HBsAg攜帶者血清中乙型肝炎核心抗體的動(dòng)態(tài)研究.doc

1990年第12期HBsAg攜帶者血清中乙型肝炎核心抗體的動(dòng)態(tài)研究 南京醫(yī)學(xué)院 洪德慶 戴漢民 周玲 王和玉對(duì)97例攜帶者進(jìn)行了抗-HBc的六年動(dòng)態(tài)觀(guān)察，結(jié)果：首次94例抗-HBc陽(yáng)性者6年后陰轉(zhuǎn)率僅12.8%（12/94），其中以康復(fù)者最高，為13.5%（13/91），而慢活肝、病后攜帶者及無(wú)癥狀攜帶者無(wú)1例陰轉(zhuǎn)。抗-HBc陽(yáng)性率歷年變化是：康復(fù)者隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)而逐年降低，且以低滴度為主，其他類(lèi)型臨床轉(zhuǎn)歸者歷年居高不降，多為高滴度。97例中抗-HBcIgM陽(yáng)性率為33.0%(32/97),其中慢活肝慢遷肝病后攜帶者無(wú)癥狀攜帶者輕度肝功能損害者，而康復(fù)者無(wú)1例陽(yáng)性，有非常顯著性意義?？?HBcIgM陽(yáng)性組血清中乙肝病毒傳染性標(biāo)志物顯著高于陰性組。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)攜帶者）面廣量大，其中多數(shù)人不易陰轉(zhuǎn)，約1/2攜帶者有傳染性，不僅是乙肝的重要傳染源，且與肝硬變、肝癌有關(guān)。因此，對(duì)攜帶者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，觀(guān)察血清中各種乙肝病毒標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)變化及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，為乙肝防治提供依據(jù)是一個(gè)重要課題。為此，我們于1988年對(duì)1982年開(kāi)始檢測(cè)抗-HBc（乙型肝炎核心抗體）的97例攜帶者進(jìn)行了6年動(dòng)態(tài)研究，報(bào)告如下。材料和方法 一 、研究對(duì)象 南京市中心血庫(kù)1972-1977年檢出的HBsAg陽(yáng)性獻(xiàn)血者，經(jīng)8個(gè)月以上復(fù)查仍為陽(yáng)性者共115例，經(jīng)隨訪(fǎng)到107例，應(yīng)答率為93%，死亡10例，存活97例，男48例，女59例。 二 、研究方法 上述對(duì)象都建立登記卡，分別于1973 、77 、78 、80 、82 、83 、85 、88年各復(fù)查一次，每次復(fù)查除詳細(xì)問(wèn)診及體檢外，均采空腹靜脈血檢測(cè)乙肝病毒標(biāo)志物及肝功能。 三 、檢測(cè)項(xiàng)目及方法 (1)HBsAg（ELISA法）及抗-HBs（RIA法），為與過(guò)去對(duì)比，又分別用RPHA和PHA法；(2)HBeAg和抗-HBe（ELSA法）；(3)抗-HBc和抗-HBcIgM（ELISA法，1：100為陽(yáng)性）; (4)多聚人血清白蛋白受體（PHSAR），用ELISA法；(5)HBV-DNA多聚酶（DNAP），用特異性免疫沉淀法；(6)ALT(改良奈氏法40單位為正常)；(7)TTT，濁度法。 四 、臨床轉(zhuǎn)歸診斷依據(jù) 康復(fù)指HBsAg陰轉(zhuǎn)，乙肝病毒傳染性指標(biāo)均陰性，無(wú)肝炎癥狀、體征，肝功能正常。病后攜帶者指HBsAg持續(xù)陽(yáng)性，觀(guān)察中曾發(fā)病，但目前無(wú)肝炎癥狀、體征，肝功正常。無(wú)癥狀攜帶者指HBsAg持續(xù)陽(yáng)性，無(wú)肝炎史和癥狀 、體征，肝功歷次均正常。輕度肝功損害，指單項(xiàng)TTT異常，但不符合肝炎診斷。慢遷肝與慢活肝按1984年南寧全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié) 果 一 、抗-HBc歷年陽(yáng)性率及6年后的變化97例中歷年檢測(cè)抗-HBc陽(yáng)性率：1982年為96.9%（94/97），1983年為87.8%（72/82），1984年為85.1%（80/94），1985年為72.9%（70/96），1988年為87.6%（85/97）。