阿爾茨海默病臨床新進(jìn)展

一、阿爾茲海默病概述世界上報道的第一例 AD 患者，其臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性、退行性大腦認(rèn)知、識別功能障礙為特征，記憶力減退并伴隨個性和行為的改變，最終發(fā)展為癡呆。研究發(fā)現(xiàn)阿爾茲海默病的大腦具有主要病理特征有，一是在大腦皮質(zhì)和海馬的細(xì)胞外形成大量的不溶性的淀粉樣蛋白（ -amyloid ，A ）沉積 , 成為老年斑主要成份（ senile plaques ， SP ）；二是在大腦皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)形成以 tau 蛋白（ tau proteins ）為主要成份的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（ neurofibrillary tangle ，NFT ）。另外，還可以看到神經(jīng)突觸的丟失和膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元的死亡也相繼發(fā)生。尸檢可見大腦明顯萎縮、腦室擴(kuò)大和大腦重量減輕。該病發(fā)病的真正原因至今仍不完全明了，發(fā)病機(jī)理的理論有很多假說。對其相關(guān)發(fā)病高風(fēng)險因子的研究也有很多報道。臨床診斷基本是依據(jù)國外一些通用指標(biāo)、相關(guān)量表、臨床癥狀、影像學(xué)檢查等，但 AD 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是尸檢。該病給患者、家屬、護(hù)理人員和社會健康管理系統(tǒng)造成了很大的負(fù)擔(dān)。雖然整個社會和制藥公司投入了大量的科研努力，但是針對這種疾病的治療方法很少得到患者和醫(yī)院的認(rèn)可。臨床上面臨的問題是：一般較長時間不能確診，而一旦診斷明確之后患者的認(rèn)知狀況已經(jīng)嚴(yán)重受損，確診后的治療效果有限，藥物逆轉(zhuǎn)的可能性很小；治療進(jìn)程緩慢而且缺乏明確的評價指標(biāo)，而且患者到醫(yī)院診治的愿望和治療的依從性很差。造成這種情況的原因主要是臨床上沒有針對疾病的早期診斷方法。另外對疾病的進(jìn)程和藥物干預(yù)效應(yīng)的評價指標(biāo)不清晰，而且由于這種檢測遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于患者病理上的發(fā)生和發(fā)展，還嚴(yán)重地影響了藥物的開發(fā)。臨床實(shí)踐表明，有效的早期診斷方法才是提高臨床治療的關(guān)鍵因素，而生物標(biāo)志物作為早期診斷的工具是近年來發(fā)展最為迅速的研究領(lǐng)域之一。二、什么是生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物是供臨床上使用的、能測定現(xiàn)有阿爾茲海默病狀態(tài)及其變化的生物學(xué)的指標(biāo)。目前用于阿爾茲海默病早期診斷的生物指標(biāo)包括用生化學(xué)方法來檢測體液的或大腦活動的測量，或用 MRI 、 PET 測定大腦相關(guān)區(qū)域體積或代謝變化。（一）化學(xué)生物標(biāo)志物可以分為三類：1. 遺傳學(xué)標(biāo)志物：例如 amyloid precursor protein (APP) 、早老蛋白 presenilin-1, and presenilin-2 突變的類型等。根據(jù)國際疾病分類第 10 版 ICD-10 (International Classification of Diseases, 10th revision) ，可以將 AD 分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩類， 65 歲以前發(fā)病者稱為早發(fā)型 AD （或常常是家族性 AD ）， 65 歲以后發(fā)病者為晚發(fā)型 AD （或散發(fā)性 AD ），當(dāng)然也有例外。這兩類都與年齡、家族史等危險因素有關(guān)。有臨床資料表明，早發(fā)型 AD 是阿爾茲海默病中較少見類型，占總發(fā)病人數(shù)比例小于 10 。用檢測突變基因來預(yù)測疾病在罕見的家族型阿爾茲海默病很有價值，但是對于追蹤疾病進(jìn)程或評價藥物治療的干預(yù)效果方面基本沒有什么用處；遺傳學(xué)標(biāo)志物對于最常見的散發(fā)性的疾病類型的評價基本也是沒有什么作用的。2. 遺傳易感因子：載脂蛋白 e4 等位基因 (APOE)載脂蛋白（ apolipoproteins ）是一組脂質(zhì)結(jié)合蛋白，在多個器官中都有合成。載脂蛋白 E（ ApoE ）基因是多態(tài)性基因，位于第19號染色體上，有三個主要基因亞型， ApoE2 ，ApoE3 ，ApoE4 。通過限制性酶切多肽酶分析的方法，可以確定每一個體的基因型。對阿爾茲海默病的患者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，ApoE4 基因攜帶者，其大腦海馬組織中的神經(jīng)變性改變及 A 堆積的嚴(yán)重程度較其他基因型攜帶者都更為顯著。針對晚發(fā)阿爾茲海默病患者的神經(jīng)病理研究顯示，攜帶一個或兩個 ApoE4 基因的患者大腦皮層和大腦血管中都明顯有更多的 A 沉積。ApoE 基因型對于散發(fā)性阿爾茲海默病是一個很強(qiáng)有力的風(fēng)險因子，也可以預(yù)測早期的阿爾茲海默病患者的臨床癡呆的較早的發(fā)作。但是，有載脂蛋白 e4 等位基因的存在并不能確認(rèn)受試者患有阿爾茲海默病，沒有載脂蛋白 e4 等位基因的存在也不能排除患有阿爾茲海默病。因此，載脂蛋白 e4 等位基因的測定不能作為散發(fā)性阿爾茲海默病的診斷指標(biāo)。3. 生物標(biāo)志物：狀態(tài)性的指示劑，可以表明在測定的時候受試者患有或者沒有阿爾茲海默病；因此，是一種可以檢測散發(fā)性的阿爾茲海默病（或許也可以適用于對家族型阿爾茲海默?。┻M(jìn)行診斷的工具。（二） ANDI 2004 年美國 NIA 和 NIH 啟動一個研究項(xiàng)目是 ADNI ，該研究自 2005 年以來在全美阿爾茲海默病研究范圍內(nèi)投資已經(jīng)超過 1 億美元。這項(xiàng)行動計劃采用縱向的、多中心方法，以同樣標(biāo)準(zhǔn)取得AD 、MCI 和健康對照老年受試者生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。開發(fā)能確定早期診斷及病程發(fā)展指標(biāo)的最好的方法，希望能識別有高風(fēng)險的 MCI 前期個體。同時根據(jù)臨床和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，驗(yàn)證一系列的理論假設(shè)。這項(xiàng)研究代表至今以來最具體的努力以開發(fā)精確的診斷 AD 生物標(biāo)志物。