藥劑學 納米乳劑得研究進展.doc

納米乳最新研究進展納米乳（Nanoemulsion）， 也稱微乳（Microemulsion），粒徑在10100 nm 之間，是由油相、水相、表面活性劑和助表面活性劑按適當比例形成的一種穩(wěn)定透明、低黏度各相同性且熱力學穩(wěn)定的分散體系，只要四相的組成適當，即可形成均勻透明或略顯乳光的液體，為熱力學穩(wěn)定體系1。由于納米乳具有突出的靶向2、緩釋3作用以及對難溶性藥物強大的增溶作用4。近年來納米乳給藥系統(tǒng)的研究一直受到國內(nèi)外學者的廣泛關(guān)注57此外，納米乳作為一種新型藥物載體，根據(jù)所載藥物的特性和乳劑的不同類型分為不同的給藥方式：透皮給藥、口服給藥、黏膜給藥、注射給藥等。同時，先進的納米乳制備儀器、試驗設(shè)計方案、檢測設(shè)備、計算機軟件等也用于納米乳的制備中并正被進一步開發(fā)。1 納米乳作為藥物載體的優(yōu)勢納米乳作為藥物載體具有以下特點：納米乳液具有增溶增敏的特點，作為一種分離分析手段同樣有其獨特的優(yōu)勢，在藥物分析方面亦有著巨大的發(fā)展?jié)摿?。納米乳具有制備簡單，物理穩(wěn)定性好等特點，可經(jīng)滅菌處理，被認為是一種理想的新型藥物載體。納米乳也可同時包容不同脂溶性的藥物，提高一些不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性。納米乳可促納米乳在藥劑學中的研究進展及其應用摘要：綜述納米乳作為新型藥物載體的優(yōu)勢，形成納米乳的各組分發(fā)揮的作用以及不同給藥途徑在藥劑學方面的應用狀況。查閱大量近年來國內(nèi)外的相關(guān)文獻并進行歸納、總結(jié)。結(jié)果表明，納米乳在透皮給藥、口服給藥、黏膜給藥、注射給藥等多個給藥途徑中較之普通乳劑有明顯的優(yōu)勢。納米乳作為一種新型藥物載體系統(tǒng)具有對難溶性藥物強大的增溶作用，還具有明顯的緩釋作用、靶向性及較高的生物利用度等優(yōu)點，在藥劑學領(lǐng)域有廣闊的應用前景。關(guān)鍵詞：納米乳；表面活性劑；給藥系統(tǒng)；生物利用度中圖分類號：S8537；O6472 文獻標識碼：A 文章編號：04398114（2009）030747-04Research Progress on Application of Nanoemulsions in PharmaceuticsHU Hongwei1，2，LI Jianyong1，WU Peixing1，ZHOU Xuzheng1， ZHANG Jiyu1（1 Key Laboratary for New Animal Drug of Lanzhou Institute of Animal Science and Veterinary Pharmaceutics，Chinese Academy ofAgricultural Sciences， Lanzhou 730050， China；2 College of Veterinary Medicine， Gansu Agricultural University，Lanzhou 730070，China）Abstract： The advantages of nanoemulsion as a novel vehicle of the drug delivery system， the roles of the ingredients andthe application of various methods of administration in pharmaceutics were systematically reviewed The application of nanoemulsionsin drug delivery systems including transdermal， mucosal， oral and injection delivery systems was better than ordinaryemulsions Nanoemulsions， with a very good prospect in pharmaceutics in the future， had many good characters suchas good solubilization to indissolvable drugs， delayed release， targets and high bioavailabilityKey words： nanoemulsion； surfactant； delivery system； bioavailab進大分子水溶性藥物在人體內(nèi)的吸收，提高這些藥物在體內(nèi)的利用度。