6年來(lái)抗-HBc陽(yáng)性率總趨勢(shì)是下降的，但幅度不大。首次檢測(cè)94例抗-HBc陽(yáng)性者6年后變化：陰轉(zhuǎn)者占12.8%（12/94），滴度下降者35.1%（33/94），滴度不變者45.7%（43/94），滴度升高者6.4%（6/94）。按臨床轉(zhuǎn)歸分類(lèi)，抗-HBc的陰轉(zhuǎn)率以康復(fù)者最高，為43.5%（10/23），慢遷肝為33.3%（1/3），輕度肝功損害為25%（1/4），而慢活肝 、病后攜帶者和無(wú)癥狀攜帶者中均無(wú)陰轉(zhuǎn)者，分別為0/8 、0/24 、0/35。六類(lèi)轉(zhuǎn)歸者之間的抗-HBc陰轉(zhuǎn)率有非常顯著性差別（x2=31.8，p 0.001）。二 、抗-HBc與HBsAg轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 1988年HBsAg陰轉(zhuǎn)組的抗-HBc陽(yáng)性率非常顯著低于HBsAg持續(xù)陽(yáng)性組，且抗-HBc低滴度（1：100）者多于陽(yáng)性組，而高滴度（1：10000）者少與陽(yáng)性組，均有顯著差別。提示隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)，抗-HBc陽(yáng)性率及滴度也隨之降低（見(jiàn)表1）。表1抗HBc與HbsAg攜帶轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 抗HBc（+） 其中抗HBc陽(yáng)性者滴度 HbsAg 例數(shù) 例數(shù) % 1：100 1：1000 1：10000 轉(zhuǎn)歸 例數(shù)% 例數(shù)% 例數(shù)%已陰轉(zhuǎn) 27 16 59.3 7 43.8 4 25.0 5 31.3持續(xù)陽(yáng)性 70 69 98.6 5 7.2 26 37.7 38 55.1P值 0.001 0.005 0.05 三 、抗-HBc與臨床的關(guān)系1.首次94例抗-HBc陽(yáng)性者歷年動(dòng)態(tài)變化及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：對(duì)首次抗-HBc陽(yáng)性者進(jìn)行6年后的臨床轉(zhuǎn)歸分類(lèi)，從各類(lèi)型轉(zhuǎn)歸者歷年抗-HBc動(dòng)態(tài)變化看出，康復(fù)者抗-HBc陽(yáng)性率逐年降低，而其他類(lèi)型轉(zhuǎn)歸者陽(yáng)性率仍很高，其中慢活肝、病后攜帶和無(wú)癥狀攜帶者抗-HBc陽(yáng)性率達(dá)100%。1988年檢測(cè)結(jié)果康復(fù)者的抗-HBc陽(yáng)性率顯著低于其他類(lèi)型者，P0.05或0.01（見(jiàn)表2）。表2各類(lèi)型臨床轉(zhuǎn)歸者歷次抗HBc動(dòng)態(tài)變化 檢 康 復(fù) 檢 病后攜帶 檢 無(wú)癥狀攜帶 檢 輕度肝能損害 檢 慢遷肝 檢 慢活肝測(cè) 抗-HBc（+）測(cè) 抗-HBc（+） 測(cè) 抗-HBc（+） 測(cè) 抗-HBc（+） 測(cè) 抗-HBc（+） 測(cè) 抗-HBc（+）年份 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù)1982 23 22 95.7 24 23 95.8 35 34 97.1 4 4 100.0 3 3 100.0 8 8 100.0 1983 17 14 82.4 22 21 95.5 29 25 86.2 3 2 66.7 3 3 100.0 8 7 87.51984 22 13 59.1 24 23 95.8 33 32 97.0 4 2 50.0 3 3 100.0 8 7 87.51985 22 12 54.5 24 19 79.2 35 28 80.0 4 2 50.0 3 3 100.0 7 6 85.71988 23 13 56.5 21 24 100.0 35 35 100.0 4 3 75.0 3 2 66.7 8 8 100.0 2. 