（三） 輕度認(rèn)知功能障礙（ MCI ） 1997 年，Peterson 建立了 MCI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特指有輕度記憶或認(rèn)知損害但達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者與相同年齡和教育程度者比較，存在記憶、學(xué)習(xí)和注重力障礙，常伴隨智能衰退，但總體認(rèn)知功能和日常生活能力正常。ADNI 將 MCI 分成早期和晚期，希望能鑒別更早期，甚至臨床癥狀前期。如何將他們從 MCI 早期人群中特異性地、準(zhǔn)確地分辨出來，是早期診斷阿爾茲海默病的成敗關(guān)鍵。ADNI 在征集受試者入組時選用了許多量表。 目前的研究表明，阿爾茲海默病在神經(jīng)生物學(xué)方面的發(fā)展是在多位點(diǎn)、復(fù)雜的水平上影響并損傷了腦的生理和功能。用傳統(tǒng)的量表或功能評價表來診斷 AD ，雖然是準(zhǔn)確的，但大多已經(jīng)到了 AD 發(fā)病的較晚階段。當(dāng)我們把治療的時機(jī)瞄準(zhǔn)在早期階段或癥狀前期階段時，使用傳統(tǒng)方法很難提供有用的信息。 ADNI 項(xiàng)目的研究人員根據(jù)體液樣本或者神經(jīng)成像學(xué)的研究，提出很多體內(nèi)生物標(biāo)識物來檢驗(yàn)當(dāng)前疾病狀況，結(jié)合其它手段，例如 CSF 、 3T MRI 和 PET （ PIB,AV45 示蹤劑）數(shù)據(jù)聯(lián)合分析的方法，才能有希望將診斷的窗口推向早期。初步的研究表明，用 CSF 檢測腦脊液（ CSF ）樣本中的 A42 ， tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-tau ）的生物水平；可更早期一些評價 MCI ，正電子成像術(shù)（ PET ）對淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝的成像；以及對腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像（ MRI ）也能較早地評價。盡管所做工作包括血清和腦脊液（ CSF ）樣本中的 A42 ，tau 和 tau 在 181 位的磷酸化（ P-tau ）的生物水平，正電子成像術(shù)（ PET ）對淀粉樣沉積以及葡萄糖代謝的成像，以及對腦部組織容積變化的結(jié)構(gòu)磁共振成像（ MRI ），但神經(jīng)影像學(xué)裝置和人力使用均很昂貴，不是任何地方都有條件做。因此促進(jìn)開發(fā)更方便、可靠的生物標(biāo)志物和其他實(shí)用的神經(jīng)診斷方法很有必要。三、什么是適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物主要目的是在臨床上能對阿爾茲海默病診斷、鑒別診斷、監(jiān)控疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸和評價藥物的治療效果。生物標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)是一種可靠的診斷和鑒別其他疾病的指標(biāo)。臨床實(shí)踐中應(yīng)用將能達(dá)到下述目的： (1) 更迅速、準(zhǔn)確地診斷散發(fā)性的阿爾茲海默病； (2) 能夠?qū)⒛切┚哂胁煌Y狀的、混亂思維的認(rèn)知障礙的、常規(guī)方法很難診斷的阿爾茲海默病患者診斷清楚；(3) 能夠監(jiān)控發(fā)展過程、嚴(yán)重程度和治療干預(yù)效果的評價； (4) 預(yù)測高風(fēng)險的 MCI ； (5) 臨床試驗(yàn)可鑒別那些非 AD 癡呆患者； (6) 相對經(jīng)濟(jì)。世界范圍內(nèi)比較公認(rèn)適合臨床使用的理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)是使用這樣的原則：世界范圍內(nèi)可靠的 AD 生物標(biāo)志物開發(fā)的要求是根據(jù)美國阿爾茲海默協(xié)會和國家老齡研究所 AD 分子和生物化學(xué)標(biāo)志物協(xié)議報告的原則進(jìn)行的（老年神經(jīng)生物學(xué)雜志， 1998 年發(fā)表）。理想的生物標(biāo)志物特點(diǎn)：(1) 能反映阿爾茲海默病中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理變化的基本方面；(2) 表明阿爾茲海默病真實(shí)現(xiàn)狀情況而不僅僅是預(yù)測增加的風(fēng)險； (3) 高度敏感性和特異性（大于 80% ）； (4) 有效診斷早期或臨床前期的阿爾茲海默病； (5) 監(jiān)控疾病的嚴(yán)重性或進(jìn)展速率； (6) 能檢測治療干預(yù)措施的效率； (7) 非侵入性、經(jīng)濟(jì)、易于實(shí)施； (8) 生物標(biāo)志物有效性應(yīng)由至少由另一個獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證過，其鑒別阿爾茲海默病的準(zhǔn)確性不僅僅由認(rèn)知健康的對照受試者證實(shí)，而且也需經(jīng)過各種非阿爾茲海默病癡呆患者的鑒別診斷所證實(shí)。四、當(dāng)前有何生物標(biāo)志物可用于臨床診斷（一） CSF 中的 A1-42腦脊液 (Cerebro-Spinal Fluid ，CSF) 為無色透明的液體，產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢，充滿在各腦室、蛛網(wǎng)膜下腔和脊髓中央管內(nèi)。與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動從兩個側(cè)腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室，（經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入）第四腦室并（經(jīng)第四腦室的正中孔和外側(cè)孔）流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。因?yàn)槟X脊液直接與腦神經(jīng)系統(tǒng)的脈絡(luò)叢相連，因此腦細(xì)胞的生化變化可通過對腦脊液的分析直接反映出來，從研究方面來說，是比較理想的檢測標(biāo)本。關(guān)于腦脊液，以下說法錯誤的是（）A. 腦脊液為無色透明的液體B. 產(chǎn)生于腦室中的脈絡(luò)叢C. 不能流入第四腦室D. 與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似正確答案：C解析：腦脊液為無色透明的液體，與血漿和淋巴液的性質(zhì)相似。