藝研究、藥品包裝材料的選擇、質量研究和穩(wěn)定性研究五方面構成。 （三）、需要說明的有關問題 1 關于指導原則修訂稿 中心課題組在完成指導原則初稿并經中心審核后，提交由中心課題組成員、藥品審評專家、研制及生產單位、地方藥監(jiān)局及藥檢部門四方代表構成的指導原則課題研究組討論會審議。我們根據(jù)課題研究組意見對初稿進行了修訂，形成了指導原則修訂稿。 制劑研發(fā)的依據(jù)在以往指導原則中僅限于說明該劑型的依據(jù)，有何優(yōu)點或特點等。經課題研究組討論，在本指導原則中明確提出了制劑研發(fā)需要考慮的三個因素，即藥物的理化性質和生物學特性、臨床用藥的順應性和臨床治療的需求。其中，藥物的生物學性質是在制劑研發(fā)中容易被忽視的方面，但卻是制劑研發(fā)中需要考慮的重要因素之一。 處方篩選及工藝研究是制劑研發(fā)的重要內容，二者關系緊密。但是，處方篩選及工藝研究的側重點和出發(fā)點并不完全一致。我們在本指導原則中分處方的研究和制劑工藝的研究分別進行闡述。 處方的研究在化學藥品制劑處方和制備工藝研究指導原則（試行）的基礎上進行了補充完善。處方前研究除了解原料藥的理化性質外，本指導原則增加了對原料藥生物學性質和擬選用輔料的理化特性的明確要求，提出通過文獻調研了解輔料之間、輔料與藥物的配伍情況，以為處方設計與工藝研究提供科學依據(jù)。處方篩選及優(yōu)化在強調制劑基本性能評價與穩(wěn)定性評價兩部分的基礎上，對緩控釋制劑、透皮貼劑等特殊制劑，提出了處方優(yōu)化和選擇要結合動物藥代實驗結果進行的理念。針對某些制劑可能因臨床研究結果對處方和工藝作出相應調整的客觀存在的注冊現(xiàn)象，我們在指導原則中注明“某些情況下，制劑處方尚需根據(jù)臨床研究結果進行調整”，以說明制劑研發(fā)不 僅是簡單的體外研究工作，其合理性和可行性宜結合體內試驗結果進行。上述觀點得到全體課題研究組成員的肯定。 作為本指導原則中的獨立章節(jié)，課題研究組成員結合國內制劑研發(fā)和生產的實際狀況，對制劑工藝的