6年后抗-HBc滴度與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：6年后85例抗-HBc陽(yáng)性者的滴度，按臨床轉(zhuǎn)歸分類(lèi)，康復(fù)組低滴度（1：100）者占46.2%，顯著高于病后攜帶 、無(wú)癥狀攜帶和慢活肝組。而康復(fù)組的高滴度（1：10000）者占30.8%，顯著低于慢活肝，其他均無(wú)顯著差別（見(jiàn)表3）。表36年后抗HBc滴度與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系臨床轉(zhuǎn)歸 抗HBc（+） 抗HBc滴度 例數(shù) 例數(shù) % 1：100 1：1000 1：10000類(lèi) 型 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %康 復(fù) 23 13 56.5 6 46.7 3 23.1 4 30.8病后攜帶 24 24 100.0 2 8.3 11 45.8 11 45.8無(wú)癥狀攜帶 35 35 100.0 2 5.7 13 37.1 20 57.1 輕度肝損 4 3 75.0 1 33.3 1 33.3 1 33.3慢 遷 肝 3 2 56.7 1 50.0 0 0 1 50.0慢 活 肝 8 8 100.0 0 0 2 25.0 6 75.0 合 計(jì) 97 85 37.5 12 14.1 30 35.3 43 50.6與：X7.1， P0.01 與：X5.9，P0.05與：X11.15 P0.01與：用四格表精確檢驗(yàn)查表法, P0.05 四 、抗-HBcIgM檢測(cè)結(jié)果1. 抗-HBcIgM陽(yáng)性率及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：1988年檢測(cè)結(jié)果，抗-HBcIgM陽(yáng)性率為33.0%（32/97）。其陽(yáng)性率高低依次為：慢活肝（陽(yáng)性率為75%，6/8）慢遷肝（66.7%，2/3）病后攜帶（41.7%，10/24）無(wú)癥狀攜帶（37.1%，13/35）輕度肝功損害（25%，1/4）康復(fù)者（0/23），有非常顯著性差別（X=20.5，自由度=5，p0.005）。 2. 抗-HBcIgM與ALT之間關(guān)系：抗-HBcIgM陽(yáng)性組的ALT異常率為12.5（4/32）顯著高于抗-HBc陰性組（3.1%，2/65）（X=5.1，p0.05）。 3. 抗-hbcIgM與乙肝病毒傳染性標(biāo)志物的關(guān)系：97例攜帶者中抗-HBcIgM陽(yáng)性者的HBeAg 、DNAP和PHSAR的陽(yáng)性率非常顯著高于抗-HBcIgM陰性者（見(jiàn)表4）。 表497例攜帶者抗HbcIgM與各項(xiàng)傳染性標(biāo)志物的關(guān)系抗HBc 檢查 HbeAg（+） ENAP（+） PHSAR(+) IgM 人數(shù) 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) % 陽(yáng)性 32 14 43.3 17 53.1 11 34.4 陰性 55 7 10.8 12 18.5 5 7.7 合計(jì) 97 21 20.6 29 29.9 16 16.5與：X13.8，P0.001 與：X12.3，P0.001 與：X11.1，P0.005討 論 一 、攜帶者體內(nèi)抗-HBc維持時(shí)間及其變化國(guó)內(nèi)外報(bào)告表明，HBsAg陽(yáng)性者不僅抗-HBc陽(yáng)性率高，且可長(zhǎng)期存在，甚至可達(dá)20年以上，即使HBsAg消失后，抗-HBc仍可維持?jǐn)?shù)年。本文經(jīng)6年觀(guān)察表明，除康復(fù)者隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)而抗-HBc陽(yáng)性率逐年降低外，其余攜帶者歷次檢測(cè)抗-HBc陽(yáng)性率均為高水平。1988年檢測(cè)結(jié)果，70例持續(xù)攜帶者中，抗-HBc陽(yáng)性率達(dá)98.6%。首次94例抗-HBc陽(yáng)性者6年后僅有12.8%的人抗-HBc陰轉(zhuǎn)，有5.7%的人滴度不降，甚至有6.4%的人滴度身升高。