腦脊液的流動從兩個側(cè)腦室脈絡(luò)叢產(chǎn)生、經(jīng)室間孔流入第三腦室，經(jīng)中腦導(dǎo)水管流入第四腦室，并經(jīng)第四腦室正中孔和外側(cè)孔流入腦和脊髓的蛛網(wǎng)膜下腔。所以答案選C為什么要測定 A ？ A 是 APP 經(jīng)蛋白酶水解后產(chǎn)生的物質(zhì)，主要有兩種形式，一種是 40 個氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱之為 A40 ，一種是由 42-43個氨基酸殘基組成的蛋白片斷，稱為 A42 。研究發(fā)現(xiàn)， A42 相對于 A40 ，具有更強(qiáng)的聚集能力以及更易形成 SP 。對 Amyloid 片段檢測可能成為阿爾茲海默病生物標(biāo)志物的方法，因?yàn)槠渲苯臃从沉艘阎陌柶澓Ｄ〈竽X病理生理過程，又因?yàn)榕c老年斑的形成 (senile plaque formation) 相關(guān)。有許多實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證實(shí)了有異常低的 amyloid A1-42 肽的片段在散發(fā)性阿爾茲海默病患者和 一些 MCI 患者 CSF 中出現(xiàn)。在 CSF 中降低，在血中相對較高。鑒別阿爾茲海默病與健康認(rèn)知同年齡組的研究的敏感性和特異性分別為80%和90%, 但是這種檢測方法的特異性在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究中是相當(dāng)?shù)牡偷?。例如在一?xiàng)涉及了150例阿爾茲海默病 , 100例正常老年對照組 (NEC), and 79 例非 - 阿爾茲海默病癡呆的多中心的實(shí)驗(yàn)研究中，CSF A1-42 在鑒別阿爾茲海默病與正常對照和其他癡呆疾病的敏感性較高，但特異性不高 , 這是因?yàn)镃SF A1-42 在其他變性或非變性性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括路易體癡呆 Lewy body dementia (LBD), Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), 多器官萎縮和肌營養(yǎng)不良性側(cè)索硬化 (ALS) 均也可能降低。血漿中的 -amyloid 1-42 (A1-42) 水平增加已經(jīng)由幾例家族性阿爾茲海默病的嫡親親屬檢查所證實(shí)。但是這些家庭僅代表阿爾茲海默病患者總數(shù)中很小一部分的有遺傳疾病的亞型。對總 A peptide, A1-40, 或可溶性 APP/ 濃度在 CSF 或血液中的檢查尚未證明對散發(fā)性阿爾茲海默病診斷的效果。（二） CSF總tau AD 的另一主要病理特征之一是 tau 蛋白的改變。tau 蛋白是低分子量的微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)軸突，可促進(jìn)并穩(wěn)定微管聚合，維持正常的神經(jīng)元軸突轉(zhuǎn)運(yùn)，是細(xì)胞骨架，具有穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞、輸送營養(yǎng)物質(zhì)的作用。若 tau 蛋白被異常磷酸化或糖基化，可降低其與微管的結(jié)合能力， 極易形成雙螺旋纖維絲，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)細(xì)胞功能。在阿爾茲海默病患者的 CSF 中，總 tau 蛋白 (t-tau) 是濃度增加的。 2003 年， Blennow 和 Hampel 總結(jié)了 CSF t-tau data ，進(jìn)行了多于 4000 例阿爾茲海默病患者和對照組研究，使用了最為常用的 t-tau 的 2 個方法。總的來看，這 2 種方法診斷阿爾茲海默病的敏感性和特異性為 80% 和 90%( 類似于 CSF A 1-42) 。盡管 CSF t-tau 鑒別阿爾茲海默病與正常對照組有較高的準(zhǔn)確性，但是在鑒別阿爾茲海默病與其他類型的癡呆患者的研究也是相當(dāng)?shù)偷?。診斷區(qū)分阿爾茲海默病與其他類型癡呆的特異性為 57% ，與尸檢確診結(jié)果所比，準(zhǔn)確率為 69% 。（三） CSF中的磷酸化-tau 通過使用不同的磷酸化tau (p-tau) 的亞型的抗體，很多實(shí)驗(yàn)室都看到了高度磷酸化的 tau 在阿爾茲海默病在 CSF 中有明顯的增加，這是與 NEC 相比而言，更重要的是與那些有其他癡呆疾病和非癡呆神經(jīng)疾病的患者相比而言。因此，與t-tau相反，CSFp-tau水平的增高可能將阿爾茲海默病與 FTD 鑒別開來，也可與血管性癡呆，LBD，Parkinsons disease(PD)，ALS，急性中風(fēng) , 抑郁和精神病 schizophrenia 區(qū)別。p-tau 是形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要物質(zhì)，已有 ELISA 方法可以對許多個磷酸化位點(diǎn)進(jìn)行檢測。有研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中 p-tau231 鑒別 AD 和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈敏度為 85% ，特異性為 97% ，通過對 p-tau199 和 p-tau181 的檢測也可以得到類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 Boban 等對 AD 和血管性癡呆患者腦脊液中 t-tau, p-tau199 and p-tau181 水平進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示這三種標(biāo)記物在 AD 患者中明顯高于血管性癡呆及健康對照組，但在區(qū)分 AD 患者和血管性癡呆方面， t-tau 、 p-tau199 的特異性則比 p-tau181 更強(qiáng)。 Ringman 等則對家族性 AD 及其對照組腦脊液 t-tau 、 p-tau181 水平進(jìn)行了比較，研究結(jié)果表明兩者水平升高是癥狀前 AD 的靈敏指標(biāo)。有研究證實(shí)， p-tau 可鑒定 MCI 患者中潛在的 AD 患者。對于非特異性腦損傷如急性腦卒中， p-tau 含量不會如 t-tau 般升高，這更說明 p-tau 對神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的特異性，作為 AD 和其他疾病的鑒別診斷， p-tau 有更高的靈敏度和特異性。（四） CSF A1-42 和 p-tau 聯(lián)合測定既然用單一的指標(biāo)來檢驗(yàn)有不確定性，人們就開始想到用聯(lián)合方法來檢測以增進(jìn)準(zhǔn)確性。聯(lián)合檢測的陽性和陰性的預(yù)測值準(zhǔn)確率大約為 90% 和 95% 。A 和 tau 測定的真正意義是什么？