納米乳制劑可提高難溶性藥物的溶解度。納米乳是具有各相同性的透明液體，熱力學穩(wěn)定且可以濾過，易于制備和保存。黏度低，注射時不會引起疼痛9。納米乳的粒徑小且均勻，可以提高包封于其中的藥物分散度，還可以促進藥物的透皮吸收。對易于水解的藥物制成油包水型納米乳可起到保護作用。納米乳有緩釋和靶向作用。納米乳由于需要的乳化劑或多或少都有毒性，如何降低乳化劑的用量，從而降低納米乳的毒性，具有重要的研究價值10。2 納米乳的各組分及其主要作用21 納米乳的組成成分通常情況下，納米乳（Nanoemulsion）是由油相（Oil）、水相（Water）、表面活性劑（Surfactant）、助表面活性劑（Cosurfactant）4 項組成，但也可以沒有助表面活性劑的參與11。211 油相常選擇短鏈和中長鏈的藥用一級植物油作為油相，也有用油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等作為油相的。油相的選擇對藥物的增溶和微乳單相區(qū)的存在至關(guān)重要。油的碳氫鏈越短，有機相穿入界面膜越深，納米乳就越穩(wěn)定，但碳氫鏈較長的油相有助于增加藥物的溶解。因此，要結(jié)合藥物的溶解情況綜合考慮來克服這對矛盾。有時單一的油相很難滿足上述條件，需要進行不同油相的混合。212 水相水相主要是與油相一起在表面活性劑的作用下形成彎曲的油水界面膜包裹藥物。納米乳的制備中常用超純水、或去離子水，也可用蒸餾水代替。有些水相中含有緩沖劑、抗菌劑、等滲劑等添加劑，這些添加劑會影響相圖中納米乳單相區(qū)的面積。213 表面活性劑表面活性劑在納米乳中的種類及用量直接影響著納米乳能否形成及毒性的大小，其用量最少也不能低于10。納米乳制備中常用聚氧乙烯基非離子表面活性劑。表面活性劑在納米乳中的主要作用：降低油水界面張力；形成牢固的乳化膜；對難溶性藥物的增溶作用；目前應用較多的有Tween80（口服LD5025 000 mgkg-1），靜脈注射多用乳化性能好且安全可靠的天然表面活性劑磷脂類和人工合成的泊洛薩姆（Poloxamar188）12。214 助表面活性劑納米乳多選短鏈醇和中鏈醇為助表面活性劑， 如乙醇，1，2丙二醇， 丙三醇等。主要作用：調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB（親水親油平衡值）；降低油水界面張力。其中乙醇有強的增加界面膜的柔順性的性能，但由于其易揮發(fā)導致乳劑不穩(wěn)定， 臨床用量受到限制故沒有被廣泛使用。姚靜13，14等在微乳研究過程中發(fā)現(xiàn)，以BL29 正丁醇體系增溶的油量最大，達到50，這可能與正丁醇在水中的溶解度為059（25）， 具有一定的親脂性有關(guān)。3 納米乳給藥系統(tǒng)研究實例31 透皮給藥系統(tǒng)納米乳粒徑小， 具有良好的透皮性和穩(wěn)定性，其透皮給藥系統(tǒng)優(yōu)于普通的乳劑。Huang 等15以Span20 和Tween80 為混合表面活性劑，乙醇為助表面活性劑，十四酸異丙酯（IPM）為油相，水為連續(xù)相研制了粒徑范圍在64208 nm 的諾香草胺醋酸鈉（SNA）微乳，比較了各組分在微乳體系中所占百分含量，以及不同的助表面活性劑和聚合物對微乳的特征和滲透性的影響。結(jié)果表明，較之對照組微乳的透皮吸收率明顯提高，是對照組的3771 倍。此外，還表明乙醇作為助表面活性劑的微乳有明顯的促滲性能。Babette Biruss等16研制了用聚氧乙烯10十二烷基醚，三丁酸甘油酯制備了孕酮O W型微乳， 通過在微乳中加入聚合物二氧化硅Aerosil）和聚合乳化劑（Pemulen TR 1），使得微乳透皮吸收率增加124163 倍， 同時減少了微乳在皮膚表面的滯留時間。表明穩(wěn)定的孕酮聚合微乳是良好的透皮給藥系統(tǒng)。32 黏膜給藥系統(tǒng)321 眼黏膜LV FF 等17制備出不含乙醇的O W 氯霉素微乳滴眼劑， 其組成成分均為食用級標準，幾乎沒有毒性和刺激性。加速試驗3 個月結(jié)果顯示微乳劑中乙二醇的含量顯著低于傳統(tǒng)滴眼液，表明微乳能提高易水解藥物的穩(wěn)定性。徐巖等18制備了含2毛果蕓香堿的微乳滴眼液， 并進行了兔房水藥動學的對比研究，顯示微乳滴眼液治療組房水中藥物濃度顯著高于普通滴眼液組（P001）。微乳滴眼劑的藥2 時曲線下面積是滴眼液的3 倍，微乳滴眼劑的生物利用度比滴眼液高2 倍，表明毛果蕓香堿滴眼液的劑型改為微乳滴眼劑可明顯提高毛果蕓香堿的生物利用度，增強療效，減少用藥頻率，提高青光眼的治療指數(shù)，具有較好的應用前景。