有7例1982年HBsAg已陰轉(zhuǎn)，而抗-HBc6年中始終陽(yáng)性。以上研究結(jié)果說(shuō)明，慢性乙肝病毒感染者抗-HBc確能長(zhǎng)期存在，即使HBsAg已陰轉(zhuǎn)，抗-HBc仍能持續(xù)至少6年，與國(guó)內(nèi)外報(bào)告一致。但HBsAg陰轉(zhuǎn)者的抗-HBc陽(yáng)性率及抗-HBc滴度均顯著低于HBsAg持續(xù)攜帶者，證明隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)抗-HBc陽(yáng)性率也降低。 二 、 抗-HBc與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 表2和表3說(shuō)明，各類(lèi)型臨床轉(zhuǎn)歸者首次抗-HBc陽(yáng)性率均達(dá)95%以上，而末次的陽(yáng)性率以康復(fù)者最低（56.5%），且已低滴度者占多數(shù)。而其他類(lèi)型轉(zhuǎn)歸者不但抗-HBc陽(yáng)性率高（特別是慢活肝 、病后和無(wú)癥狀攜帶者均達(dá)100%），且多為高滴度。表面攜帶者臨床轉(zhuǎn)歸與其首次抗-HBc滴度無(wú)關(guān)，但最后一次滴度可反映攜帶者轉(zhuǎn)歸的好壞，即抗-HBc陰轉(zhuǎn)或滴度降低者，臨床轉(zhuǎn)歸多能康復(fù)。這種情況文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)到，有待今后繼續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。 三 、 抗-HBcIgM陽(yáng)性率及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 用ELISA法檢測(cè)攜帶者中抗-HBcIgM的陽(yáng)性率，國(guó)外一些報(bào)告為27-83%，國(guó)內(nèi)汪義和等報(bào)告為50%（15/30），本文為33.0%（32/97）。Dormeyer等經(jīng)4年隨訪(fǎng)，無(wú)癥狀攜帶者均可檢出抗-HBc，其中抗-HBcIgM陽(yáng)性率為75%（56/75），并認(rèn)為這種現(xiàn)象說(shuō)明攜帶者體內(nèi)存在著低滴度的HBcAg，它能刺激機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生抗-HBcIgM。 目前認(rèn)為?？?HBcIgM是具有傳染性和持續(xù)HBV復(fù)制的標(biāo)志。Sjogren等報(bào)告，在38例慢活肝中有乙肝病毒復(fù)制的病人抗-HbcIgM為陽(yáng)性，而在病毒復(fù)制標(biāo)記（HBV-DNA、DNAP）消失的病人中抗-HBcIgM也陰轉(zhuǎn)。Cappel等報(bào)告，9例抗-HBcIgM陽(yáng)性的慢活肝中有7例持續(xù)存在HBeAg和DNAP。本文表4中抗-HBcIgM陽(yáng)性者血清中各項(xiàng)乙肝病毒傳染性標(biāo)志物的陽(yáng)性率均非常顯著地高于抗-HBcIgM陰性者，充分證實(shí)上述論斷。從上述各作者報(bào)告的攜帶者中抗-HBcIgM陽(yáng)性率來(lái)看，約有1/2的攜帶者有傳染性，應(yīng)作為傳染源管理。 關(guān)于抗-HBcIgM與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，本問(wèn)顯示：抗-HBcIgM陽(yáng)性率以慢活肝和慢遷肝較高，病后及無(wú)癥狀攜帶者也分別有41.7%和37.1%的人陽(yáng)性，而康復(fù)者卻無(wú)1例陽(yáng)性，與文獻(xiàn)報(bào)告一致。值得注意的是，抗-HBcIgM陽(yáng)性組肝功能異常率顯著高于陰性組，說(shuō)明抗-HBcIgM持續(xù)陽(yáng)性者預(yù)后欠佳，應(yīng)密切觀(guān)察。也說(shuō)明抗-HBcIgM的檢測(cè)對(duì)e抗原陰性而有活動(dòng)性肝病者的診斷特別有幫助。參考文獻(xiàn) 內(nèi)藤纮彥：肝臟 1976，17：283 Hoofungle JH et aL：Lancet