CSF A1-42 反映的是疾病的階段（當(dāng)水平不斷下降是作為疾病持續(xù)時間段的表現(xiàn)）；而 t-tau 和 p-tau 反映了疾病過程的強(qiáng)弱程度 ( 高水平CSF 意味著疾病進(jìn)程進(jìn)一步發(fā)展了 ) 。同時 CSF A1-42 減少的水平和 tau 升高的水平可以與 APOE e4 基因類型相聯(lián)系 , 盡管是否和在何種程度的上，遺傳學(xué)數(shù)據(jù)可以與 CSF 的標(biāo)志物一起來考慮分析仍然不夠清晰，重要的是， CSF 中 tau 的增高和 CSFA1-42 下降在 MCI 患者中可能可以預(yù)測早期向阿爾茲海默病轉(zhuǎn)化，其敏感性與特異性范圍為 83%-90% 。組合型的使用標(biāo)志物顯示了能在有記憶障礙的和無記憶障礙的 MCI患者，在一個 3 年期追蹤研究，來鑒別非進(jìn)展指標(biāo)，對區(qū)分老年人 - 阿爾茲海默病前期的 MCI與焦慮 / 抑郁可能有幫助。（五） 尿AD7C-神經(jīng)纖絲蛋白（ neuronal thread protein ）該產(chǎn)品意圖用高度敏感性和特異性來區(qū)分 AD 和正常對照，在轉(zhuǎn)染的神經(jīng)細(xì)胞研究中該蛋白質(zhì)可以誘導(dǎo)神經(jīng)突觸生長，可以非特異性地反映阿爾茲海默病的病理發(fā)生，然而，對其的測定需要在做免疫測定之前先進(jìn)行很好的蛋白純化。 NYMOX 的這一發(fā)現(xiàn)仍然在等待其他獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室的驗(yàn)證。 2005 年的 7 月， FDA 否決了將 AD 7C -NTP 作為 AD 神經(jīng)學(xué)診斷的方法的申請，指出了該產(chǎn)品在不同的診斷組別中，其數(shù)值有太多的重疊，另外數(shù)據(jù)缺乏尸檢證實(shí)，是一個有爭議的臨床診斷工具。五、有前景的在研生物標(biāo)志物有哪些（一）血小板 APP 比值血液中血小板含有許多與大腦中同樣的 APP 、amyloid-分解酶，血液中血小板也產(chǎn)生小量的來自 APP 的 A 。有幾個實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)記錄到在AD與正常人和非AD癡呆患者相比，有130-kd APP isoform:110-kd APP isoform 比值降低。在一項(xiàng)對于 85 名可能的 AD 患者和 95 名健康人的神經(jīng)對照組研究中，AD 患者血小板 APP 比值正確率為：敏感性為 88.2% 和特異性為 89.4% 。可以預(yù)測從 MCI 到 AD 的轉(zhuǎn)化。還有的研究提供了血小板 APP 比值與較嚴(yán)重的 AD 癡呆相關(guān)，有意思的是，至少有 3 份報告報道了在經(jīng)過了膽堿脂酶抑制劑治療后，AD 患者的血小板 APP 比值是正常的。提示血小板 APP 比值可能作為一個干預(yù)治療效果評定的分子指示劑。它的不足方面包括血小板 APP 亞型比值測定時是通過 WESTERN 跑帶走膠密度進(jìn)行的，需要人工要求較高、相對昂貴技術(shù)，不是精確的定量，各個實(shí)驗(yàn)室之間的測定標(biāo)準(zhǔn)、不能高通量處理標(biāo)本等。（二）在 CSF 和尿中的 F2-isoprostanesF2-isoprostanes 是一種脂類過氧化物的特異性的物質(zhì)，已經(jīng)有報道在散發(fā)性 AD 和 MCI 患者的 CSF ，血漿和或尿液中比正常對照組濃度增高。在最近的一項(xiàng)小的實(shí)驗(yàn)中，與那些單獨(dú)用 A1-42/tau 使用的測定來比， CSF 中的 isoprostane 數(shù)據(jù)增高有助于鑒別 probable AD 與正常和非 AD 癡呆。（三）檢測血液中A水平行不行呢？盡管 A水平在血漿中濃度大約是腦脊液 1% 左右，仍然可以進(jìn)行分析。目前主要是借助ELISA 方法進(jìn)行分析。 Mehta et al 分析了 78 例 AD 患者和 61 例對照者血漿中 A40 ，發(fā)現(xiàn) AD 患者組 A40 水平顯著高于對照組。Ertekin-Taner 等證實(shí)在晚發(fā) AD 家系中同樣存在與早發(fā) AD 家系中相似的因常染色體突變引起的血漿中 A 水平升高。然而大多數(shù)研究表明，AD 患者組和對照組血漿 A40 或 A42 水平并無顯著性差異，不具備早期診斷 AD 的價值 (Lopez et al. 2008) 。橫向分析如上述，然而縱向研究發(fā)現(xiàn)，血漿中A42水平升高可作為AD患病的危險因子 (Ringman et al. 2008) 。有研究 (Locascio et al. 2008) 證實(shí)A42水平在家族性AD患者血漿中最初升高，隨著疾病進(jìn)程出現(xiàn)降低現(xiàn)象，因此 A42 水平的變化要早于臨床癥狀的發(fā)生。這些頗有爭議的研究結(jié)果預(yù)示血漿中的 A b 水平是否具有臨床價值，如何實(shí)現(xiàn)臨床價值 , 還有待于進(jìn)一步研究。（四）血漿血紅素加氧酶（ Plasma heme oxygenase-1 ）抑制因子2001 年，有實(shí)驗(yàn)室報道在周圍血用單核細(xì)胞來區(qū)別散發(fā)性 AD 和正常及非 AD 癡呆，用血紅素加氧酶 heme oxygenase-1 (HO-1) mRNA 測定， HO-1 蛋白增加與 AD 影響的組織中的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)處于同一部位。 HO-1 蛋白反映了 AD 病理生理學(xué)。敏感性和特異性分別為 88% 和 75% 。這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)由其它獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室使用敏感的反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)所重復(fù)了。然而，從AD血細(xì)胞提取的HO-I mRNA 在化學(xué)上不穩(wěn)定性，不能作為臨床神經(jīng)學(xué)診斷，因此有人繼續(xù)做血漿 heme oxygenase-1 抑制劑 (HOS) 因子，觀察到在早期 AD 患者中有明顯增高， MCI 的血漿 HOS 恰在正常對照和 AD 水平之間。不像 HO-1 mRNA 那樣， HOS 蛋白 (1-antitrypsin) 是化學(xué)穩(wěn)定性的，也在被進(jìn)一步檢測是否可以作為周圍血 AD 的生物標(biāo)志物。（五）生物色譜技術(shù)生物色譜技術(shù)是一種光學(xué)分析方法，可以對所有發(fā)生在生物組織樣品或領(lǐng)域中代謝活動提供模擬和綜合的測量，提供精確的光譜數(shù)據(jù)來開發(fā)分子生物標(biāo)志物。