322 鼻黏膜Zhang 等19研制了以8 LabrafilM 1944CS（油酰聚異二醇甘油酯）為油相、30聚乙二醇氫化蓖麻油 乙醇（31）為混合表面活性劑，加水形成的尼莫地平O W 型微乳。大鼠鼻腔黏膜單次給藥劑量2 mgkg1，1 h 后， 血藥濃度達到峰值，絕對生物利用度為32，嗅球內(nèi)藥物濃度是靜脈注射的3 倍， 且腦組織和腦脊液中的AUC 顯著高于靜脈注射， 表明尼莫地平微乳鼻腔給藥的合理性。Vyas 等20以氯硝西泮為模型藥物，研究了氯硝西泮微乳鼻腔黏膜給藥、微乳口服給藥、氯硝西泮溶液口服給藥、微乳靜脈給藥后腦 血液的吸收比值。大鼠用藥05 h 后， 腦 血液的吸收比值依次為067、050、048 和013。給藥8 h 后，在所有樣品點腦 血液的吸收比值中，微乳鼻腔黏膜給藥是微乳靜脈給藥的2 倍，顯示鼻腔黏膜給藥后大量藥物分布在腦部，表明鼻腔黏膜給藥后腦靶向性更好。33 口服給藥孫紅武等21以新型納米乳為載體， 對黃連素的傳統(tǒng)劑型進行改進，研制出適合口服的納米乳制劑，用小鼠灌胃的急性毒性實驗對納米乳的安全性進行評價。結(jié)果表明研制出的黃連素口服納米乳平均粒徑為568 nm；高速離心穩(wěn)定，小鼠灌胃結(jié)果表明納米乳無毒性，是一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高的良好藥物傳遞系統(tǒng)。Zheng 等22 制備出平均粒徑為225 nm 的醋酸亮丙瑞林口服微乳， 小鼠口服微乳制劑的Cmax和AUC 分別為（318278）ngmL1 和413162）ngmL1h，顯著高于其鹽溶液分別為3023）ngmL1 和（5743）ngmL1h。雄小鼠連續(xù)口服醋酸亮丙瑞林微乳14 d，可觀察到睪丸、前列腺和精囊的重量顯著減輕；雌小鼠口服醋酸亮丙瑞林微乳35 d 同樣觀察到子宮和卵巢質(zhì)量的減輕。杜紅等23采用RPHPLC 法，測定給藥后不同時段家兔體內(nèi)血漿中穿心蓮內(nèi)酯的含量， 用3p87 軟件進行藥動學參數(shù)模擬。結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯微乳和穿心蓮內(nèi)酯片藥動學參數(shù)分別為： 微乳：AUC07140672 gmL1min1，Tpeak2708 min，Cmax537 gmL1；片劑：AUC0787737 gmL1min1，Tpeak6104min1，Cmax306 gmL1。表明穿心蓮內(nèi)脂微乳制劑達峰時間較短，且生物利用度明顯高于穿心蓮內(nèi)酯片。34 注射給藥Adwoa 等24研制了兩種紫杉醇克列莫佛單體靜注微乳：butanol：myvacet oil：water（LBMW）andcapmul：myvacet oil：water（CMW）。通過6 種表面活性劑和四種油，同借助假三元相圖篩選出了最佳的微乳單相區(qū)。比較了LBMW 和CMW 兩種微乳體與紫杉粉水溶液（Taxol）對MDAM231 人乳腺細胞株的細胞毒性和溶血性及三者對紫杉醇的增溶能力比較。結(jié)果表明前面兩種微乳體系的載藥量達到12 mgg-1，后者載藥量為108 gmL-1同時表明兩種紫杉醇微乳體系較之Taxol 幾乎沒有溶血作用。紫杉醇3 種體系的細胞毒性大小順序：TaxolLBMWCMW。Hwang 等25使用大豆油、卵磷脂、聚乙二醇二硬脂?；字Ｒ掖及罚≒EGDSPE）制備了W O 注射用維甲酸微乳， 維甲酸在其中的溶解度達到了（15860220）gL1，比其在磷酸鹽緩沖液中的溶解度提高了25 000 倍。余東升等26研制了黃芪注射液濃縮液微乳，采用轉(zhuǎn)籃法對黃芪注射液濃縮液微乳進行體外釋放實驗。結(jié)果顯示微乳在24 h 內(nèi)緩慢釋放；在前8 h 內(nèi)穩(wěn)定釋放，累積釋放度對時間的平方根符合Higuichi 方程。表明黃芪注射液濃縮液微乳體外釋放有一定的緩釋作用。4 其他方面近年來， 新型納米乳給藥系統(tǒng)自微乳化藥物傳遞系統(tǒng)（selfmicroemulsifying drug delivery systems，SMEDDS），以及納米乳制備的實驗設(shè)計方法正交設(shè)計發(fā)和星點設(shè)計效應面法在納米乳制備過程中被廣泛應用。同時一些先進的檢測設(shè)備如：納米投射電鏡、激光粒度測定儀、偏光顯微鏡、納米電動色譜儀、冷凍蝕刻電鏡等用于納米制藥中。檢測技術(shù)如：小角中子衍射（smallangle neutron scattering，SANS）用于探測油分子向納米乳表面活性劑界面膜滲透的本質(zhì)27，動態(tài)超速離心沉降技術(shù)、動態(tài)熒光探針、差示掃描量熱法（DSC）亦用于納米乳的研究。