其技術(shù)的優(yōu)勢在于使用簡單，分析時間短，成本低廉，在一個單個的樣品中，模擬多重代謝物或生物標(biāo)志物，非侵入性，既可以遠(yuǎn)程也可以在床邊實(shí)時操作。在預(yù)試時，生物色譜分析在近紅外范圍只使用很少的人體血漿就可以揭示代謝的特征，區(qū)分早期 SAD 和 PD 和正常對照，提高敏感性高、特異性。（六）其它可能成為生物標(biāo)志物的候選一種廣泛的測定內(nèi)源性的物質(zhì)，在 CSF 中或血液中已經(jīng)被看好作為阿爾茲海默病生物標(biāo)志物，包括不同的急性期反應(yīng)期的反應(yīng)物，如細(xì)胞因子，氧化應(yīng)激標(biāo)志物，進(jìn)行中的糖化終端物質(zhì)，泛素 - 蛋白酶成份，營養(yǎng)因子，補(bǔ)體成份，膠質(zhì)和突觸蛋白質(zhì)，膽固醇代謝物和脂蛋白，轉(zhuǎn)換的金屬元素。六、臨床醫(yī)院?？漆t(yī)生和家庭醫(yī)生在診斷這部分患者時需要在使用方面有哪些考慮（一）家庭醫(yī)生 在診斷時候，不應(yīng)當(dāng)使用生物標(biāo)志物來診斷阿爾茲海默病，包括在常規(guī)檢查中使用生物標(biāo)志物來評價記憶喪失。因?yàn)槟壳暗姆椒ㄉ胁煌陚?，?dāng)患者需要采用特殊的專業(yè)化檢查時，應(yīng)當(dāng)迅速轉(zhuǎn)給專門做癡呆評價或記憶障礙門診的?？漆t(yī)生去診治。（二）?？漆t(yī)生 雖然我們很想用理想化的方法做檢查，但目前尚沒有用血液或尿液基礎(chǔ)的阿爾茲海默病診斷來明確的用于老年人記憶損傷的常規(guī)評價方法。由于 CSF 生物標(biāo)志物具有相對的侵入性， CSF 生物標(biāo)志物不應(yīng)用作患者的記憶損傷的評價檢查。 CSF 生物標(biāo)志物可能僅僅在非典型特征和診斷困難的病例中才使用。生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)本身并不足以去做診斷或排除阿爾茲海默病，必須還要以臨床的、神經(jīng)心理學(xué)的和其他的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和神經(jīng)影像學(xué)數(shù)據(jù)做患者的診斷。七、結(jié)論阿爾茲海默病是一種公共健康的問題，目前的診斷和治療手段都很不足夠。目前是有一些測定散發(fā)性阿爾茲海默病的生物標(biāo)志物產(chǎn)品已經(jīng)開發(fā)并且商業(yè)化了，但是尚無一種滿足理想的檢測標(biāo)準(zhǔn)。對早期散發(fā)性阿爾茲海默病來說，A1-42 在 CSF 中水平的降低和磷酸化 -tau 增高是目前相對最精確和重復(fù)性最好的化學(xué)神經(jīng)診斷方法。這些生物標(biāo)志物對 MCI 受試者也是較好的預(yù)測指標(biāo)。但是，CSF 用腰穿來做評價，對大規(guī)模老年記憶損害或阿爾茲海默病高風(fēng)險因子的個體篩查并不實(shí)際。血小板 APP 亞型比例，血漿和尿 F2-isoprostane 水平，在 HOS/HO-I 中的系統(tǒng)改變和血中生物光譜檢查可能是比較有前景方法，這些候選的生物標(biāo)志物仍然需要做進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，特別是作為主體診斷工具的穩(wěn)定性。生物標(biāo)志物的發(fā)展應(yīng)當(dāng)可以區(qū)別那些 惡性 高風(fēng)險從 MCI 轉(zhuǎn)化到 AD 的病例與類似的神經(jīng)精神學(xué)的病例，但是 區(qū)別 良性 的年齡相關(guān)的記憶力減退的病例就是特別重大的成就。生物標(biāo)志物發(fā)展和成功將代表在評價和管理這種神經(jīng)變性疾病方面的一個顯著的成就。在阿爾茲海默病病人出現(xiàn)癡呆之前作出準(zhǔn)確診斷并進(jìn)行治療，是目前面臨的主要挑戰(zhàn)，所以研究重點(diǎn)是阿爾茲海默病早期（MCI階段）或極早期（癥狀前阿爾茲海默?。┑脑\斷和治療。建立阿爾茲海默病早期診斷方法具有極其重要的醫(yī)學(xué)實(shí)踐和機(jī)理研究價值。尋找和發(fā)展靈敏度高、特異性強(qiáng)的阿爾茲海默病生物學(xué)標(biāo)記物及早期臨床診斷方法迫在眉睫。一、概述Alzheimers ?。?AD ）是一種進(jìn)行性、退行性的腦功能障礙綜合征，它包括記憶力、注意力、定向力、視空間、語言、執(zhí)行功能等多方面的障礙，嚴(yán)重地影響到病人的日常生活、職業(yè)工作和社交活動。 AD 患者認(rèn)知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進(jìn)行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。 AD 是老年癡呆最常見的病因。（一） Alzheimers 流行病學(xué)國內(nèi) Alzheimers 的流行病學(xué)資料較少，目前美國大約有超過 500 萬的人患有AD ，預(yù)計到2005 年 AD 病人將增加到 1600 萬。 AD 病人每年消耗近達(dá) 140 億美元。在全球，大約有3560萬人有癡呆癥狀，大部分是由Alzheimers 病引起的，估計到2030年癡呆患者將增加到 6570 萬人，到2050年，可能將會達(dá)到 1 億多人。（二） Alzheimer 病的病理AD 病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，腦溝增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少。特征性改變?nèi)缟窠?jīng)纖維纏結(jié)、老年斑和- 淀粉樣肽沉積。（三） Alzheimer 病的影像學(xué)檢查1. 形態(tài)學(xué)檢查：MRI 在 AD 與其他癡呆（如血管性癡呆）的鑒別診斷方面起著非常重要的作用。2. 功能性檢查：包括 SPECT 腦血流灌注顯像 、 FDG-PET 顯像、 -淀粉樣肽顯二、腦血流斷層顯像（一） SPECT 腦血流灌注顯像原理 靜脈注射能夠通過血腦屏障的放射性藥物后，局部腦組織的放射性分布與血流灌注成正比，觀察局部腦組織的放射性來判斷局部腦組織的血流情況的一種核素檢查方法。（二）適應(yīng)證 短暫性腦缺血、可逆性缺血性腦病、腦梗塞、 Alzheimer病、癲癇病人的術(shù)前定位、帕金森病、腦腫瘤和其他疾病，如遺傳性舞蹈病、精神病、偏頭痛、腦動靜脈畸形、頸動脈竊血綜合征等。（三）顯像劑 腦血流灌注顯像根據(jù)顯像劑的不同可分為三大類： 99mTc-HMPAO 腦血流灌注顯像、 99mTc-ECD 腦血流灌注顯像、 123I-IMP 腦血流灌注顯像。 99mTc-ECD 腦血流灌注顯像是國內(nèi)最常見的放射性腦血流灌注顯像。（四）顯像方法 99mTc-HMPAO 或 99mTc-ECD 劑量 7401110MBq （ 2030mCi ），123I-IMP 111222 MBq（ 36mCi ）?？上刃袆討B(tài)血流顯像，以了解大腦血管血流灌注信息。斷層顯像的最佳時間99mTc-HMPAO 在注射后 4090m ， 99mTc-ECD2045m ，而 123I-IMP 大約在20m 。影像經(jīng)處理獲得橫斷、冠狀、矢狀三個斷層圖像。利用一些生理數(shù)學(xué)模型和計算機(jī)勾畫感興趣區(qū)技術(shù)，可算出各部位的局部腦血流量和全腦平均血流量。正常情況下，血流相表現(xiàn)為兩側(cè)頸動脈和大腦中動脈顯影左右對稱，呈五叉形。兩側(cè)大腦皮質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、小腦放射性較高，呈對稱性分布。三、腦代謝斷層顯像人腦代謝非?；钴S，功能極其復(fù)雜。腦代謝顯像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷及功能活動的研究等方面具有重要意義。（一）18FDG-PET 顯像原理 18FDG PET可以反映腦代謝的情況，因?yàn)榇竽X活動依靠的最基本的能源是葡萄糖，但腦的糖原儲存只有0.1，僅夠維持幾分鐘的正?；顒印Ｋ?，腦組織主要依靠循環(huán)血液不斷供給葡萄糖以維持其正常功能。 18FDG 與葡萄糖一樣，能通過血腦屏障進(jìn)人腦內(nèi)，被己糖激酶磷酸化，但其代謝產(chǎn)物不能進(jìn)一步代謝而滯留于腦細(xì)胞內(nèi)。利用 PET 掃描滯留于腦細(xì)胞內(nèi)18FDG ，便可獲取細(xì)胞代謝和活動的信息。通過測量 CMRglc, 可以直接反應(yīng)局部的突觸的功能和密度。18FDG PET具有極高的敏感度，示蹤劑濃度在10-9 -12L之間即可被測。放射性藥物主要是 18F- 脫氧葡萄糖（ 18F-FDG ），俗稱 FDG ，主要參與腦代謝，把它作為示蹤劑來觀察腦的葡萄糖代謝情況。（二）顯像方法 受檢者禁食 4h 以上，靜脈注射 18F-FDG 185370MBq （ 510mCi ）40min 后，采用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層儀（ PET ）進(jìn)行腦部顯像，經(jīng)重建得到橫斷、矢狀和冠狀各層切面圖像?？捎冒攵浚?SUV 、 DUR 或 DAR 等）和定量分析方法計算局部腦組織或腫瘤的葡萄糖攝取和代謝率。（三）臨床應(yīng)用 PET 除了用于癡呆的診斷和鑒別診斷以外，還可用于腦腫瘤、癲癇灶的定位，在腦血管病中可用于判斷組織的存活等。1. AD AD 典型表現(xiàn)為雙側(cè)頂葉和顳葉大腦皮質(zhì)對稱性血流灌注減低，多不累及基底節(jié)和小腦。單側(cè)顳頂葉或孤立的額葉灌注減低區(qū)大約在 20 的 AD 病人中見到，這通常是疾病的早期表現(xiàn)。當(dāng)顳葉中央灌注明顯異常時，記憶損害更為明顯，反映了此區(qū)對記憶功能的重要性。額葉異?？稍谳^重的病人見。上圖是正常圖像，可以看到血流灌注后的顯影左右基本對稱。下圖是典型 AD 病人的顯影，可以看到頂葉和顳葉的顯影對稱性明顯減低。18FDG-PET 顯像與認(rèn)知：CMRglc 反映局部的突觸的功能和密度。認(rèn)知功能與突觸的密度呈負(fù)相關(guān)。通過檢測 CMRglc 可了解葡萄糖代謝的情況，了解患者病情的進(jìn)展情況，通過檢測 CMRglc 可監(jiān)測藥物治療療效。2. MCI 輕度認(rèn)知功能障礙 (MCI) 是指在癡呆，主要是指老年性癡呆，即 AD 和正常衰老之間的一種臨床狀況，表現(xiàn)在記憶減退與年齡不相稱，但沒有達(dá)到目前 AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。追蹤觀察發(fā)現(xiàn)這些人與健康對照組相比，往往容易發(fā)展成具有臨床特征的 AD ，因此， MCI 被認(rèn)為是合適的治療干預(yù)期。關(guān)于MCI，以下說法錯誤的是（）A. AD和正常衰老間的一種狀況B. 記憶減退與年齡不相稱C. 已達(dá)到目前AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)D. 被認(rèn)為是合適的治療干預(yù)期正確答案：C解析：參照AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，MCI只是屬于AD和正常衰老之間的一種臨床狀況，但沒有達(dá)到目前AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所以答案選CMCI 患者 18FDG-PET 顯像的表現(xiàn)：到目前為止 MCI 的 FDG-PET 尚沒有特征性的表現(xiàn)。多表現(xiàn)為輕度的全腦或局部低代謝，其累及范圍與 AD 的相似。不同類型的 MCI 患者， FDG-PET 表現(xiàn)不同。（四）18FDG-PET 顯像在癡呆的鑒別診斷1. AD 與額顳葉癡呆的鑒別 額顳葉癡呆患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的額葉或顳葉的灌注減低，而視覺中樞和感覺葉中樞一般不受累；AD 一般會出現(xiàn)頂、顳葉的灌注減低。2. AD 與路易體癡呆 路易體癡呆主要會出現(xiàn)枕葉的灌注減低，特別是對視覺中樞有影響。而 AD 不會出現(xiàn)這種現(xiàn)象。3. AD 與血管性癡呆 血管性癡呆主要表現(xiàn)為整個大腦皮層出現(xiàn)彌散性的灌注減低，甚至腦干的部位也會出現(xiàn)灌注減低，而 AD 一般不會有這樣的表現(xiàn)。AD 病的典型特征是雙側(cè)顳頂葉代謝減低（ PET 顯像），血流灌注減少（ SPECT 顯像），這是因?yàn)橹饕母杏X與運(yùn)動皮層細(xì)胞的稀疏。顳頂葉的減低區(qū)能在約 65 的病人中見到，并且左右對稱。這一特征對老年性癡呆（ AD ）的預(yù)期診斷價值為 80 。4. AD 與帕金森病 帕金森病（ PD ）的癡呆顯像灌注類型通常是非特異性的，表現(xiàn)為或正?；蜉p度的全腦皮層的多發(fā)灌注減低區(qū) , 基底神經(jīng)節(jié)通常受累。5. AD 與多發(fā)梗塞性癡呆 多發(fā)梗塞性癡呆的臨床特征是多發(fā)性腦梗塞，表現(xiàn)為散發(fā)性，可產(chǎn)生急劇的功能障礙。腦血流灌注顯像的診斷包括多發(fā)性、雙側(cè)性和散在的大腦皮層的灌注減低區(qū)?；坠?jié)可以被累及，而在AD中很難看到。四、-淀粉樣肽顯像（一）常見的-淀粉樣肽顯像劑新型-淀粉樣肽顯像劑，如 18F 標(biāo)記的 Florbetaben 。還有 AV-45 ，現(xiàn)在用于一項(xiàng)全球性的神經(jīng)影像新型計劃中。（二）11C-PIB 如圖，病例選擇的顯像劑是11C-PIB 。11C-PIB PET 通過活體內(nèi)標(biāo)志物觀察腦內(nèi)淀粉樣蛋白的負(fù)荷。對于正常人來講，很少有-淀粉樣肽在腦內(nèi)的沉積。而AD病人有大量的-淀粉樣肽在腦內(nèi)的沉積。11C-PIB 凝聚的越重也就說明-淀粉樣肽在腦內(nèi)沉積的越多。1. AD 與11C-PIB 據(jù)報道， AD 患者 PIB-PET 的敏感性大約是 80%-100% ，但是它有一定的假陰性，有時與臨床有一定差別，如活檢已經(jīng)證實(shí)有-淀粉樣肽的沉積，但是通過 PET 沒有看到病變。