一些計算機軟件，如利用Origin 70 軟件繪制假三元相圖（Pseudoternary phase diagrams）；利用Cambridge Chem3D 810 和Advanced ChemistryDevelopment （ACD）Software Solaris 4167 軟件計算模型藥物的ClogP 和LogP 等。5 結(jié)語目前，雖然已有一些用于臨床的納米乳劑，如：Sandoz 公司制備了環(huán)孢素A 微乳前體膠囊制劑（Sandimmun Neora），Contrafungin微乳以及用于治療牛皮癬和神經(jīng)性皮炎的CAPSOFT 微乳等等，但仍面臨一些問題。一方面，納米乳的制備過程中盡管采用了非離子型低毒表面活性劑，由于其在體系中的用量較高（10），仍然對機體產(chǎn)生一些毒副作用和過敏反應，并且常用的助表面活性劑對機體有一定的刺激性。因此，開發(fā)低毒、無毒、無刺激性的表面活性劑和助表面活性劑意義重大。其次，納米乳在封裝保存之前要進行高壓滅菌，溫度常常超過了表面活性劑的曇點（Cloud point），使乳劑變渾濁甚至破乳而導致藥物析出，故有必要采用制備過程的無菌化操作或進行過濾滅菌。在室溫或低溫避光保存。另外，納米乳靜注后要進入血液，而W O型納米乳不能被大量稀釋，這就要考慮可能引起血栓的問題。所以靜注納米乳最好制備成能被大量稀釋的O W 型?？傊{米乳作為一種新型藥物載體，可增加水難溶性藥物的溶解度； 使藥物能很好地分散，吸收迅速，提高了生物利用度。一些易揮發(fā)的藥物，制成納米乳后，可以防止藥物氧化、水解等，提高了藥物的穩(wěn)定性；掩蓋了不良的氣味；達到緩釋或靶向給藥的目的等?？梢灶A言，隨著高效、低毒的表面活性劑和助表面活性劑研究的不斷深入和用于納米乳制備的新型設(shè)備、技術(shù)的不斷開發(fā)，納米乳在藥劑學領(lǐng)域有著廣闊的開發(fā)應用前景。參考文獻：1 DANIELSSON I，LINDMAN B The definition of a microemulsionJ Colloids and Surf aces，1981，3：3912 EROL Y， HANSHUBERT B Design of a phytosphingosinecontaining，positively charged nanoemulsion as a colloidalcarrier system for dermal application of ceramides J EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2005，60： 91-983 ADWOA O，NORNOO， DIANA S L C Cremophorfree intravenousmicroemulsions for paclitaxel II Stability， in vitro releaseand pharmacokinetics J International Journal of Pharmaceutics， 2008， 349： 117-1234 楊華，易紅，李曼玲，等 不同配方OW 型微乳對黃芩苷和葛根素的增溶作用J 中國中藥雜志，2007，32（19）：19975 THEVERIN M A，GROSSIORD J L，POELMAN M C Sucroseesters cosurfactant microemulsion systems for transdermal delivery：assessment of bicontinous structures J Int J Pharm，1996，137：1771866 TIMOTHY E MOREY Activity of Microemulsion basedNanoparticles at the Human BioNano Interfeese： Concentration-Dependent Effects on Thrombosis andHemolysis inWhole Blood J Journal of Nanoparticle Research，2004，6（2）：1591707 YASUSHIGEMOR，I YASUHIROOKASTU，YUKITSUJIMOTO，et alTitanium Dioxide Nanoparticles Produced in Water inOil Emulsion J Journal of Nanoparticle Research，2001，3：2198 董秋香 OW 微乳體系的基礎(chǔ)性研究及其對間