2. MCI 與11C-PIB 對于 MCR 來講，-淀粉樣肽的凝集介于正常和 AD 病人之間，會表現(xiàn)出輕度的凝集。但是實(shí)際也會有一些假陰性或者假陽性的結(jié)果出現(xiàn)。3. 正常老年人與11C-PIB大約 10%-30% 的正常老年人 PIB 表現(xiàn)為陽性。對于沒有癡呆的病例 ，11C-PIB 的凝聚可能與臨床癥狀是相關(guān)的，如短期的記憶障礙時也可能出現(xiàn)假陽性的凝聚。如圖為 AD 的早期診斷示意圖，首先通過核磁檢查除外腫瘤、血管性炎性改變。然后進(jìn)行 11C-PIB 顯像，如果凝聚完全正常，則不考慮是 AD 引起的癡呆。但是如果11C-PIB 凝聚的很高時，又要分兩種情況，一種要進(jìn)行 PET 顯像，如果 PET 顯像是多發(fā)低灌注時，要高度懷疑 AD ；如果 FDG 顯像正常，AD為中度風(fēng)險發(fā)生。（三）淀粉樣肽顯像劑的作用淀粉樣肽顯像劑可用于篩選治療病人，也可用于疾病的診斷和鑒別診斷；還可用于選擇合適的治療時間；并且可用于療效的監(jiān)測。在核醫(yī)學(xué)方面，已經(jīng)有Florbetaben、AV-45等一大批示蹤劑問世，希望通過努力有新的、更特異的示蹤劑問世。我們也很期望有新的、有效的治療藥物出現(xiàn)，對AD患者將會有更直接的意義。全球ADNI計劃已經(jīng)啟動，希望通過全球范圍內(nèi)的多中心臨床研究，來揭示AD的發(fā)生、發(fā)展等規(guī)律。一、診斷流程診斷疾病，主要從病史入手，進(jìn)行認(rèn)知功能的檢測，了解累及區(qū)域，進(jìn)行認(rèn)知評估，判斷是否到達(dá)癡呆的程度。如已到達(dá)癡呆程度，則進(jìn)行下一步評估，如果認(rèn)為病人沒有癡呆，可在6到12個月后再進(jìn)行評估，觀察以后病情變化。如果在認(rèn)知評估的同時，發(fā)現(xiàn)病人有嚴(yán)重的精神方面的疾病，如抑郁、譫妄或焦慮，先進(jìn)行抗抑郁治療，如果抗抑郁治療以后病人的認(rèn)知和精神癥狀得到明確緩解，將此類病人歸入隨訪人群，不納入癡呆人群。如抗抑郁治療后，認(rèn)知沒有得到改善，則繼續(xù)進(jìn)行癡呆評估路線。根據(jù)國際診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行癡呆評估，確認(rèn)癡呆后，再根據(jù)影像學(xué)和病史特點(diǎn)，判斷歸屬類型。二、癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)、要點(diǎn)及誤區(qū)國際癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有三種，ICD-10：世界衛(wèi)生組織國際疾病分類第十版；DSM-III/R及 DSM-IV/R美國精神病學(xué)會的精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊。1、ICD-10的癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)首先患者學(xué)習(xí)新東西發(fā)生障礙，嚴(yán)重者對以往的事情回憶有障礙，損害的內(nèi)容可以是詞語或非詞語部分。不僅根據(jù)病人主訴而且通過客觀檢查做出上述障礙的評價。并依據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重度損害。其中輕度表現(xiàn)為記憶障礙，涉及日常生活，但仍能獨(dú)立生活，主要影響近期記憶，遠(yuǎn)期記憶可受或不受影響。 中度表現(xiàn)為較嚴(yán)重的記憶障礙，已影響到病人的獨(dú)立生活，可伴有括約肌功能障礙。重度表現(xiàn)為嚴(yán)重的記憶障礙，完全需他人照顧，有明顯括約肌功能障礙。其次可以通過病史及神經(jīng)心理檢查證實(shí)智能衰退，思維和判斷受影響。也分為輕、中、重度損害。其中輕度表現(xiàn)為其智能障礙影響到病人的日常生活，但仍能獨(dú)立生活，完成復(fù)雜任務(wù)有明顯障礙；中度表現(xiàn)為智能障礙影響到病人的獨(dú)立生活能力，需他人照顧，對任何事物缺乏興趣；重度表現(xiàn)為完全依賴他人照顧。出現(xiàn)上述功能障礙過程中，不伴意識障礙，且不發(fā)生于譫妄時?？砂橛星楦?、社會行為和主動性障礙。臨床診斷出現(xiàn)記憶和 / 或智能障礙至少持續(xù)6個月以上。出現(xiàn)下列皮質(zhì)損害的體征時更支持診斷，如：失語、失認(rèn)、失用。影像學(xué)出現(xiàn)相應(yīng)的改變，包括：CT 、 MRI、SPECT和PET等。2、DSM-IV多領(lǐng)域認(rèn)知缺陷：包括記憶損害及至少另一項(xiàng)認(rèn)知域損害。 認(rèn)知缺陷必須符合嚴(yán)重到干擾職業(yè)及社會功能；認(rèn)知水平與個人以往相比明顯減退； 排除譫妄期，但癡呆（不伴譫妄）與譫妄可同時診斷。癡呆可能與藥物或毒物濫用相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)。癡呆診斷要點(diǎn)必有的核心癥狀就是認(rèn)知。認(rèn)知包括記憶和其他認(rèn)知功能領(lǐng)域里面的一項(xiàng)，這兩項(xiàng)如果損害到日常工作和社交能力則可稱之為癡呆。癡呆常伴隨情感精神行為異常。此外還需排除譫妄或精神分裂等精神疾病出現(xiàn)的癡呆。核心癥狀加上伴隨癥狀再加排除情況，基本就可以診斷為癡呆。3、 診斷誤區(qū)（1）癡呆是全腦智能的損害。癡呆不一定是全腦的認(rèn)知功能障礙，很可能是記憶或者其他一兩個認(rèn)知領(lǐng)域的損害，他發(fā)展到中、重度的時候，才出現(xiàn)全腦的認(rèn)知損害。（2）癡呆必須有記憶損害。很多血管性癡呆、額顳葉癡呆或路易小體并不以記憶為主，DSMFOUR的癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)進(jìn)行了修改，不一定要有記憶的損害。（3）癡呆常伴隨自知力下降，意識到自己缺陷的患者不是癡呆。老年性癡呆是必須有記憶的，但是各種癡呆不是非要有記憶才能診斷為癡呆。在早期的情況下，患者是有自制力的，只到了中晚期很重的情況下，患者才會自制力下降。（4）癡呆是認(rèn)知功能疾病，早期不會有精神癥狀。各種類型的癡呆臨床表現(xiàn)不一。比如額顳葉或血管型癡呆，早期也出現(xiàn)精神的癥狀。路易小體癡呆會出現(xiàn)很嚴(yán)重的幻覺。（5）癡呆是老化之必然。生理的衰老不會出現(xiàn)癡呆，所以癡呆不是老化的必然。癡呆需要及時就診治療。（6）癡呆與老齡意思相同。生理的衰老不會出現(xiàn)癡呆，所以癡呆不是老化的必然。癡呆需要及時就診治療。（7）癡呆即是AD或相關(guān)神經(jīng)退行性病。只有一部分癡呆如AD，路易小體和額顳葉是腦萎縮以后造成。但是血管性癡呆，是由血管因素而不是退行性疾病引起的。（8）癡呆一定是進(jìn)展性疾病。不同類型的癡呆，轉(zhuǎn)歸不同，如外傷或蛛網(wǎng)膜硬膜下血腫引起的繼發(fā)性癡呆，隨著原因的糾正，癡呆可以得到一定的緩解甚至治愈，所以癡呆也不一定都是進(jìn)展性疾病。（9）癡呆不可能急性起病。如大面積腦梗塞在認(rèn)知相關(guān)的關(guān)鍵部位就可以急性起病。(10）癡呆是不可治療的疾病。下列說法正確的是（ ）A. 癡呆是全腦智能的損害B. 癡呆必須有記憶損害C. 癡呆常伴隨自知力下降D. 癡呆并不都是AD或相關(guān)神經(jīng)退行性病正確答案：D解析：癡呆不一定是全腦的認(rèn)知功能障礙，很可能是記憶或者其他一兩個認(rèn)知領(lǐng)域的損害，他發(fā)展到中、重的時候，才出現(xiàn)全腦的認(rèn)知損害。很多血管性癡呆、額顳葉癡呆或路易小體并不以記憶為主，DSMFOUR的癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)進(jìn)行了修改，不一定要有記憶的損害。老年性癡呆是必須有記憶的，但是各種癡呆不是非要有記憶才能診斷為癡呆。在早期的情況下，患者是有自制力的，只到了中晚期很重的情況下，患者才會自制力下降。只有一部分癡呆如AD，路易小體和額顳葉是腦萎縮以后造成。但是血管性癡呆，是由血管因素而不是退行性疾病引起的。三、AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及要點(diǎn)老年性癡呆的診斷需要有病理證據(jù)，目前尚無確定診斷的生物標(biāo)識，只能在病人活著時依賴于臨床神經(jīng)心理檢測的結(jié)果及腦電生理和影像學(xué)的輔助檢查。其局限性是受檢測醫(yī)師的主觀干擾，在癡呆癥狀出現(xiàn)前不能預(yù)測其發(fā)病，易忽視早期癡呆病人。目前應(yīng)用的診斷標(biāo)準(zhǔn)有：世界衛(wèi)生組織國際疾病分類的診斷標(biāo)準(zhǔn) (ICD-10)；美國國立神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)（ NINCDS-ADRDA）；精神障礙診斷和統(tǒng)計工作手冊診斷標(biāo)準(zhǔn)（ DSM-lll/R，DSM-IV/R）；美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會研究診斷標(biāo)準(zhǔn)（ NINCDS-ADRDA-Research），美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會研究小組于 2007年 8月 Lancet發(fā)表的最新 AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了 AD診斷的客觀依據(jù)。（一） DSM-標(biāo)準(zhǔn)患者發(fā)生多方面認(rèn)知缺陷，表現(xiàn)為記憶缺損，學(xué)習(xí)新信息的能力缺損或不能回憶以前所學(xué)到的信息，至少認(rèn)知障礙之一者，包括失語，言語障礙；失用，雖運(yùn)動功能無損害但存在學(xué)習(xí)動作能力減退；失認(rèn)，感知及結(jié)構(gòu)覺缺陷；執(zhí)行功能的障礙，即計劃、組織、安排次序、抽象。其次認(rèn)知缺陷導(dǎo)致社交或職業(yè)功能的缺損，并可發(fā)現(xiàn)這些功能明顯不如以前。病程的特點(diǎn)是逐漸起病，持續(xù)衰退。認(rèn)知缺陷非由其他腦部病變、全身系統(tǒng)性疾病及藥物濫用所致，如其他能導(dǎo)致記憶與認(rèn)知進(jìn)行性缺陷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)情況，例如腦血管疾病、帕金森病、亨廷頓病、硬膜下血腫、正常壓力腦積水、腦瘤；原因已明導(dǎo)致癡呆的全身性疾病，例如，甲狀腺功能減退，維生素 B1 、 B12 或葉酸缺乏，煙酸缺乏、低血鈣、神經(jīng)梅毒、HIV 感染。此外本病并非由于譫妄所致，并非由于其他精神障礙所致，例如，重度抑郁、精神分裂癥。本病很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：首先臨床檢查和神經(jīng)心理檢查認(rèn)為癡呆；其次兩種及以上認(rèn)知領(lǐng)域缺陷；再者記憶和其它認(rèn)知障礙進(jìn)行性加重；且無意識障礙， 4090歲起病，常在 60歲以后，且非其它全身系統(tǒng)性疾病及腦部疾病所致認(rèn)知障礙。支持很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)有特殊認(rèn)知功能的進(jìn)行性衰退，如：失語、失用、失認(rèn)。日常生活能力損害及行為改變；家族中有類似病人，尤其有神經(jīng)病理證實(shí)者；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果腰穿腦脊液壓力正常；腦電圖正常或無特異性改變，如慢波增加；CT檢查證實(shí)有腦萎縮，且隨病程進(jìn)行性加重。符合很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床特征，需先排除其它原因所致的 AD，進(jìn)展性加重病程；關(guān)聯(lián)癥狀有抑郁、失眠、大小便失禁、錯覺、妄想、幻覺、言語情感障礙、性功能異常、體重下降；其他神經(jīng)系統(tǒng)體征：尤其疾病進(jìn)展后出現(xiàn)：肌張力增高、肌陣攣、步態(tài)障礙。疾病進(jìn)一步發(fā)展，癲癇發(fā)作，但 CT所見與年齡相符。不支持很可能（probable)診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床特征包括突然及卒中樣起病；病程早期出現(xiàn)局部的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如：偏癱、感覺障礙和視野缺損等；發(fā)病或病程早期出現(xiàn)癲癇或步態(tài)異常。本病可能（possible) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括存在癡呆癥狀，但缺乏足以解釋癡呆的神經(jīng)、精神及系統(tǒng)性疾病，發(fā)病、臨床表現(xiàn)及病程與典型的 AD 有變異；癡呆合并全身或腦部損害，但不能把這些損害解釋為癡呆的病因；無明顯病因的單項(xiàng)認(rèn)知功能進(jìn)行性損害?？傊静〈_定（definite) 的診斷標(biāo)準(zhǔn)有臨床很可能 AD ，且有病理證據(jù)。為方便研究，可分下列幾亞型：家族型；早發(fā)型，發(fā)病年齡 60 歲， 21 號染色體三聯(lián)體型；合并其他變性病，如：帕金森病等。（二）2007年改良的NINCDS-ADRDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)突出了 AD 的早期的情況。他的診斷標(biāo)準(zhǔn)被稱作A+B 或 +C 或 +D 或 +E ，其中 A 是核心癥狀，臨床主訴，早期、顯著的情景